metastatik meme kanserinde (mmk) yeni (likçi) tedavi yaklaşımları · 2017-01-25 · pertain 1...
Post on 08-Apr-2019
218 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Metastatik Meme Kanserinde (MMK) Yeni (likçi) Tedavi Yaklaşımları
Dr. Umut Demirci
Dr. A.Y. Ankara Onkoloji EAH
Tıbbi Onkoloji Kliniği
Ankara Meme Hastalıkları Derneği 2016-2017 Eğitim Dönemi 4. Toplantısı
29.12.16
HER2 + Hastalık
• %15-20
– Luminal B HER2 +
– HER2 +, HR-
• Agresif hastalık
• Kısa sağkalım
• Adjuvan Trastuzumab sonrası %15 relaps
HER2 + Metastatik Hastalık
• Trastuzumab+ taksan; mOS 25 ay
• Trastuzumab+ Pertuzumab+ taksan; mOS 56 ay
Slamon 2001, CLEOPATRA
AntiHER2 Tedaviler
Sınıf Etki
MoAb
Trastuzumab HER2- EC domain IV
Pertuzumab HER2- EC domain II (HER2-HER3 dim inh)
ADC
Trastuzumab emtansin
Trastuzumab+ DM1
TKİ
Lapatinib Oral, reversibl EGFR/ERbB2 (HER1/HER2 dim inh)
Neratinib, Afatinib
İrrev EGFR/HER2/HER4 inh
Trastuzumab
• Hümanize IgG1
• mPFS 12-18 ay
• mOS: 25-38 ay
• Rekürrens riskini
%50 azaltır
• 1998 FDA onayı,
• 2003 Türkiye
HER2 + Metastatik Hastalık
• Trastuzumab+ taksan (Slamon 2001)
• Trastuzumab+ Vinorelbin (HERNATA)
• MA.31; Trastuzumab+taksan > Lapatinib+taksan
• Trastuzumab+ Paklitaksel = Neratinib+ Paklitaksel (NefERT-T13; PFS12.9 ay)
• MARIANNE; – T-DM1 (+pertuzumab) vs Trastuzumab+
Dosetaksel; Non-inf, daha tolerabl
Pertuzumab (P)
• Her2 dimerizasyon (Her2,Her3) inhibisyonu*
• Trastuzumab altında progrese hastalarda etkin
• İn vitro ve in vivo olarak T ile beraber sinerjistik etki
• T+ P; RR %24 (CBR %50), kardiyak toksisite yok
Di Casimo S 2010
Trastuzumab+Pertuzumab
• Artmış ADCC (Antibody-dependent cellular cytotoxicity)
• Artmış immün belirteçler (IFNγ) ve STAT1, CD8+ hücre, DC, plazma hücresi; pCR ile ilişkili
• PDL1 artışı azalmış pCR ile ilişkili
CLEOPATRA
3 haftada bir
– Pertuzumab/plasebo 840-mg yükleme dozu, 420-mg idame
– Trastuzumab 8mg/kg yükleme dozu, 6-mg/kg idame
– Docetaksel 75 mg/m2, tolere ederse 100 mg/m2
HER2 + MMK (n = 808)
Plasebo + Trastuzumab (n = 406)
1:1
(n = 402)
Dosetaksel
≥6 siklus
PD
Pertuzumab + Trastuzumab
Dosetaksel
≥6 siklus
PD
Swain SM Lancet Oncol 2013
CLEOPATRA- Final Sağkalım
PFS
• Pertuzumab 18.7 ay
• Kontrol 12.4 ay
OS
• Pertuzumab 56.5
• Kontrol 40.8 ay (34.7*)
Swain SM NEJM 2015
%12 hasta P crossover
PERJETA Endikasyonu
PERJETA® Kısa Ürün Bilgisi
daha önce metastatik hastalığı için sistemik kemoterapi veya trastuzumab tedavisi almamış,
ECOG performans skoru 0-1 olan,
HER-2/neu pozitif,
viseral metastazı olan metastatik meme kanserinde
ilk seri tedavide trastuzumab ve dosetaksel kemoterapisi ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir.
• PERJETA, daha önce erken evre meme kanseri için adjuvan veya neo-adjuvan olarak trastuzumab tedavisi almış ve sonrasında relaps gelişmiş hastalarda endike değildir.
Trastuzumab Direnci
• Neoadjuvan çalışmalarda de novo direnç %45-62
• MMK; PR+CR oranları % 50 (% 50 de novo direnç)
– ortanca 9 ay sonra edinilmiş direnç
• MMK; monoterapi ile direnç oranı %74
Petrelli F Anticancer Drugs 2010, Slamon N Eng J Med 2001, Dokmonovic 2011
T-DM 1
• ADC
• Trastuzumab-DM1 (T-DM1); trastuzumab + DM1 (maytensin, mikrotübül inhibitörü)
• T-DM1; RR %50 ve sınırlı toksisite
– T3HRESA
– EMILIA
• PFS+ OS+
• Non-viseral, yaşlı
T-DM1
3.6 mg/kg q3w IV
(n: 495)
grn=42)
Lapatinib
1250 mg/g
Kapesitabin
2000 mg/m2/g 1-14 gün q3w bir
(n=496)
R
Taksan, Trastuzumab kullanmış HER2+
Metastatik tedavi altında/ adjuvan tedavi tamamlanmasından 6 ay
içinde progresyon
PEP: PFS OS, Güvenlik
SEP: PFS araştırıcı, ORR, DOR, TSP
Pivot X, J Clin Oncol. 2015
EMILIA
EMILIA; PFS
496 404 310 176 129 73 53 35 25 14 9 8 5 1 0 0
495 419 341 236 183 130 101 72 54 44 30 18 9 3 1 0
LC
T-DM1
No. at risk by independent review:
Ortanca(ay) Olay
LC 6.4 304
T-DM1 9.6 265
Stratified HR=0.650 (%95 CI, 0.55-0.77)
P<0.0001
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
PF
S
Time (mos)
Unstratified HR=0.66 (P<0.0001). Blackwell, ASCO 2012
EMILIA- BM Altgrup
Krop IE, AnnOncol 2015
CNS met gelişimi benzer CNS met- hastada progres; %2 vs %0.7 CNS met+ hastada; %22.2 vs %16
MARIANNE Study Design
2010 Temmuz ile 2012 Mayıs arası hasta alımı (n: 365, 367, 363) 35 aylık izlem Yaklaşık yarısı hormon responsif, PS 0-1, >%66 viseral tutulum, %55 tanı anında metastatik
n: 1095
Luminal Meme Kanseri
• Luminal ER (+) HER2(-)/(+)
• %70
• Adj ET Relatif relaps riskini %40 azaltıyor
• CDK4/6 aşırı ekspresyonu veya Siklin D1 amplifikasyonu sık
– CDK4/ CDK6 (cyclin-dependent kinases)
– mTOR inhibitör
Endokrin Direnç
• ESR1 mutasyonu %15–40
• mTOR aktivasyonu
• CDK4/ CDK6 (cyclin-dependent kinases)
• PI3K mutasyonu (%30)
• AKT mutasyonu (%4)
• HER2 (%2)
• FGFR1 mutasyonu (%10)
HR+ HER2- MMK
Endokrin tedavi; viseral metastaz varlığında bile, viseral kriz veya endokrin direnç olmadıkça, ilk
seçenektir
(ESO-ESMO 2016 ABC Konsensus)
CDK 4/6 İnhibitörleri
• Hücre siklusunu düzenler
• DNA sentezini önler
• Luminal (RR++ CDK4/6 inh)
– CyclinD1 ve Rb protein artışı
– p16 ekspresyon azalması
Palbociclib
• PALOMA-3
• HR+ HER2-, 1 bas ET sonrası progrese (n=521)
• Palbociclib + fulvestrant vs fulvestrant+placebo
• Premenopozal/ perimenopozal goserelin+3
• mPFS 9.2 ay vs 3.8 ay (HR; 0.42; P<0.001)
• Grad 3/4 YE hematolojik (FN benzer)
• Tedavi kesilmesi %2.6 vs % 1.7%
• Ocak 2014- Mart 2015, n=668
• Ribociclib+ letrozol vs plasebo+ letrozol
• Ortanca yaş 62
• de-novo (n=227)
• viseral met (n=393)
• sadece kemik met (n=147)
MONOLEESA-2; Sonuçlar
• 18 ay PFS; %63 vs %42
• PFS; NR vs 14.7 ay (p=0.001)
• ORR %53 vs %37 (p=0.001)
• Grad 3/ 4 yan etki >%10 (hematolojik)
• İlaç kesilmesi; %7.5
HR+ MMK Tedavi Kararında Sorular
• Klinik yeterli mi? (viseral met? Tümör yükü?)
• Tek ajan? Kombinasyon?
• Tedavi naif hasta? Adj tedavi almış hasta?
• Toksisite
• Maliyet?
• Ülke şartları?
• ESR1 mutasyonu
ASCO 2013 HER2
• ≥%10 hücrede inkomplet veya zayıf membranöz boyanma (IHK2+)
• HER2/CEP17 oranı ≥2 veya ≤4 HER2 gen kopya sayısı (=FISH+)
• Gr3 İHK ile HER2 (-) ise FISH ile doğrulatılmalı
• HER2 IHC3+ (>30% membranöz boyanma) veya FISH(+) (HER2/CEP17 >2.2, HER2 gen kopya sayısı >6)
HER2
• %15-20
• IHK3+
• in-situ hibridizasyon (FISH/ SISH/ CISH) ile;
– HER2 gen kopya sayısı 6≤ veya
– HER2/CEP17 oranı 2.0≤
• %10≤ komplet boyanma
veya
CLEOPATRA & Önceki tedaviler
Trastuzumab +
Dosetaksel
(n = 406)
Pertuzumab +
Trastuzumab +
Dosetaksel
(n = 402)
Önceki (neo)adjuvan kemoterapi, n (%)
Evet
Hayır
192 (47.3)
214 (52.7)
184 (45.8)
218 (54.2)
Önceki uygulanan (neo)adjuvant kemoterapi, n (%)
(neo)adjuvan tedavinin bileşenleri*, n (%)
Antrasiklin
Hormonlar
Taksan
Trastuzumab
192 (100)
164 (85.4)
97 (50.5)
94 (49.0)
41 (21.4)
184 (100)
150 (81.5)
106 (57.6)
91 (49.5)
47 (25.5)
Baselga J, N Engl J Med 2012
Pertuzumab Çalışmalar
Çalışma Bas n Kollar
CLEOPATRA 1 800 DTP vs DT
MARIANNE 1 1100 T-DM1+P vs T+D
PERUSE 1 1500 TPD vs TPP
PERTAIN 1 250 TPAI vs T+AI
VELVET 1 210 TPV
PHREXA 2 450 Kap vs Kap Pertuzuman
Tanımlar
• Viseral Kriz; hızlı progresif hastalık ile beraber ciddi organ disfonksiyonu
• Primer Endokrin Direnç; Adjuvan ET 2 yılında, met 1. bas ET 6 ayında
• Sekonder Endokrin Direnç; adj ET 2 yıl sonra veya adjuvan ET sınraı 1. yılda, met 1. bas ET 6 ayında
top related