molekulární mechanismy vzniku závislosti/tolerance · gaba agonista sedation, svalová...

Abusus drog

molekulární mechanismy vzniku

závislosti/tolerance

psychostimulanty, nikotin, ethanol,

opiáty, kanabinoidy

Vikingové

- muchomůrky

Egypťané

- pivoAmeričtí indiáni

- peyotl

Číňané

- čaj

Drogy jsou užívany

již po staletí

zvířata někdy konzumují zkvašené

plody (ethanol), listy koky, různé

houby (lysohlávky, šupinovky, štítovky),

kavyl („spací tráva“)

Nejen lidé …

Motivační

psychologie

Behaviorální

neurovědy

Psycho-

farmakologie

Drogová

závislost

Studium závislostí zahrnuje

tři klíčové disciplíny

Drogy

Mozkovémechanismy

Chování

Prostředí

Historické

Prostředí

- dřívější zkušenost

- očekávání

- učení

- sociální interakce

- stres

- podmíněné podněty

- genetika

- cirkadiánní rytmy

- zdravotní stav

- pohlaví

Fyziologické

Drogová závislost – komplexní

neurobiologická porucha a porucha chování

Téměř polovina závislých osob trpí nějakým

typem mentální poruchy (nejčastěji afektivní,

neurotické, osobnostní, psychotické poruchy)

Obecné neurobiologické faktory

- neurochemické (nerovnováha neurotransmiterů)

- strukturálně anatomické (stejné oblasti a dráhy)

- genetické (vrozené faktory ovlivňující funkci)

návykové látky vyvolávají symptomy

mimikující většinu forem mentálních nemocí

některé návykové látky mají podobný mechanismus působení

jako léky užívané v psychoterapii … zdůvodnění autoaplikace

Chronické užívání některých návykových látek

mění fungování mozku a zvyšuje tak

náchylnost k mentálnímu onemocnění

Látka Porucha

Metamfetamin

a kokain

Stimulanty

Schizofrenie, paranoia,

anhedonie, nutkavé chování

Úzkost, panika, manie,

spánkové poruchyLSD, Extáze,

psychedelické látky Přeludy, halucinace

Alkohol, sedativa,

narkotika

Deprese,

poruchy nálady

PCP, Ketamin Antisociální chování

Co je droga ? - chemikálie, která mění jeden

nebo více normálních

biologických procesů

psychoaktivní, psychotropní drogy

- mění chování, kognitivní funkce nebo emoce

stav snížené senzitivity k droze - důsledek dlouhodobé expozice

Tolerance

dávkaefe

kt křivka dávka – odpověď:

posun doprava

- kompenzační mechanismus,

který působí proti účinku drogy

stimulanty, depresanty, halucinogeny

Metabolická tolerance

- tělo zvyšuje schopnost zbavit se drogy, např. zvýšením hladiny

enzymů odbourávajících drogu

Fyziologická tolerance

- může zahrnovat kompenzační změny na úrovni synapsí

Biologická tolerance dva typy

- stav bytí determinovaný, ovlivňovaný nebo kontrolovaný něčím jiným,

subordinace někomu nebo něčemu potřebnému nebo velmi

žádanému

- vyžadována pro normální fyziologické nebo psychické fungování

fyzická/fyziologická/psychická

Závislost

Klasicky podmíněná tolerance k droze

První expoziceheroinu

Aplikace heroinuv novém prostředí

Aplikace heroinuv obvyklém prostředí

Mo

rtalita

(%

)

Efekt tolerance (kompenzace proti účinku drogy) je maximální,

pokud je droga aplikována ve stejné situaci/prostředí

- v nových podmínkách hrozí předávkování !

Stres a vznik závislostí

CRF

ACTH

KORTISOL

Hypotalamus

HypofýzaStresováodpověď

Nadledviny

Úzkost

CRF

STRESS

UŽITÍ DROGY(autoaplikace)

CRF

Úzkost

Jakou roli má stres v iniciaci

užívání drog ?

Co se stane při ukončení

užívání drogy ?

Abstinence

CRF

Chronickéužívánídrogy

Úzkost RECIDIVA

Saline Nicotine

Nicotine-trained rats

Footshock

Saline CocaineFootshock Water Alcohol Footshock

Cocaine-trained rats Alcohol-trained rats

0

20

40

60

80

100

Resp

on

ses

Inactive Lever

Active Lever

Saline Heroin Footshock

Heroin-trained rats

**

*

*

* **

*

0

20

40

60

80

100

Re

sp

on

se

s

(Psychopharmacology, 1996, 1998, 1999 ; J. Neurosci. 1996)

Stres obnovuje vyhledávání drog

Alcohol-trained rats

From: Shaham et al. Psychopharmacology 1998; Le et al. Psychopharmacology, 2000

CP-154,526 Dose (mg/kg, SC)

Intermittent Footshock

No stress

Heroin-trained rats Cocaine-trained rats

0 15

*

30

*

0

15

30

45

60

Re

sp

on

se

s (

3 h

r)*

*

0 15 30

*

0

15

30

45

60

Re

sp

on

se

s (

1 h

r)

0 15 30

Antagonista CRF1 receptoru potlačuje

stresem navozené vyhledávání drog

Dopaminergní dráhy

Funkce

• odměna (motivace)

• potěšení,euforie

• motorické funkce

(jemné ladění)

• nutkání

• ulpívání

• rozhodování

Serotonergní

dráhy

Funkce

• nálada

• paměť

• spánek

• kognice

nucleusaccumbens

striatumfrontal

cortex

hippocampus

substantia

nigra/VTA

raphe

Neuronální okruhy zapojené při vzniku drogové závislosti

SYSTÉMODMĚNY

INHIBIČNÍKONTROLA

MOTIVACE(význam)

PAMĚŤUČENÍ

Všechny návykové látky ovlivňují mesolimbický dopaminergní systém

ireverzibilní změny ve fyziologii/chemii systému odměny

cocaine

amphetamine

opiates nicotine

heroin

sex

foodethanol

Závislost a dopaminergní systém

Návykové drogy

zvyšují aktivitu

dopaminové dráhy

dochází

k dlouhodobým

změnám v systému

odměny, které působí

touhu po droze

Nikotin stimulujeVTA neurony

uvolňující dopamin

Opioidy snižují aktivitu inhibičních neuronů

Kokain aamfeaminy blokují

odstranění dopaminu

Odpověďsystému odměny

Neurondráhy

odměny

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

1100

0 1 2 3 4 5 hr

Time After Amphetamine

% o

f B

as

al R

ele

as

e

DADOPACHVA

Accumbens AMPHETAMINE

0

100

200

300

400

0 1 2 3 4 5 hrTime After Cocaine

% o

f B

as

al R

ele

as

e

DADOPACHVA

AccumbensCOCAINE

0

100

150

200

250

0 1 2 3 hr

Time After Nicotine

% o

f B

as

al R

ele

as

e

AccumbensCaudate

NICOTINE

100

150

200

250

0 1 2 3 4hrTime After Ethanol

% o

f B

as

al R

ele

as

e0.250.512.5

Accumbens

0

Dose (g/kg ip)

ETHANOL

Vliv drog na uvolňování dopaminu

Principy behaviorální dynamiky behaviorální dráhy soutěží o expresi

Exprese chování je determinována

(i) dominancí drah

(ii) sílou/schopností prefrontálního kortexu vybrat

(iii) relevancí nebo významem (orbitofrontální kortex)

A

B

C

Prefrontální

kortex BExprimované

chování

Aktivace dopaminergní dráhy odměny iniciuje

behaviorální dráhu

iniciace dopaminemOrbito-

frontální kortex

A

C

Prefrontální

kortex

Jak se stane chování závislým ?

B

dopamin

Orbito-

frontální kortex

BAdiktivní

chování

Dlouhodobé užívání drog mění mozek

strukturně i funkčně

Důležitá role GABA a

kanabinoidního systému

pro správnou funkci

Systém odměny

normální drogově závislý

Paměť + + + + + + + + + + + +

Hlad

Žízeň

Sex

Přátelství

Monitorovacíbuňka

Centrum odměny

+ + + + + +

+ + + + + ++ + + + +

+ + + + + Paměť

Hlad

Žízeň

Sex

Přátelství

Monitorovacíbuňka

Centrum odměny

Droga

Uspokojování potřeb přežití a potěšení iniciuje monitorovací buňky mozku k vysílání

chemických signálů do centra odměny a toto potěšení/odměna je ukládáno do paměti.

Drogy vyvolávají arteficiálni pocity potěšení, které podvědomá paměť zaznamenává

jako skutečnou odměnu a opravdové signály reprezentující přežití/potěšení mohou být

zcela ignorovány.

Pokles metabolismu

v orbitofrontálním

kortexu

ztráta schopnosti

správně hodnotitkontrolní závislý na kokainu

Subjekt

Ztráta dopaminového

transportéru

při zneužívání

amfetaminů

kontrolní po těžkém zneužívání

amfetaminů

Subjekt

(analýza PET)

Změny v mozku související s dlouhodobým

užíváním psychostimulantů (metamfetaminu)

mohou poškozovat kognitivní (paměť) a motorické

(zpomalená chůze, narušená rovnováha) funkce

… po dlouhodobém užívání

drogy v mozku dochází

k přestavbě

elektrických rozvodů

po delší době může dojít k nápravě dopaminového deficitu,

ale funkční deficit přetrvává

Kokain

Jídlo

METH

Alkohol

Větší

Menší

Systém odměny při závislosti

zá

vis

lí

Fungování systému odměny

je poškozeno

zvýšená pravděpodobnost autoaplikace kokainu

(sociální dominance frekvenci autoaplikace snižuje)

Denzita dopaminových receptorů(analýza PET)

Stimulanty – amfetamin, pervitin, kokain (crack)

Kanabinoidy – hašiš, marihuana

Opiáty – heroin, opium, morfin, methadon

Halucinogeny – LSD, psilocybin, MDMA/extáze, PCP

Trankvilizéry & sedativa – barbituráty, Rohypnol

Depresanty – alkohol

Rozpouštědla – toluen

Látky potenciálně

vyvolávající závislost

- malá lipofilní molekula (C6H5OH)

Alkohol (ethanol)

- depresant

střední dávka: vliv na kognitivní funkce, vnímání,

poškození verbálních schopností a motorických funkcí

vysoká dávka: bezvědomí (> 0.5 % smrt v důsledku

zástavy dýchání)

střední/vysoké dávky snížení neuronálních výbojů

stimulace neuronálních výbojůnízké dávky

dilatace cév ( rudý obličej)

diuretické účinky

Účinky alkoholu na NT systémy

GABA agonista sedation, svalová diskoordinace

NMDA antagonista ztráta paměti & kognitivní dysfunkce

5-HT antagonista impulzivita, násilnické chování,

ospalost

DA agonista posílení závislosti na alkoholu

Alkohol stimuluje uvolnění

endogenních opioidů(např. -endorfin)

Interakce ethanolu s transportery NT

Inhibice transportéru adenosinu, noradrenalinu

Facilitace transportéru dopaminu, serotoninu

Interference ethanolu s uvolňováním NT

Kontrola

Nucleus Accumbens (NAc)

Ethanol ++

Ventral Tegmental Area (VTA)

Dopamin

Dopamin

- zvyšuje uvolňování dopaminu v systému odměny

- uvolňuje dopamin z VTA a NAc zřejmě interakcí s receptory

neurotransmiterů

- má přímý excitační vliv na dopaminergní neurony VTA

Ethanol jako allosterický modulátor

přímá interakce s iontovými kanály

• Ethanol může potencovat účinek některých NT na jejich

postsynaptické receptory (větší amplituda nebo delší trvání odpovědi)

Pór iontového kanálu

barbituráty

Cl-Cl-

ethanol

?benzodiazepiny

GABA

Ethanol však potlačuje

aktivitu jiných kanálů

- glutámatové

- ACh nikotinové

- P2X

Nepřímá interakce ethanolu

s iontovými kanály

ethanol

KinasaPO4 ATP

Pór iontového kanálu interakce zprostředkované

kinasami

Fyn kinasa – NMDA-R

PKC a PKC – GABAA-R

PKA – GABAA-R

Interakce ethanolu s dalšími cíly

- signální systémy řízené trimerními G-proteiny, adenylyl cyklasa

sedace

navození spánku

anestézie

svalová relaxace

Nepřímí agonisté GABAA-R

- prodlužují dobu otevření Cl- kanálů

( hyperpolarize)

pocity „zdrogovanosti“ následující den

… dýchací obtíže

Barbituráty

Fenobarbital (antikonvulsant)

Pentobarbital

nahrazeny BENZODIAZEPINY

Účinky

NH

NH

O

O

O

Kys. barbiturová

anxiolytika, sedativa

silný svalový relaxant

Nepřímí agonisté GABAA-R

BARBITURÁTY - prodlužují dobu otevření Cl- kanálů

( hyperpolarize)

BENZODIAZEPINY - zvyšují frekvenci otevření Cl- kanálů

( hyperpolarize)

Diazepam (Valium)

žádné pocity „zdrogovanosti“

následující den

Benzodiazepiny

Amfetamin

Kokain

Kofein

Psychostimulanty

DA

DATAmfetamin

- amfetamin (benzedrin, speed) - alfa-methylfenethylamin,

metamfetamin (Pervitin), methylfenydát (Ritalin)

Amfetaminy

působí uvolňováni dopaminu z axonálního zakončení

blokují zpětné odčerpávání dopaminu, noradrenalinu

inhibují ukládání dopaminu do váčků

Účinky – snížení únavy, zrychlení srdečního rytmu, zvýšení krevního tlaku,

potlačení chuti k jídlu, pocity euforie, štěstí a síly, úzkost

Fenmetrazin

působí uvolňování noradrenalinu a

dopaminu z nervového zakončení

blokuje zpětné odčerpávání

dopaminu, adrenalinu a noradrenalin

- stimulant, anorektikum

- lokálni anestetikum a stimulant CNS

- z lísků keře koky

Kokain

blokuje zpětné odčerpávání dopaminu,

adrenalinu a noradrenalin

Účinky – snížení únavy, euforie,

vzrušení, potlačení hladu,

bolesti hlavy, závratě,

nespavost, úzkost, deprese,

halucinace

Caudate Nucleus

Nucleus Accumbens

VTA

(crack)

kávová zrna, čajové lístky, ořechy kola a kakaové boby

zvyšuje pozornost

zhoršuje jemnou motorickou koordinaci

Abstinenční příznaky: bolesti hlavy, nervozita,

vyčerpanost, ospalost

Kofein- alkaloid, derivát xanthinu

- antagonista adenosinu

zvýšení intenzity el. výbojů korových neuronů

a neuronů v locus coeruleus

( regulace bdělosti a pozornosti)

Nikotin- návyková psychoaktivní látka

(farmakologický a behaviorální proces

determinující vznik závislosti podobný jako

u heroinu a kokainu)

při dlouhodobém užívání může

vzniknout fyzická závislost

Vareniklin

- parciální agonista nACh-R

Lobelin

- smíšený agonista/antagonista nACh-R

- antagonista -OR

- ligand váčkového transportéru monoaminů

Léčba závislosti

Halucinogeny- přirozeně v některých houbách, kaktusech a jiných rostlinách

- psychoaktivní látky vyvolávající subjektivní změny

vnímání, myšlení, emocí a vědomí

na rozdíl od jiných psychoaktivních látek (jako stimulanty a

opioidy) neamplifikují pouze známé stavy mysli, ale indukují

zkušenosti odlišné od běžného vědomí

většinou nezpůsobují závislost

psychedelika (LSD, DMT, MDMA, meskalin, psilocybin)

disociativa (ketamin, PCP, salvinorin A)

delirianty (atropin, skopolamin, ibogain)

Psychedelika

Chemické strukturyněkterých halucinogenů

DMT

PsilocybinMescalin

LSD

MDMA Ketamin PCP

Ibogain

5-HT2A (2B a 2C) receptory

- hlavní excitační podtyp 5-HT receptoru ( Gq/11 – PLC – DAG + IP3 – PKC + Ca2+)

může mít také inhibiční účinky v některých oblastech mozku - vizuální kotex

(inhibice el. výbojů neuronů v oblasti vizuálního kortexu - příčina vizuálních halucinací)

Mnoho tryptaminů, fenethylaminů a dalších exotických chemikálií

(přes svoji odlišnou chemickou strukturu) vyvolává podobné efekty

nízké dávky - smyslové deformace jako např. zkřivení povrchu,

změny tvarů a barevné variace (intenzivní barevnost, opakující se

geometrické tvary)

vysoké dávky - intenzivní deformace smyslovým vjemů jako

synestézie nebo zkušenost dodatečných prostorových a časových

dimenzí

5-HT2B/2C receptory mají extrémně strmé křivky "dávka- odpověď“

rozdíl mezi žádnou událostí a naprostým odpojením od reality může být nepatrný

… psychedelikapůsobí především na

PCP (fencyklidin)

Ketamin nekompetitivní antagonisté

NMDA receptorů

Atropin

antagonisté mACh receptorů

Skopolamin

- rulík zlomocný, blín černý, durman

Ibogain

- antagonista nACh a částečně opioidních a NMDA receptorů

- slabý agonista 5-HT2A receptorů …

- disociativní anestetika

léčení závislostí

OpioidyEndogenní opioidní peptidy – enkefaliny, endorfiny,

dynorfiny, endomorfiny

Přírodní

morfin

heroin

kodein

oxykodon

hydrokodon

thebainbuprenorfin

Semisyntetické Syntetické

methadon

fenantyl

petidin

tramadol

hydromorfon

naloxon

Alkaloidy

Morfin

Methadon

Kodein

Thebain

Heroin (3-,6-diacetylmorfin) Naloxon

Chemické strukturyněkterých opioidů

µ (MOR) – primární receptory všech opioidů

– v CNS (všechny oblasti mozku a míchy kontrolující bolest,

NAc, dýchací centrum) a GIT ( analgézie)

euforie, závislost

δ (DOR) – v CNS, hlavně v míše ( analgézie)

(KOR) – v CNS, hlavně na periferii ( analgézie)

dysforie

Opioidní receptory

Agonisté a antagonisté OR

Čístí agonisté – morfin (slabí agonisté – kodein, methadon)

Částeční agonisté a smíšení agonisté/antagonisté – buprenorfin, nalorfin

Antagonisté – naloxon, naltrexon

Analgetické účinky opioidů

inhibice vedení bolestivých impulzů, změna jejich zpracování v CNS

- imitace aktivace descendentního antinociceptivního systému (hypotalamus,

periaqueduktální šeď, rapheální jádra), který uvolňuje serotonin (a opioidy)

… blokování uvolnění substance P z presynaptického zakončení C vláken

přímá inhibice spinálních interneuronů

vliv na zpracování pocitu bolesti v talamu a limbickém systému

… morfinové opojení, hypnotické účinky, změny nálady

většina opioidů zvyšuje dopaminergní aktivitu směřující z VTA do NAc

aktivace systému odměny (… NAc, frontální kortex)

Závislost na opioidech

Mechanismus opiátové tolerance a závislosti up-regulace cAMP signální dráhy

Molekulární

mechanismus

vzniku

opiátové

tolerance

a závislosti

TH – tyrosin hydroxylasa

Kanabinoidy

CB1 receptory – všudypřítomné,

hlavně v CNS

CB2 receptory – především v imunitních buňkách na periferii

terapeutický vliv agonistů CB1 receptorů na oblasti CNS související

s projevy nevolnosti/zvracení, chuti, neuropatické bolesti

omnineurorgulátory

2-Arachidonoylglycerol (2-AG)

Anandamid (N-arachidonoylethanolamine)

THC (9-Tetrahydrokanabinol)

endogenní kanabinoidy (2-AG) – retrográdní signalizace

CESAMET™ (nabilon) – syntetický

analog THC – působí na presynaptické

CB1 receptory podobně jako přirozené

nebo “endo”-kanabinoidy

– inhibuje uvolnění excitačních

(např. glutamát) a inhibičních

(např. GABA) neurotransmiterů

Omnineuromodulace

Efekt na neuronální signalizaci je

primárně zřejmě inhibiční, ale síťové

efekty mohou být komplexní a

v principu modulační

endocanabinoidy působí opačným

způsobem než klasické

neurotransmitery – fungují jako

retrográdní synaptické přenašeče

2. Aktivace postsynaptického

neuronu vede k biosyntéze

a uvolnění endokanabinoidu

3. Endokanabinoid difunduje a

váže se na presynaptický

CB1 receptor

4. CB1 receptor aktivuje

G-protein, což vyvolá řadu

následných presynaptických

dějů (např. vliv na iontové

proudy), které vedou

k inhibici uvolňování NT

Exogenní CB působící jako

omnineuromodulátory obcházejí

tento několikakrokový proces

přímou aktivací CB1 receptorů a

stimulují tak endogenní CB

systém

1. NT uvolněný z váčků

v presynaptickém neuronu

aktivuje postsynaptický

neuron

Jádro solitérního traktu

(NST, Nucleus of the Solitary

Tract) v dorzálním komplexu

vagu dostává informace o:

- emeticích v krevním řečišti

přes “chemoreceptorovou

zpouštěcí zónu“ mozkového

kmene

- podráždění žaludku

aferentními drahami vagu

NTS neurony projikují do

mozkového kmene, kde je

koordinován proces zvracení

Příčiny nevolnosti a zvracení- virová onemocnění

- rakovina

- chemoterapie

- radioterapie

Antiemetické účinky kanabinoidů

Dorzálni komplex vagu

jádro solitérného traktu

(NST)

Kanabinoidy vyvolávají své

antiemetické efekty zřejmě

primárně působením na CB1

receptory v NTS a vyšších

kortikálních a limbických

oblastech

(inhibice uvolňování serotoninu,

dopaminu, substance P)

Vyšší oblasti kortexu a

limbický systém (důležité

v modulaci komplexních

zkušeností jako chuť, čich, zrak,

bolest, paměť a emoce)

mohou potlačit nebo vyvolat

nevolnost/zvracení

prostřednictvím sestupných

spojení s emetickým

okruhem v mozkovém kmeni

Kortex

Limbický systém

Emetický okruh

mozkového kmene

Dorzálni komplex vagu

jádro solitérného traktu

(NTS)

Kanabinoidy pohánějí

kanabinoidní systém

hypotalamu ke stimulaci

příjmu potravy a obcházejí tak

částečně negativní kontrolu

cirkulujícího faktoru sytosti

leptinu

Kanabinoidy mohou stimulovat

chuť a zvýšit příjem potravy

působením na CB1 receptory:

- v hypotalamu (klíčová role

v homeostatické regulaci

energetické rovnováhy)

- v nucleus accumbens (NAc)

a aktivovat důležitou dráhu

odměny (spojující VTA a NC),

což zvyšuje atraktivitu/potěšení

z jídla (a tedy pohnutky k jídlu)

VTA

leptin

Potenciální

účinky

kanabinoidů

při kachexii

Dráha

odměny

NAc

Hypotalamická

potravní smyčka

Kanabinoidy mohou také

podporovat příjem potravy

působením na CB1 receptory v

enterickém nervovém systému

a modulovat tak signály sytosti

GIT, jako cholecystokinin

Kanabinoidy mohou působit na

CB1 receptory v adipocytech

a zvyšovat tak lipogenezi (a

indukovat váhové přírůstky)

Adipocyty

Kanabinoidy působí v

oblasti PAG, RVM a

laterálního tegmentálního

NA systému tlumení signály

bolesti ze spinální míchy

Kanabinoidy zřejmě snižují

uvolňování inhibičního

neurotransmiteru GABA,

- dochází tak k aktivaci

(disinhibici) těchto

přirozených sestupných

antinociceptivních drah

PeriAqueductal

Gray matter (PAG)

Lateral Tegmental

Noradrenergic (NA)

Cell System

Rostral Ventromedial

Medulla (RVM)

Kanabinoidy zeslabují

vstupující informace bolesti

potlačením škodlivé

podnětem evokované

aktivity v VPL talamu a

snižují tak citlivost k bolesti

Ventral

Posterolateral

Nucleus (VPL)

Amygdala

Analgetické působení

kanabinoidů

prostřednictvím amygdaly

může zmenšit nepříjemné

emoční zkušenosti, které

jsou složkou bolesti

Kanabinoidy produkují antinocicepci

v míše modulací evokovaných

odpovědí primárních senzorických

vláken (nociceptorů) v zadních

rozích míchy, presynaptickým

působením na DRG neurony

Dorsal Root

Ganglion

(DRG)

Nociceptor

Peripheral

Terminals

Spinal

Cord

(SC)

Kanabinoidy mohou inhibovat

přenos bolesti působením na CB1

receptory v periferních zakončeních

primárních senzorických neuronů

(nociceptorů)

Kanabinoidy působí na CB1

receptory a inhibují uvolnění

glutamátu z nociceptorů v míše

- redukují tak excitační signalizaci

(via NMDA-R), která zprostředkuje

centrální sensitizaci k bolesti

Kanabinoidy mohou také působit na CB2 receptory na okolních buňkách imunitního

systému a snižovat tak zánět a excitaci nociceptorů, snižovat citlivost k bolesti

Synergické účinky kanabinoidů a opioidů

Neuropatická bolest – způsobena primárně lézemi nebo dysfunkcí

nervového systému, obecně chronická

(málo odpovídá na tradiční analgetika)

kombinace kanabinoidů a opioidů může být účinným přístupem

pro léčbu neuropatické bolesti

- oba tyto systémy zřejmě pracují synergicky proti bolesti,

vytvářejí analgetické účinky pokrytím drah mozku různými mechanismy

- aktivují sestupné antinociceptivní dráhy v RVM a PAG blokováním

inhibičních GABA podnětů

opioidní analgetika jsou méně účinná pro léčbu neuropatické bolesti než bolestí při

zánětu (deplece opioidních receptorů v páteřní míše po poranění periferních nervů)

upregulace CB1 receptorů v talamu může zvýšit analgetický účinek

kanabinoidů v podmínkách chronické bolesti

Zjednodušené schema akutního působení

návykových látek na VTA-NAc

Zjednodušené schema chronického působení

návykových látek na VTA-NAc

Hypotetické primární dráhy, kterými stres a

návykové látky vyvolávají recidivu a

vyhledávání drog

Prefrontální

kortex

Stres

?

NAc

VTA

Amygdala

recidiva

HPAosa

Podněty

spojené

s drogami

Návykové látky

CRF

Glu

Kort

GluGlu

DA