navelbine ® oral. orale substanzen in der onkologie vorteile oraler substanzen angenehme und...
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NAVELBINENAVELBINE®®
ORALORAL
Orale Substanzen in der OnkologieOrale Substanzen in der OnkologieVorteile oraler SubstanzenVorteile oraler Substanzen
Angenehme und komfortable Behandlung des Angenehme und komfortable Behandlung des PatientenPatienten Kein venöser Zugang erforderlichKein venöser Zugang erforderlich Verbesserte Compliance und Potential für eineVerbesserte Compliance und Potential für eine
verbesserte „Effektivität“ vorhandenverbesserte „Effektivität“ vorhanden Behandlungspläne über mehrere Tage Behandlungspläne über mehrere Tage (kontinuierliche Therapie)(kontinuierliche Therapie) Anwendung zusammen mit RadiotherapieAnwendung zusammen mit Radiotherapie Spielen eine immer größere Rolle bei den Spielen eine immer größere Rolle bei den neuartigen,neuartigen,
oralen „targeted agents“oralen „targeted agents“
NEBENWIRKUNGEN UND SYMPTOMENEBENWIRKUNGEN UND SYMPTOME2 Umfragen über Beschwerden bei Patienten: 2 Umfragen über Beschwerden bei Patienten: „Top 10“„Top 10“ ErbrechenErbrechen Venenpunktion*Venenpunktion*
ÜbelkeitÜbelkeit Dyspnoe, PolyurieDyspnoe, Polyurie
HaarausfallHaarausfall MüdigkeitMüdigkeit
Angst vor derAngst vor der Schlaflosigkeit, Schlaflosigkeit, bevorstehenden Behandlung*bevorstehenden Behandlung*
Depressionen, AngstDepressionen, Angst
Die zu verbringende ZeitDie zu verbringende Zeit Auswirkungen auf Auswirkungen auf in der Klinik*in der Klinik* die Familie*die Familie*
* * Gute Chancen vorhanden, diese Symptome nachhaltig durch eine orale Gute Chancen vorhanden, diese Symptome nachhaltig durch eine orale Chemotherapie zu lindern.Chemotherapie zu lindern.Coates1, Eur J Ca 1983
Griffin2, Ann Oncol 1996
Orale Substanzen in derOrale Substanzen in der OnkologieOnkologieWerden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei Werden diese von den Patienten gewünscht? (Umfrage bei 135 Pat.)135 Pat.)
Präferenz der Patienten:Präferenz der Patienten:•• 89 % bevorzugen eine orale Behandlung, 89 % bevorzugen eine orale Behandlung, sofernsofern das das
Überleben Überleben und das Ansprechen vergleichbar mit der I.V.–Behandlung und das Ansprechen vergleichbar mit der I.V.–Behandlung
sindsind
Gründe für diese Präferenz:Gründe für diese Präferenz:•• Frauen:Frauen: keine Venenpunktionkeine Venenpunktion•• Männer:Männer: Annehmlichkeiten einer oralen VerabreichungAnnehmlichkeiten einer oralen Verabreichung
Art der Verabreichung: EntscheidungsfindungArt der Verabreichung: Entscheidungsfindung•• Patienten haben keine vorgefasste Meinung über die Patienten haben keine vorgefasste Meinung über die
Art der VerabreichungArt der Verabreichung•• Die Rolle des behandelnden Arztes und des behandelnden Die Rolle des behandelnden Arztes und des behandelnden
Teams ist entscheidendTeams ist entscheidend•• Entscheidungsfindung durch Patient Entscheidungsfindung durch Patient undund Arzt Arzt
Liu3, JCO 1997
ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE
PotentiellePotentielle wirtschaftlichewirtschaftliche VorteileVorteile
Niedrigere Kosten für die Apotheken:Niedrigere Kosten für die Apotheken:• Keine Keine Zubereitungszeit fürZubereitungszeit für
das Medikament erforderlichdas Medikament erforderlich Weniger Zeit durch Pflegepersonal erforderlich:Weniger Zeit durch Pflegepersonal erforderlich:
• Mehr Zeit für die Aufklärung desMehr Zeit für die Aufklärung desPatienten und der Familie verfügbarPatienten und der Familie verfügbar
Weniger stationäre Aufenthalte:Weniger stationäre Aufenthalte:• Weniger PersonalkostenWeniger Personalkosten• Entlastung des KrankenhausbudgetsEntlastung des Krankenhausbudgets
Niedrigere Beschaffungskosten für einige Substanzen:Niedrigere Beschaffungskosten für einige Substanzen:• Abhängig von der jeweiligen Abhängig von der jeweiligen
SubstanzSubstanz
ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIE
Hürden, die noch genommen werden müssen:Hürden, die noch genommen werden müssen:
Traditionelle I.V.-Verabreichung von ZytostatikaTraditionelle I.V.-Verabreichung von Zytostatika
Weniger Barrieren in palliativen AnsätzenWeniger Barrieren in palliativen Ansätzen
Fehlen einer idealen klinischen Organisation für Fehlen einer idealen klinischen Organisation für
orale orale SubstanzenSubstanzen
Unterschiedliche Erstattung für orale Substanzen Unterschiedliche Erstattung für orale Substanzen
imim
niedergelassenen Bereichniedergelassenen Bereich
ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIESchlussfolgerungen:Schlussfolgerungen: Neuere orale Substanzen haben gezeigt:Neuere orale Substanzen haben gezeigt:
• Akzeptable und zuverlässige BioverfügbarkeitAkzeptable und zuverlässige Bioverfügbarkeit• Vergleichbare Nebenwirkungs- und Vergleichbare Nebenwirkungs- und WirksamkeitsmusterWirksamkeitsmuster• Eine sehr hohe Akzeptanz beim PatientenEine sehr hohe Akzeptanz beim Patienten
Verschiedene praktische Vorteile sind denkbar:Verschiedene praktische Vorteile sind denkbar:• Kürzerer KlinikaufenthaltKürzerer Klinikaufenthalt
• Bessere Nutzung des medizinischen, versorgenden Bessere Nutzung des medizinischen, versorgenden undund
pharmazeutischen Personalspharmazeutischen Personals
Neue Regimes bieten sich an und beinhalten folgendes:Neue Regimes bieten sich an und beinhalten folgendes:• Neue, vollständig orale KombinationenNeue, vollständig orale Kombinationen• Integration in der RadiotherapieIntegration in der Radiotherapie• Kontinuierliche DosierungKontinuierliche Dosierung• Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den Eine bessere Positionierung bei Kombination mit den neuenneuen
„targeted agents“„targeted agents“
ORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEORALE SUBSTANZEN IN DER ONKOLOGIEAlle Vorteile einer oralen Behandlung:Alle Vorteile einer oralen Behandlung: Angenehme und komfortable Behandlung für den Angenehme und komfortable Behandlung für den Patienten:Patienten:
• Kein venöser Zugang = Keine venöse IrritationKein venöser Zugang = Keine venöse Irritation• einfache Verabreichungeinfache Verabreichung• Gute VerträglichkeitGute Verträglichkeit
Gute Compliance und gleiche Wirksamkeit wie I.V.Gute Compliance und gleiche Wirksamkeit wie I.V.
Läßt einen multitherapeutischen Ansatz zu:Läßt einen multitherapeutischen Ansatz zu:• intravenöse / orale Behandlung abwechselnd intravenöse / orale Behandlung abwechselnd • Komplett orale BehandlungKomplett orale Behandlung• Anwendung zusammen mit RadiotherapieAnwendung zusammen mit Radiotherapie
BRINGT EINE NEUE ART DER BRINGT EINE NEUE ART DER
VERABREICHUNG VERABREICHUNG
AUCH EIN NEUES AUCH EIN NEUES
PHARMAKOKINETISCHES PROFIL PHARMAKOKINETISCHES PROFIL
MIT SICH?MIT SICH?
ORALE versus I.V. VERABREICHUNGÜbliches VerhaltenÜbliches Verhalten
ORALORAL Flüssigkeit
I.V.I.V.
GITGIT
DarmDarm
VeneVeneGewebeGewebe
MetabolismusMetabolismus
LeberLeber
AbsorptionAbsorption
Nicht Nicht absorbiert absorbiert
ZerfallZerfall AuflösungAuflösung
Nicht aufgelöste Nicht aufgelöste RestmengeRestmenge
Tabletten oder KapselnTabletten oder KapselnPartikelPartikel
VARIABILITÄTVARIABILITÄTErnährung, genetische Vorgaben, Ernährung, genetische Vorgaben,
Medikamente, andere FaktorenMedikamente, andere Faktoren
Metabo-Metabo-lismuslismus
(Bioverfügbarkeit)(Bioverfügbarkeit)
teilweise verfügbarteilweise verfügbarVerteilungVerteilung
VORAUSSETZUNGVORAUSSETZUNGPharmakokinetikPharmakokinetik
Zuverlässige BioverfügbarkeitZuverlässige Bioverfügbarkeit
Lineare Äquivalenz zwischen der I.V. und der ORALLineare Äquivalenz zwischen der I.V. und der ORALverabreichten Dosisverabreichten Dosis
identische Patientenexpositionidentische Patientenexposition
Gleicher StoffwechselwegGleicher Stoffwechselweg
Folge: Folge: kein Unterschied in Toxizität und kein Unterschied in Toxizität und
WirksamkeitWirksamkeit
POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE)POPULATIONSANALYSE BEI PATIENTEN (PHASE I-STUDIE)
Pharmakokinetische Daten I.V. Pharmakokinetische Daten ORALPharmakokinetische Daten ORALDosisbereich: 20 – 45 mg/m²Dosisbereich: 20 – 45 mg/m² Dosisbereich: 60 – 100 mg/m²Dosisbereich: 60 – 100 mg/m²
Patienten insgesamt:Patienten insgesamt: 6464 Patienten insgesamt:Patienten insgesamt: 7474Anzahl der Zyklen insgesamt:Anzahl der Zyklen insgesamt: 9999 Anzahl der Zyklen insgesamt:Anzahl der Zyklen insgesamt: 8888PK Proben pro Patient: PK Proben pro Patient: zw. 9 und 13zw. 9 und 13 PK Proben pro Patient: PK Proben pro Patient: zw. 5 und 13zw. 5 und 13
Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002
11
1010
100100
10001000
1000010000
00 1212 2424 3636 4848 6060 7272 8484 9696 108108 120120
Zeit (h)Zeit (h)
IV
Konze
ntr
ati
on
(ng/m
l)IV
Konze
ntr
ati
on
(ng/m
l)
11
1010
100100
10001000
00 1212 2424 3636 4848 6060 7272Zeit (h)Zeit (h)
Ora
le K
onze
ntr
ati
on (
ng/m
l)O
rale
Konze
ntr
ati
on (
ng/m
l)
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL SchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
BIOVERFÜGBARKEITBIOVERFÜGBARKEITStudiendesignStudiendesign
Design: Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 Phase I – PK, offen-randomisierte Crossover Studie bei 24 PatientenPatienten
Substanz: NavelbineNavelbine®® ORAL – Monotherapie ORAL – Monotherapie
Dosierung: I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne I.V. = 25 mg/m² - ORAL = 80 mg/m² (nüchterne
Patienten)Patienten)
Marty5, Ann Oncol 2001
TAG 1TAG 1 CrossoverCrossover TAG 8TAG 8
80 mg/m² ORAL80 mg/m² ORAL I.V.I.V. ORAL - 12 PatientenORAL - 12 Patienten
RANDOMISIERUNGRANDOMISIERUNG
25 mg/m² I.V.25 mg/m² I.V. ORAL ORAL I.V. - 12 Patienten I.V. - 12 Patienten
DURCHSCHNITTLICHE BLUTKONZENTRATIONENDURCHSCHNITTLICHE BLUTKONZENTRATIONENBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 PatientenBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten
Zeit (h)Zeit (h)
Blu
tkonze
ntr
ati
on (
ng/m
l)B
lutk
onze
ntr
ati
on (
ng/m
l)
11
1010
100100
10001000
00 1212 2424 3636 4848 6060 7272
I.V. Dosis (25 mg/m²)I.V. Dosis (25 mg/m²)
Orale Dosis (80 mg/m²)Orale Dosis (80 mg/m²)oderoder
Marty5, Ann Oncol 2001
PHARMAKOKINETISCHE PARAMETERPHARMAKOKINETISCHE PARAMETERBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 PatientenBioverfügbarkeitsstudie, n = 24 Patienten
BioverfügbarkeitBioverfügbarkeit(%)(%)
43 ± 1443 ± 14
32%32%
I.V.I.V.
ParameteParameterr
TT mamaxx(h)(h)
MittelwerMittelwertt
0,30,3
CVCV 34%34%
CC mamaxx (ng.ml(ng.ml-1-1))
762762
24%24%
lastlastAUC AUC (h.ng.ml -1)
883883
39%
ORAORALL
ParameteParameterr
MittelwerMittelwerttCVCV 48%48%
CCmaxmax (ng.ml(ng.ml-1-1))
133133
32%32%
TmaxTmax(h)(h)
1,41,4 11481148
38%38%
(h.ng.ml (h.ng.ml -1-1))lastlastAUC AUC
Marty5, Ann Oncol 2001
BIOVERFÜGBARKEITSSTUDIEBIOVERFÜGBARKEITSSTUDIESchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
Die Bioverfügbarkeit von NAVELBINEDie Bioverfügbarkeit von NAVELBINE®® ORAL ORAL liegt bei ca. 40 %liegt bei ca. 40 %
43 + 14 % bei AUC0 – 72 h
40 + 10 % bei AUCinf
36% + 10 % aus der Populationsanalyse
Marty5, Ann Oncol 2001
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
LINEARITÄT
AUCAUCAA
Dosis Dosis AA
AUCAUCBB=2 x AUC=2 x AUCAA
AUCAUCBB<<2 x AUC<<2 x AUCAA
AUCAUCBB>>2 x AUC>>2 x AUCAA
Dosis B = Dosis B = (Dosis A) x (Dosis A) x
22
DosisDosis
AUCAUCss
I.V.I.V.r = 0,5704r = 0,5704 p < 0,05 p < 0,05
00
50005000
10001000
20002000
30003000
40004000
2020 2525 3030 3535 4040
Dosis (mg/m²)Dosis (mg/m²) A
UC
AU
C (
h. ng/m
l) (
h. ng/m
l)
ORALORALr = 0,5132r = 0,5132p < 0,01p < 0,01
Dosis (mg/m²)Dosis (mg/m²)
AU
C
AU
C la
stla
st (
h.n
g/m
l) (
h.n
g/m
l)
6060 7070 8080 9090 100100 110110
00
500500
10001000
15001500
20002000
25002500
PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄTPHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄT
Bonneterre6, Ann Oncol 2001
PHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄTPHARMAKOKINETISCHE LINEARITÄTSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL undund NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V.
Lineare Pharmakokinetik gezeigt inLineare Pharmakokinetik gezeigt in
speziellen klinischen Studienspeziellen klinischen Studien
PK-Ansatz bei der PopulationPK-Ansatz bei der Population
BIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITIONBIOÄQUIVALENZ FÜR DIE BLUTEXPOSITIONGemäss Richtlinien kann eine Bioäquivalenz nachgewiesen werden, wenn das 90%- oder 95%-KI zwischen [0,8 – 1,25] liegt
110,80,8 1,251,25
ORAL ORAL vsvs I.V.I.V.
80 mg/m² 80 mg/m² vsvs30 30 mg/m² mg/m²
60 mg/m² 60 mg/m² vsvs25 25
mg/m² mg/m²
0,97-1,210,97-1,21
0,93-1,150,93-1,15
0,87-1,090,87-1,09
0,84-1,030,84-1,03
AUC AUC lastlastAUC AUC infinf
AUC AUC lastlastAUC AUC infinf
Bioäquivalenz zeigte sich zwischen:Bioäquivalenz zeigte sich zwischen: 80 mg/m² ORAL und 30 mg/m² I.V.80 mg/m² ORAL und 30 mg/m² I.V. 60 mg/m² ORAL und 25 mg/m² I.V.60 mg/m² ORAL und 25 mg/m² I.V.
Marty5, Ann Oncol 2001
11
1010
100100
10001000
1000010000
00 1212 2424 3636
Zeit (h)Zeit (h)
Blu
tkonze
ntr
ati
on
Blu
tkonze
ntr
ati
on
(ng/
ml)
(ng/
ml)
2525 mg/m² I.V. mg/m² I.V.versusversus
6060 mg/m² mg/m² ORALORAL
ÄQUIVALENZ VON NAVELBINEÄQUIVALENZ VON NAVELBINE®® DOSEN DOSEN
I.V.I.V. versusversus ORALORAL
Äquivalente AUCs:Äquivalente AUCs: I.V.I.V. ORALORAL
30 mg/m²30 mg/m² 80 mg/m²80 mg/m²
25 mg/m²25 mg/m² 60 mg/m²60 mg/m²
3030 mg/m² I.V. mg/m² I.V.
versusversus
8080 mg/m² mg/m² ORALORAL
11
1010
100100
10001000
1000010000
00 1212 2424 3636
Zeit (h)Zeit (h)
Blu
tkonze
ntr
ati
on (
ng/m
l)B
lutk
onze
ntr
ati
on (
ng/m
l)
Puozzo7, ECCO 2001
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
REPRODUZIERBARKEIT DES PK-VERHALTENSREPRODUZIERBARKEIT DES PK-VERHALTENSNAVELBINENAVELBINE®® ORAL-Zyklen ORAL-Zyklen
Verabreichung Nr.Verabreichung Nr.11 22 33 44 5 bis 235 bis 23
0,20,2
0,30,3
0,40,4
0,50,5
0,60,6
0,70,7B
ioverf
üg
bark
eit
Bio
verf
üg
bark
eit
Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002
PHARMAKOKINETISCHE REPRODUZIERBARKEITPHARMAKOKINETISCHE REPRODUZIERBARKEITSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
Reproduzierbare Pharmakokinetik Reproduzierbare Pharmakokinetik (64 Patienten, 232 PKs)(64 Patienten, 232 PKs)
Bis hin zur 23. Verabreichung bei einigen Bis hin zur 23. Verabreichung bei einigen PatientenPatienten
Keine Variabilität bei der ExpositionKeine Variabilität bei der Exposition
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTINTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTaus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeitaus der Studie zur absoluten Bioverfügbarkeit
24 Patienten,24 Patienten,CrossoverCrossover
BlutexpositionBlutexposition NVB I.V.NVB I.V. NVB ORALNVB ORAL
AUC 0-72 h 39% 38%
AUCinf * 33% 37%
* = modell-abhängiger bayesianischer Ansatz
Marty5, Ann Oncol 2001
INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTINTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄT Aus der Populations-Pharmakokinetik-StudieAus der Populations-Pharmakokinetik-Studie
I.V. ORALn = 59 Zyklen n = 63 Zyklen
CV= 26%CV= 26% CV = 33%CV = 33%
CL/
F (
l/h
)C
L/F
(l/h
)
5050
100100
150150
200200
250250
Variol4, Eur J Clin Pharmacol 2002
INTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTINTER-INDIVIDUELLE VARIABILITÄTSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
Variabilität bei Variabilität bei NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL gleich gleich
oder nahe der von oder nahe der von NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V.
Gleiche Sicherheit wie beiGleiche Sicherheit wie bei NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
BLUTMETABOLITEN-PROFILEBLUTMETABOLITEN-PROFILEDurchschnittliche KonzentrationenDurchschnittliche Konzentrationen
00
11
1010
100100
10001000
1000010000
2424 4848 7272 9696 120120 144144 168168
Zeit (h)Zeit (h)
Blu
tkonze
ntr
ati
on (
ng
.ml
Blu
tkonze
ntr
ati
on (
ng
.ml-1-1
))
00
11
1010
100100
10001000
1000010000
2424 4848 7272 9696 120120 144144 168168
Zeit (h)Zeit (h)
Blu
tkonze
ntr
ati
on (
ng
.ml
Blu
tkonze
ntr
ati
on (
ng
.ml-1-1
))
33H-NAVELBINEH-NAVELBINE®® I.V.I.V.
(25 mg/m²)(25 mg/m²)
33H-NAVELBINEH-NAVELBINE®® ORALORAL
(60 mg/m²)(60 mg/m²)
4-O-Deacetyl-Vinorelbin4-O-Deacetyl-Vinorelbin
GesamteGesamte RadioaktivitätRadioaktivitätUnverändertes VinorelbinUnverändertes Vinorelbin
Hydroxy-Vinorelbin 1Hydroxy-Vinorelbin 1 Desmethyl-VinorelbinDesmethyl-Vinorelbin
Epoxy-VinorelbinEpoxy-Vinorelbin
20-OH -Vinorelbin20-OH -Vinorelbin
Hydroxy-Vinorelbin 2Hydroxy-Vinorelbin 2
Focan8, AACR 2001
METABOLISMUS
SchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
Alle Metaboliten wurden identifiziertAlle Metaboliten wurden identifiziert
Nur 4-O-Deacetylvinorelbin zeigte AktivitätNur 4-O-Deacetylvinorelbin zeigte Aktivität
Für beide Wege der Verabreichung:Für beide Wege der Verabreichung:
• Gleiches MetabolisierungsmusterGleiches Metabolisierungsmuster
• Haupteliminierungsweg: GalleHaupteliminierungsweg: Galle
• CYP 3A4 Isoform des Zytochroms CYP 3A4 Isoform des Zytochroms P450 war am meisten involviertP450 war am meisten involviert
• Kein KonjugatKein KonjugatPuozzo9, AACR 2000
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
PK/PD ANALYSE DER PHASE I DATENHämatologische Toxizität nach der 1. VerabreichungHämatologische Toxizität nach der 1. Verabreichung
% Nadir WBC vs AUC% Nadir WBC vs AUClast*last*
n= 113 Patientenn= 113 Patienten
* = 0-48 h oder 0-72 h* = 0-48 h oder 0-72 h Sigmoidales Modell: Orale VerabreichungSigmoidales Modell: Orale Verabreichung
Sigmoidales Modell: IV VerabreichungSigmoidales Modell: IV Verabreichung
% n
ad
ir W
BC
% n
ad
ir W
BC
-100-100
-80-80
-60-60
-40-40
-20-20
00
2020
4040
6060
10001000 20002000 30003000AUCAUClast*last* (h.ng.ml(h.ng.ml-1-1))
Orale VerabreichungOrale VerabreichungIV VerabreichungIV Verabreichung
Variol10, ASCO 2001
PHARMAKOKINETIK / PHARMAKODYNAMIKPHARMAKOKINETIK / PHARMAKODYNAMIKSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
Bezug zwischen der hämatologischen Bezug zwischen der hämatologischen Toxizität und der Blutexposition konnte Toxizität und der Blutexposition konnte gezeigt werdengezeigt werden
Der Bezug ist unabhängig von der Art der Der Bezug ist unabhängig von der Art der Verabreichung (I.V./ORAL)Verabreichung (I.V./ORAL)
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORALSchlüsselthemenSchlüsselthemen
1.1. Absolute BioverfügbarkeitAbsolute Bioverfügbarkeit
2.2. Pharmakokinetische LinearitätPharmakokinetische Linearität
3.3. ExpositionsreproduzierbarkeitExpositionsreproduzierbarkeit
4.4. Inter-individuelle VariabilitätInter-individuelle Variabilität
5.5. StoffwechselwegStoffwechselweg
6.6. Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und Verhältnis zwischen Pharmakokinetik und PharmakodynamikPharmakodynamik
7.7. Interaktionen der SubstanzInteraktionen der Substanz
Design:Design: Phase I - PK, offen-randomisierte Crossover Studie Phase I - PK, offen-randomisierte Crossover Studie an 12 Pat.an 12 Pat.
Wirkstoff:Wirkstoff:NAVELBINENAVELBINE®® ORAL - Monotherapie (80 mg/m²) ORAL - Monotherapie (80 mg/m²)TAG 1TAG 1 CrossoverCrossover TAG 8TAG 8 StudieStudie
mit mit Nahrungs-Nahrungs-aufnahmeaufnahme nüchternnüchtern-- 6 Pat.6 Pat.
80 mg/m²80 mg/m² RANDOMISIERUNGRANDOMISIERUNG
nüchtern nüchtern mitmitNahrungs-Nahrungs-aufnahmeaufnahme --
6 Pat.6 Pat.Ernährung = Standard-Frühstück (12 g Proteine, 8.4 g Lipide, 102 g Glukose, 532 Ernährung = Standard-Frühstück (12 g Proteine, 8.4 g Lipide, 102 g Glukose, 532 kCal).kCal).
StudiendesiStudiendesigngn
AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEAUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEPharmakokinetisches Profil von NAVELBINEPharmakokinetisches Profil von NAVELBINE®® ORAL ORAL
Bugat11, Cancer Chemother Pharmacol 2002
Durchschn.Durchschn.++ SD SD StatistikStatistik KI KI90%90%
nüchternnüchtern m. Nahrungs-m. Nahrungs-aufnahmeaufnahme
TTmax max (h)(h) 1,6 1,6 ++ 1,0 1,0 2,5 2,5 ++ 1,4 1,4 NSNS ----
CCmaxmax (ng.ml (ng.ml-1-1)) 121 121 ++ 55 55 120 120 ++ 57 57 NSNS [0,77 – 1,31][0,77 – 1,31]
AUCAUClastlast (ng.ml (ng.ml-1-1.h).h) 712 + 280712 + 280 685 + 225685 + 225 NSNS [0,78 – 1,29][0,78 – 1,29]
AUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEAUSWIRKUNGEN DER NAHRUNGSAUFNAHMEPharmakokinetische ParameteranalysePharmakokinetische Parameteranalyse
*KI*KI90%90% = = Im Bioäquivalenz-Versuch angewandtes Konfidenz-Intervall Im Bioäquivalenz-Versuch angewandtes Konfidenz-Intervall
Bugat11, Cancer Chemother Pharmacol 2002
EINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHENEINFLUSS VON FRÜHZEITIGEM ERBRECHENPatienten mit Erbrechen vs. Patienten ohne ErbrechenPatienten mit Erbrechen vs. Patienten ohne Erbrechen
Absolute Bioverfügbarkeit (geschätzt mit NONMEMAbsolute Bioverfügbarkeit (geschätzt mit NONMEM®®--Software)Software)
Mittelwert = 35%Mittelwert = 35%
0,10,1
0,30,3
0,50,5
0,70,7
Kein ErbrechenKein Erbrechen(n= 294 Zyklen)(n= 294 Zyklen)
Abso
lute
Bio
verf
ügbark
eit
(%
)A
bso
lute
Bio
verf
ügbark
eit
(%
)
Frühz. Erbrechen (Frühz. Erbrechen ( 3h)3h)
(n= 26 Zyklen)(n= 26 Zyklen)
Mittelwert = 36%Mittelwert = 36%
INTERAKTIONEN DER SUBSTANZINTERAKTIONEN DER SUBSTANZKombination NAVELBINEKombination NAVELBINE®® ORAL + CDDP ORAL + CDDP
Design:Design: Phase I – PK, offene, nicht randomisierte Studie bei Phase I – PK, offene, nicht randomisierte Studie bei
12 12 PatientenPatienten
Substanz:Substanz: NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL an Tag 1 und Tag 8 (60 mg/m²) + ORAL an Tag 1 und Tag 8 (60 mg/m²) +
Cisplatin an Tag 1 (100 mg/m²) alle 3 WochenCisplatin an Tag 1 (100 mg/m²) alle 3 Wochen
PK Auswertung bei den ersten 3 Zyklen:PK Auswertung bei den ersten 3 Zyklen:
Tag 1:Tag 1: NAVELBINENAVELBINE®® ORAL und Cisplatin ORAL und Cisplatin
Tag 8:Tag 8: NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL
INTERAKTIONEN DER SUBSTANZINTERAKTIONEN DER SUBSTANZKombination NAVELBINEKombination NAVELBINE®® ORAL + CDDP ORAL + CDDP
Vorläufige Ergebnisse
Anzahl der Patienten: 8 Anzahl der Patienten: 8
0
10
20
30
40
50
60
70
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Zyklus 1 T1Zyklus 1 T1Zyklus 1 T8Zyklus 1 T8
Zyklus 2 T1Zyklus 2 T1
Zyklus 2 T8Zyklus 2 T8
Zyklus 3 T1Zyklus 3 T1Zyklus 3 T8Zyklus 3 T8
Zeit (h)Zeit (h)
Blu
tko
nze
ntr
atio
n (
ng
/ml)
Blu
tko
nze
ntr
atio
n (
ng
/ml)
INTERAKTIONEN DER SUBSTANZINTERAKTIONEN DER SUBSTANZSchlussfolgerungenSchlussfolgerungen
Kein Einfluß durch die Ernährung oder durch Kein Einfluß durch die Ernährung oder durch frühesfrühes
ErbrechenErbrechen
Keine Interaktion mit AntiemetikaKeine Interaktion mit Antiemetika
Keine Interaktion mit CDDPKeine Interaktion mit CDDP
Starke CYP3A4 Inhibitoren können die Substanz-Starke CYP3A4 Inhibitoren können die Substanz-exposition erhöhen (24% Anstieg mit exposition erhöhen (24% Anstieg mit
Omeprazol)Omeprazol)
PHARMAKOKINETISCHE SCHLUSSFOLGERUNGENPHARMAKOKINETISCHE SCHLUSSFOLGERUNGENWichtige pharmakokinetische AntwortenWichtige pharmakokinetische Antworten
Welche absolute Bioverfügbarkeit?Welche absolute Bioverfügbarkeit? 40 %40 %
Welche Dosisäquivalenz?Welche Dosisäquivalenz? 60 mg/m² ORAL60 mg/m² ORAL 25 mg/m² 25 mg/m² I.V.I.V.
8080 mg/m² ORALmg/m² ORAL 30 mg/m² 30 mg/m² I.V.I.V.
Erhöhte Variabilität?Erhöhte Variabilität? NEINNEIN
Abweichende Stoffwechselwege?Abweichende Stoffwechselwege? NEINNEIN
Neue aktive Metaboliten?Neue aktive Metaboliten? NEINNEIN
Welche Einflussfaktoren?Welche Einflussfaktoren? -- Kein Einfluß durch Kein Einfluß durch Nahrungsaufnahme Nahrungsaufnahme-- Kein Einfluß durch Kein Einfluß durch
frühzeitigesfrühzeitigesErbrechenErbrechen
-- Keine Interaktion mit Keine Interaktion mit AntiemetikaAntiemetika
-- möglicher Einfluß von CYP möglicher Einfluß von CYP 3A43A4
Inhibitoren (nicht spezifisch Inhibitoren (nicht spezifisch fürfür
die orale Verabreichung)die orale Verabreichung)
NAVELBINENAVELBINE®®
Monotherapie beim NSCLCMonotherapie beim NSCLC
Orale Form versus I.V. - FormOrale Form versus I.V. - Form
AutorAutor AuswertbareAuswertbare Ansprechrate Ansprechrate Überleben Überleben 1-Jahres Überleben1-Jahres ÜberlebenPatientenPatienten %% MonateMonate %%
DepierreDepierre 7878 2929 7,77,7 ----JulienJulien 120120 22,522,5 66 3131
AutorAutor AuswertbareAuswertbare Ansprechrate Ansprechrate Überleben Überleben 1-Jahres Überleben1-Jahres Überleben
PatientenPatienten %% MonateMonate %%
Depierre Depierre 119119 1616 7,47,4 2323
Le ChevalierLe Chevalier 206206 1414 7,27,2 3030
CrawfordCrawford 143143 1212 77 2525
Phase II Studien Phase II Studien (30 mg/m²)(30 mg/m²)
Phase III Studien Phase III Studien (30 mg/m²)(30 mg/m²)
NAVELBINENAVELBINE®® I.V. Monotherapie I.V. Monotherapie
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL BEIM NSCLC ORAL BEIM NSCLCRaRationale
NAVELBINENAVELBINE® ® I.V. ist hochaktiv bei der Behandlung des I.V. ist hochaktiv bei der Behandlung des
NSCLCNSCLC
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL zeigte im Vergleich zu NAVELBINE ORAL zeigte im Vergleich zu NAVELBINE®® I.V.: I.V.:• Gleiche lineare PharmakokinetikGleiche lineare Pharmakokinetik• Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 %Eine absolute Bioverfügbarkeit von etwa 40 %• Zuverlässige Dosis-Äquivalenz:Zuverlässige Dosis-Äquivalenz: 80 mg ORAL80 mg ORAL = = 30 mg 30 mg I.V.I.V.
60 mg ORAL60 mg ORAL = = 25 mg 25 mg I.V.I.V.• Ähnliche inter-individuelle VariabilitätÄhnliche inter-individuelle Variabilität• Gleiches MetabolisierungsmusterGleiches Metabolisierungsmuster• Reproduzierbare Blutexposition im PatientenReproduzierbare Blutexposition im Patienten• Gleiches Verhältnis zwischen PK und PDGleiches Verhältnis zwischen PK und PD
Die orale Formulierung ist für die palliative Die orale Formulierung ist für die palliative Behandlung des NSCLC gut geeignet.Behandlung des NSCLC gut geeignet.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL vs. NAVELBINE ORAL vs. NAVELBINE®® I.V. I.V.RRandomisierte Phase II-Studieandomisierte Phase II-Studie
NAVELBINE® ORAL60 mg/m²/Woche für die ersten 3
Verabreichungen, danach 80 mg/m²/Woche
NAVELBINE® I.V.30 mg/m²/Woche
Bis zur Progression der Erkrankung, ausgeprägter Toxizität oder Ablehnung durch den Patienten
Stadium IIIB-IV NSCLCStadium IIIB-IV NSCLC PS 0 – 1PS 0 – 1 Alter: 18 – 75 JahreAlter: 18 – 75 Jahre 1st-line Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten 1st-line Behandlung der fortgeschrittenen oder metastasierten
ErkrankungErkrankung Keine vorbestehende MalabsorptionKeine vorbestehende Malabsorption
RR
(2:1)(2:1)
Jassem12, Ann Oncol 2001
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL vs NAVELBINE ORAL vs NAVELBINE®® I.V. I.V. PatientencharakteristikaPatientencharakteristika
NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V.n = 77n = 77 n = 38n = 38
Medianes AlterMedianes Alter 6633 Jahre Jahre 62 Jahre62 Jahre
MännlichMännlich 86%86% 87%87%
Karnofsky PS 80-90Karnofsky PS 80-90 8877%% 82%82%
Metastatische ErkrankungMetastatische Erkrankung 5454%% 5533%%
Histologie:Histologie:- Plattenepithelkarzinom- Plattenepithelkarzinom 52%52% 53%53%- Adenokarzinom- Adenokarzinom 2020%% 32%32%
Anzahl der Tumorlokalisationen Anzahl der Tumorlokalisationen >> 3 3 22%22% 16%16%
Jassem12, Ann Oncol 2001
NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V.
Relative Dosisintensität: Relative Dosisintensität: %% 89%89% 76%76%mg/m²/wmg/m²/w 6363 2323
Anzahl der Verabreichungen:Anzahl der Verabreichungen: Median Median 99 1010BereichBereich [2-50][2-50] [1-31][1-31]
Patienten mit Patienten mit 20 Verabreichungen 20 Verabreichungen 16%16% 11%11%
Zeitliche Verschiebung der Zeitliche Verschiebung der Verabreichungen für Verabreichungen für 3 Tage 3 Tage
Anzahl der PatientenAnzahl der Patienten 59%59% 71%71%Anzahl der VerabreichungenAnzahl der Verabreichungen 14%14% 33%33%
Anzahl der Patienten mit DosiseskalationAnzahl der Patienten mit Dosiseskalation 85%85% ----
NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V. Verabreichung der BehandlungVerabreichung der Behandlung
Jassem12, Ann Oncol 2001
NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V. G 3-4G 3-4 G 3-4G 3-4
% Pat% Pat % Verabr.% Verabr. % Pat.% Pat. % Verabr.% Verabr.
Neutropenie Neutropenie 4646 77 6262 2525
Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie 33 0,20,2 33 0,20,2
Neutrop. Infektionen Neutrop. Infektionen 44 0,30,3 0 0 00
ThrombozytopenieThrombozytopenie 00 00 0 0 00
AnämieAnämie 55 11 0 0 00
Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.
Jassem12, Ann Oncol 2001
NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V. G 3-4 G 3-4 G 3-4G 3-4% Pat.% Pat. % Pat.% Pat.
Übelkeit *Übelkeit * 11 11 00
Erbrechen* Erbrechen* 88 33
AnorexieAnorexie 99 88
DiarrhoeDiarrhoe 33 00
Neurokonstipation Neurokonstipation 33 33
* Keine primäre prophylaktische antiemetische Behandlung und keine nüchternen Patienten
Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.
Jassem12, Ann Oncol 2001
EMPFEHLUNGEN BEI ANTIEMESISEMPFEHLUNGEN BEI ANTIEMESIS
ErnährungErnährung
Keine Interaktionen entsprechend den PK-Keine Interaktionen entsprechend den PK-StudienStudien
Entsprechend der heutigen klinischen Erfahrung Entsprechend der heutigen klinischen Erfahrung hat die Gabe einer kleinen Mahlzeit vor der hat die Gabe einer kleinen Mahlzeit vor der Verabreichung von NVB ORAL einen positiven Verabreichung von NVB ORAL einen positiven EinflußEinfluß
AntiemetikaAntiemetika
Richtlinien empfehlen die prophylaktische Gabe Richtlinien empfehlen die prophylaktische Gabe einer Monotherapie wie z. B. orale 5HT3 einer Monotherapie wie z. B. orale 5HT3 AntagonistenAntagonisten
Vorläufige Ergebnisse deuten auf einen Nutzen Vorläufige Ergebnisse deuten auf einen Nutzen hinhin
NVB ORALNVB ORAL NVB I.V.NVB I.V. n= 64 ev.n= 64 ev. n= 34 ev.n= 34 ev.
Objektives Ansprechen Objektives Ansprechen 14%14% 12%12%
Stabile ErkrankungStabile Erkrankung 4242%% 3388%%
Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben 3,2 Monate3,2 Monate 2,1 Monate2,1 Monate
Medianes Überleben Medianes Überleben 9,3 Monate9,3 Monate 7,9 Monate7,9 Monate
1-Jahres-Überleben1-Jahres-Überleben 41%41% 29%29%
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.
Wirksamkeit*Wirksamkeit*
* Begutachtet durch eine unabhängige Kommission* Begutachtet durch eine unabhängige Kommission
Jassem12, Ann Oncol 2001
Median Median ORALORAL: : 3,2 Monate3,2 MonateMedian Median I.V.I.V.:: 2,1 Monate2,1 Monate
GesamtüberlebenGesamtüberlebenProgressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben
Median Median ORALORAL: : 9,3 Monate9,3 MonateMedian Median I.V.I.V.:: 7,9 Monate7,9 Monate
I.V.I.V.
ORALORAL
MonateMonate
100100
7575
5050
2525
00
00 44 0808 1212 1818 2020
ORALORAL
I.V.I.V.
100100
7575
5050
2525
0000 44 88 1212 1818 2020 2424 2828
MonateMonate
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL vsvs NAVELBINE NAVELBINE®® I.V. I.V.
Jassem12, Ann Oncol 2001
AutorAutor Behandlungs-Behandlungs- Anzahl Anzahl OROR MSMSschemaschema der Pat.der Pat. %% MonateMonate
JassemJassem NVB ORALNVB ORAL 7777 1414 9,39,3(2001)(2001) 60/80 mg/m²/Woche60/80 mg/m²/Woche
NVB I.V.NVB I.V. 3838 1212 7,97,930 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche
DepierreDepierre NVB I.V.NVB I.V. 119119 1616 7,47,4(1994)(1994) 30 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche
Le ChevalierLe Chevalier NVB I.V.NVB I.V. 206206 1414 7,7,22(1994)(1994) 30 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche
CrawfordCrawford NVB I.V.NVB I.V. 143143 1212 7,57,5(1996)(1996) 30 mg/m²/Woche30 mg/m²/Woche
Randomisierte StudienRandomisierte StudienWIRKSAMKEIT VON NAVELBINEWIRKSAMKEIT VON NAVELBINE®®
NAVELBINENAVELBINE®®
Monotherapie beim NSCLCMonotherapie beim NSCLC
Ältere PatientenÄltere Patienten
Relative Dosisintensität: Relative Dosisintensität: %% 6666
mg/m²/wmg/m²/w 47,247,2
Anzahl der Verabreichungen:Anzahl der Verabreichungen: Median Median 77BereichBereich [1-25][1-25]
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten
DosierungDosierung
Gatzemeier et al., ECCO 2003
NVB ORALNVB ORAL60 mg/m²/Woche die ersten drei Gaben60 mg/m²/Woche die ersten drei Gaben
Falls keine G4 Neutropenie oder zwei aufeinander-Falls keine G4 Neutropenie oder zwei aufeinander-folgende Grad 3 Neutropenien:folgende Grad 3 Neutropenien:
NVB ORALNVB ORAL80 mg/m²/Woche 80 mg/m²/Woche
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten
PatientencharakteristikaPatientencharakteristika
n = 56 n = 56
Medianes AlterMedianes Alter 74 Jahre 74 Jahre [70-82][70-82]
MännlichMännlich 75%75%
Karnofsky PS 90-100Karnofsky PS 90-100 51,8%51,8%
PS 80PS 80 48,2%48,2%
Metastatische ErkrankungMetastatische Erkrankung 76,8%76,8%
Anzahl der Tumorlokalisationen Anzahl der Tumorlokalisationen >> 3 3 35,7%35,7%
Anzahl der Komorbiditäten Anzahl der Komorbiditäten >> 2 2 42,9%42,9%
Kardiovaskuläre MorbiditätKardiovaskuläre Morbidität 64,3%64,3%
Gatzemeier et al., ECCO 2003
G 3-4G 3-4
% Pat% Pat % Zyklen% Zyklen
LeukopenieLeukopenie 39,339,3 21,521,5
Neutropenie Neutropenie 5050 30,830,8
Thrombozytopenie Thrombozytopenie -- --
AnämieAnämie 3,63,6 11
Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten
Gatzemeier et al., ECCO 2003
NVB ORALNVB ORAL G 3 G 3 G3G3
% Pat.% Pat. % Zyklen% Zyklen
Übelkeit Übelkeit 3,6 3,6 2,52,5
Erbrechen Erbrechen 3,63,6 11
FatigueFatigue 10,710,7 44
Infektionen Infektionen 7,17,1 2,52,5
DiarrhoeDiarrhoe 5,45,4 1,51,5
Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten
Gatzemeier et al., ECCO 2003
Eine Grad 4 Thrombose, sonst keine G4 Eine Grad 4 Thrombose, sonst keine G4 nicht-hämatologischen Toxizitätennicht-hämatologischen Toxizitäten
n= 56 ITTn= 56 ITT
Objektives Ansprechen Objektives Ansprechen 10,7%10,7%
Stabile ErkrankungStabile Erkrankung 44,644,6%%
KrankheitskontrolleKrankheitskontrolle 55,4%55,4%
Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben 3,7 Monate3,7 Monate
AnsprechdauerAnsprechdauer 5,2 Monate5,2 Monate
Medianes Überleben Medianes Überleben 8,2 Monate8,2 Monate
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL Ältere Patienten ORAL Ältere Patienten
WirksamkeitWirksamkeit
Gatzemeier et al., ECCO 2003
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m²/Woche60 mg/m²/Wochefür die ersten 3 Verabreichungenfür die ersten 3 Verabreichungen
und danachund danachErhöhung auf 80 mg/m²/WocheErhöhung auf 80 mg/m²/Woche
Gleiche Wirksamkeit wie NVB I.V. hinsichtlich des Gleiche Wirksamkeit wie NVB I.V. hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens, Gesamtüberlebens,progressionsfreien Überlebens, Gesamtüberlebens,des objektiven Ansprechensdes objektiven Ansprechens
Aufgrund der Pharmakokinetik-Daten waren diese Aufgrund der Pharmakokinetik-Daten waren diese Ergebnisse zu erwartenErgebnisse zu erwarten
Milde bis moderate gastro-intestinale Toxizität, Milde bis moderate gastro-intestinale Toxizität, leicht handhabbar mit einer Standardbehandlung.leicht handhabbar mit einer Standardbehandlung.
Keine VenenirritationKeine Venenirritation
SCHLUSSFOLGERUNGSCHLUSSFOLGERUNG
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL BEIM NSCLC: ORAL BEIM NSCLC:
NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL ORAL
IN KOMBINATIONSREGIMENIN KOMBINATIONSREGIMEN
BEIM NSCLCBEIM NSCLC
RationaleRationale
NAVELBINENAVELBINE®® I.V. + Cisplatin ist eine Referenz- I.V. + Cisplatin ist eine Referenz-Kombination in der Behandlung des NSCLC im Kombination in der Behandlung des NSCLC im Stadium IIIB-IV.Stadium IIIB-IV.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL zeigte ORAL zeigte versusversus NAVELBINE NAVELBINE®® I.V.: I.V.: Ein günstiges pharmakokinetisches Profil.Ein günstiges pharmakokinetisches Profil. Eine zuverlässige Dosisentsprechung: Eine zuverlässige Dosisentsprechung:
80 mg 80 mg ORALORAL == 30 mg I.V.30 mg I.V. 60 mg ORAL60 mg ORAL == 25 mg I.V.25 mg I.V.
Die gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINEDie gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINE®® I.V. I.V. hinsichtlich PFS und RRhinsichtlich PFS und RR (Jassem, 2001)(Jassem, 2001)..
Folgerichtige Integration vonFolgerichtige Integration vonNAVELBINENAVELBINE®® ORAL in der Kombinations-Therapie. ORAL in der Kombinations-Therapie.
ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Studienschema:Studienschema:
CDDPCDDP 100 mg/m²100 mg/m² T1T1
NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V. 25 mg/m²25 mg/m² T1T1
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m²60 mg/m² T8, T15, T22 T8, T15, T22
Population:Population: n= 56 Patienten rekrutiertn= 56 Patienten rekrutiert Stadium IIIB-IV NSCLCStadium IIIB-IV NSCLC Keine vorherige ChemotherapieKeine vorherige Chemotherapie
Phase II StudiePhase II Studie
allealle4 4
WochenWochen
ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
n= 56n= 56
Medianes AlterMedianes Alter 60 Jahre60 Jahre
Karnofsky PS 80-90Karnofsky PS 80-90 73%73%
Gewichtsverlust Gewichtsverlust >> 5% 5% 12,5%12,5%
Metastatische ErkrankungMetastatische Erkrankung 66%66%
HistologieHistologie- Plattenepithelkarzinom- Plattenepithelkarzinom 50%50%- Adenokarzinom- Adenokarzinom 27%27%
PatientencharakteristikaPatientencharakteristikaABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
Anzahl der ZyklenAnzahl der Zyklen 226226
Mediane Anzahl der Zyklen [Bereich]Mediane Anzahl der Zyklen [Bereich] 4 [1-7]4 [1-7]
Zyklenverschiebung > 3 TageZyklenverschiebung > 3 Tage 11%11%
Aussetzen von NVB ORAL Aussetzen von NVB ORAL Tag 8Tag 8 23% Zyklen23% ZyklenTag 15Tag 15 63% Zyklen63% ZyklenTag 22Tag 22 22% Zyklen22% Zyklen
Mediane relative Dosisintensität Mediane relative Dosisintensität NVB I.V.NVB I.V. 99%99%NVB ORALNVB ORAL 57%57%CDDPCDDP 97%97%
Verabreichung der BehandlungVerabreichung der BehandlungABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
Intent-to-treat Intent-to-treat Auswertbar Auswertbar n= 55 n= 55 n= 51n= 51
OROR 30%30% 33%33%
SDSD 41%41% 45%45%
Krankheitskontrolle (OR + SD)Krankheitskontrolle (OR + SD) 71%71% 78%78%
Wirksamkeit*Wirksamkeit*
*Begutachtet durch eine unabhängige Kommission*Begutachtet durch eine unabhängige Kommission
ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
Progressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben Medianes GesamtüberlebenMedianes Gesamtüberleben
Median: 5,5 MonateMedian: 5,5 Monate[Bereich= 0,4 - 17,5 Monate][Bereich= 0,4 - 17,5 Monate]
Median: 8,9 MonateMedian: 8,9 Monate[Bereich = 0,4 - 17,5 Monate][Bereich = 0,4 - 17,5 Monate]
MonateMonate MonateMonate
1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 36,5%1-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit: 36,5%
ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
G 3/4 G 3/4 G 3/4G 3/4 % Pat.% Pat. % Zyklen% Zyklen
NeutropenieNeutropenie 7373 5959
Febrile Neutropenie* Febrile Neutropenie* 8,98,9 2,72,7
Neutrop. Infektionen** Neutrop. Infektionen** 3,63,6 1,31,3
ThrombozytopenieThrombozytopenie 55 1,31,3
AnämieAnämie 12,512,5 5,35,3
Hämatologische Verträglichkeit Hämatologische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)
** Grad Grad 2 Fieber mit Grad 4 Neutropenie 2 Fieber mit Grad 4 Neutropenie
**** Grad Grad 3 Infektion mit Grad 3 Infektion mit Grad 3 Neutropenie 3 Neutropenie
ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
Alle GradeAlle Grade G 3/4G 3/4% Pat.% Pat. % Pat.% Pat.
ÜbelkeitÜbelkeit 60,760,7 8,98,9
ErbrechenErbrechen 5050 8,98,9
DiarrhoeDiarrhoe 12,512,5 1,81,8
NeurosensorischNeurosensorisch 16,116,1 3,63,6
KonstipationKonstipation 8,98,9 00
Nicht-hämatologische Verträglichkeit Nicht-hämatologische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)
ABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDPABWECHSELND NVB ORAL UND I.V. MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
Kombinationstherapie (4 Zyklen q3w)
KONSOLIDIERUNG (Pat. mit OR oder SD)
Zyklus 1: Navelbine oral: 60 mg/m² T1 + T8
Cisplatin: 80 mg/m² T1
Zyklus 2 bis Zyklus 4: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4-Neutropenie auftritt
Navelbine oral: 80 mg/m² T1 + T8
Cisplatin: 80 mg/m² T1
Erste drei Wochen: Navelbine oral: 60 mg/m²/wöchentlich
Follgende Wochen: Wenn keine zwei aufeinanderfolgenden Grad 3- oder eine Grad 4- Neutropenie auftritt
. Navelbine oral 80 mg/m²/wöchentlich
ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster Präsentation
KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPPhase II StudiePhase II Studie
Wöchentlich Navelbine Verabreichung (Total = 280.6)
- Median [Bereich]: 9 [6 - 24]
Kombinationstherapie (4 Zyklen, q3w)
DOSISINTENSITÄTDOSISINTENSITÄT : : 5656 Pat Pat
Konsolidierung (Pat mit OR oder SD)
ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation
Komplett NVB ORAL mit CDDPKomplett NVB ORAL mit CDDP
Totale Zyklenzahl: 181
- Median [Bereich]: 4 [1 - 5]
Mediane relative DosisintensitätMediane relative Dosisintensität
- Navelbine oral: 85.9%
- Cisplatin: 96.1%
NN % % NN % %
PR PR 1313 26.526.5 1313 23.223.2
NC 22 44.9 22 39.2
KrankheitskontrolleKrankheitskontrolle3535 71.371.3 3535 62.462.4
MDRMDR 6 months6 months
Ausw. (n= 49Ausw. (n= 49)) ITT (n = 56ITT (n = 56))
WIRKSAMKEITWIRKSAMKEIT
ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation
KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP
ÜberlebenÜberleben
ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation
KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP
PFS PFS 3.8 months3.8 months
OS 10 months
1 YS 42,6%
ITT (n = 56ITT (n = 56))
HAEMATOLOGICAL TOXICITYHAEMATOLOGICAL TOXICITYGrade 3-4 (NCI-CTC) Grade 3-4 (NCI-CTC)
1.1%1.1%
1.5%1.5%
0%0%
12%12%
ZyklenZyklen
1.1%1.1%3.6%3.6%Neutropen. Infektion G3Neutropen. Infektion G3
1.5%1.5%7.3%7.3%AnämieAnämie
0%0%0%0%ThrombozytopenieThrombozytopenie
12%12%34.6%34.6%NeutropenieNeutropenie
PatientPatient
0%0%0%0%
0%0%0%0%
0%0%0%0%
9%9%20%20%
ZyklenZyklenPatientPatient
KonsolidierungInduktion
ECCO 2003 Ramlau R., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation
KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP
NICHT HÄMATOLOGISCHE NICHT HÄMATOLOGISCHE TOXIZITÄTTOXIZITÄT
Grad 3-4 (NCI-CTC) Grad 3-4 (NCI-CTC)
2.6%2.6%12.5%12.5%FatigueFatigue
0.4%0.4%1.8%1.8%Neuropathie G3Neuropathie G3
0.4%0.4%1.8%1.8%Obstipation G3Obstipation G3
0%0%0%0%DiarrhoeDiarrhoe
3.7%3.7%8.9%8.9%ErbrechenErbrechen
1.1%1.1%5.4%5.4%ÜbelkeitÜbelkeit
ZyklenZyklenPatientPatient
InduktionInduktion
1.1%1.1%G3: 4%G3: 4%2.6%2.6%12.5%12.5%
0%0%0%0%0.4%0.4%
0%0%0%0%0.4%0.4%1.8%1.8%
0%0%0%0%0%0%
G3: 3.3%G3: 3.3%G3: 8%G3: 8%3.7%3.7%8.9%8.9%
0%0%0%0%1.1%1.1%5.4%5.4%
ZyklenZyklenPatientPatient
KonsolidierungKonsolidierung
ECCO 2003 RamlauR., Barni S., De Lena M. et al: Poster presentation
KOMPLETT NVB ORAL MIT CDDPKOMPLETT NVB ORAL MIT CDDP
Dosierungsschema:Dosierungsschema:
CarboplatinCarboplatin AUC5AUC5 T1T1
NVB i.v.NVB i.v. 25 mg/m² 25 mg/m² T1T1
NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m² 60 mg/m² T8 T8
Population:Population: n= 52 Pat.n= 52 Pat. Stadium IIIB-IV NSCLC.Stadium IIIB-IV NSCLC. Keine vorangegangene CTKeine vorangegangene CT
Phase II StudiePhase II Studie
q3wq3w
O’Brien, ASCO 2003
NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO
Anzahl der ZyklenAnzahl der Zyklen 224224
Mediane Anz. der Zyklen [Bereich]Mediane Anz. der Zyklen [Bereich] 4 [1-8] 4 [1-8]
Zyklusverschiebung > 3 TageZyklusverschiebung > 3 Tage 22%22%
Ausfall von T8 NVB ORALAusfall von T8 NVB ORAL 8%8%
Mediane relative DosisintensitätMediane relative DosisintensitätNVB i.v. NVB i.v. (T1)(T1) 97%97%
NVB ORALNVB ORAL (T8)(T8) 93.5%93.5%CarboplatinCarboplatin 98%98%
VerabreichungVerabreichung
NVB ORAL und I.V. WITH CARBONVB ORAL und I.V. WITH CARBO
O’Brien, ASCO 2003
n= 52n= 52
OROR 18.2%18.2%SDSD 72.7%72.7%
KrankheitskontrolleKrankheitskontrolle 90.9%90.9%(OR + NC)(OR + NC)
PFSPFS 5.0 Monate 5.0 Monate [95% CI 4.3 - 8.1][95% CI 4.3 - 8.1]
MSMS 9.3 Monate9.3 Monate[95% CI 6.8 - 11.4]
Wirksamkeit*Wirksamkeit*
* Von unabhängiger Kommission begutachtet* Von unabhängiger Kommission begutachtet
NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO
O’Brien, ASCO 2003
G 3/4G 3/4 G 3/4 G 3/4 % Pat% Pat % Zyklen% Zyklen
NeutropenieNeutropenie 5353 3939
Febrile Neutropenie* Febrile Neutropenie* 22 0.50.5
Neutrop. Infektionen** Neutrop. Infektionen** 3.93.9 0.90.9
ThrombozytopenieThrombozytopenie 9.89.8 2.22.2
AnämieAnämie 9.89.8 3.13.1
Hämatologische VerträglichkeitHämatologische Verträglichkeit
** Fieber Grad Fieber Grad 2 mit Grad 4 Neutropenie 2 mit Grad 4 Neutropenie
**** Grad Grad 3 infektion mit Grad 3 infektion mit Grad 3 Neutropenie 3 Neutropenie
NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO
O’Brien, ASCO 2003
G 3/4G 3/4% pts% pts
ÜbelkeitÜbelkeit 2020
ErbrechenErbrechen 1515
DiarrhoeDiarrhoe 1212
NeurosensorischNeurosensorisch 55
ObstipationObstipation 2020
Nicht hämatologische Verträglichkeit Nicht hämatologische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)
NVB ORAL und I.V. MIT CARBONVB ORAL und I.V. MIT CARBO
O’Brien, ASCO 2003
Anz.Anz. OROR MSMS 1-Jahres- 1-Jahres-
derder (ausgew.(ausgew.ÜberlebenÜberleben
Pat.Pat. Pat.)Pat.) (Monate)(Monate) (%)(%)
NVB I.V. NVB I.V. 25 mg/m²/w 25 mg/m²/w + CDDP + CDDP 100 mg/m² T1/q4w100 mg/m² T1/q4wWozniakWozniak (1998)(1998) 206206 26%26% 88 3636KellyKelly (2001)(2001) 202202 28%28% 8,18,1 3636ScagliottiScagliotti (2002)(2002) 201201 30%30% 9,59,5 3737
NVB I.V. NVB I.V. // NVB ORALNVB ORAL+ CDDP 100 mg/m² T1/q4W+ CDDP 100 mg/m² T1/q4WJassemJassem (2002)(2002) 5656 33%33% 8,98,9 36,536,5
NAVELBINENAVELBINE®® MIT CDDP MIT CDDP
Jassem13, ESMO 2002
VorgesehenesVorgesehenes Anz. der Pat. Anz. der Pat. Studien-Studien- Schema Schema ((eingeschl./total)eingeschl./total) designdesign
NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m²60 mg/m² T1, 8 T1, 8 30/30/60 Phase I-IICDDPCDDP 80 mg/m²80 mg/m² T1 T1 q3wq3wYangYang
NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m²60 bis 80 mg/m² T1, 8, 15T1, 8, 15 3/3/50Phase II
CarboplatinCarboplatin AUC 5 AUC 5 q3w, 4 Zyklenq3w, 4 Zyklen
Danach Erhaltung Danach Erhaltung mit mit NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m² wöchentlich60 bis 80 mg/m² wöchentlichGatzemeierGatzemeier
NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m²60 bis 80 mg/m² T1, 8T1, 8 50/50/50Phase II
CDDPCDDP 80 mg/m² 80 mg/m² (abgeschlossen)(abgeschlossen)
q3w, 4 Zyklenq3w, 4 ZyklenDanach ErhaltungDanach Erhaltungmit mit NVB ORALNVB ORAL 80 mg/m² wöchentlich80 mg/m² wöchentlichDe LenaDe Lena1414,ASCO 2003,ASCO 2003
NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL LAUFENDE STUDIENORAL LAUFENDE STUDIEN
CDDP CDDP 100 mg/m² T1100 mg/m² T1 NVBNVB I.V.I.V. 25 mg/m² T1 25 mg/m² T1 und danachund danachNVB ORALNVB ORAL 60 mg/m² T8, T15 und T22 alle 4 Wochen.60 mg/m² T8, T15 und T22 alle 4 Wochen.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL in Kombination mit CISPLATIN ORAL in Kombination mit CISPLATIN beim NSCLC:beim NSCLC:
Abwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDPAbwechselnd NVB ORAL und I.V. mit CDDP
SCHLUSSFOLGERUNG SCHLUSSFOLGERUNG
Gesamtansprechen von 33%Gesamtansprechen von 33%, vergleichbar mit den , vergleichbar mit den zuvor veröffentlichten Daten zu NVB I.V. + CDDP.zuvor veröffentlichten Daten zu NVB I.V. + CDDP.
Dosisintensität vergleichbar Dosisintensität vergleichbar mit jener, die bei mit jener, die bei alleiniger Gabe von NVB I.V. beobachtet werden alleiniger Gabe von NVB I.V. beobachtet werden konnte.konnte.
Gleiches ToleranzprofilGleiches Toleranzprofil
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL
MONOTHERAPIEMONOTHERAPIE
BEIM FORTGESCHRITTENEN BEIM FORTGESCHRITTENEN
MAMMAKARZINOMMAMMAKARZINOM
2 Phase II Studien*2 Phase II Studien* Studienschema:Studienschema:
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m²/Woche bei den ersten 3 60 mg/m²/Woche bei den ersten 3 Verabreichungen Verabreichungen
und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche.und danach Erhöhung auf 80 mg/m²/Woche.
Einschlusskriterien:Einschlusskriterien: Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Mammakarzinom.Histologisch bestätigtes fortgeschrittenes Mammakarzinom.
Keine vorherige Chemotherapie beim fortgeschrittenen Keine vorherige Chemotherapie beim fortgeschrittenen Mammakarzinom (vorherige adjuvante Chemotherapie ist Mammakarzinom (vorherige adjuvante Chemotherapie ist zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde).beendet wurde).
Vorherige adjuvante Hormontherapie und/oder vorherige Vorherige adjuvante Hormontherapie und/oder vorherige Hormonbehandlung waren erlaubt.Hormonbehandlung waren erlaubt.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
Studie Studie N°1N°1 Studie Studie N°2N°2
Anzahl der PatientenAnzahl der Patienten 6464 7272
Medianes Alter Medianes Alter 63 Jahre63 Jahre 63 Jahre63 Jahre
Stadium Stadium IVIV 30%30% 15%15%
ViszeraleViszerale Metastasen Metastasen 61%61% 47% 47%
Anzahl der involvierten OrganeAnzahl der involvierten Organe >> 33 34%34% 25%25%
Vorherige adjuvante Chemotherapie Vorherige adjuvante Chemotherapie 27%27% 46%46%
Vorherige adjuvante HormontherapieVorherige adjuvante Hormontherapie 21%21% 2525%%
Krankheitsfreies IntervallKrankheitsfreies Intervall > > 2 Jahre 2 Jahre 67%67% 60%60%
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
Studie Studie N°1N°1 Studie Studie N°2N°2
Anzahl der VerabreichungenAnzahl der VerabreichungenMedian Median 101013 13
DosisintensitätDosisintensität (mg/m²/Woche) (mg/m²/Woche) 62,762,7 59,9 59,9
Patienten mit Dosiseskalation Patienten mit Dosiseskalation 97%97% 85%85%
Dosierungsverschiebung > 3 TageDosierungsverschiebung > 3 TageAnzahl der PatientenAnzahl der Patienten 66%66% 77%77%Anzahl der VerabreichungenAnzahl der Verabreichungen 20%20% 26%26%
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIEVerabreichung der Behandlung Verabreichung der Behandlung
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
Neutropenie Neutropenie 4242%% ÜbelkeitÜbelkeit 8%8%
Febrile Neutropenie Febrile Neutropenie 4%4% ErbrechenErbrechen 8%8%
Neutrop. Infektion Neutrop. Infektion 00%% DiarrhoeDiarrhoe 77%%
ThrombozytopenieThrombozytopenie 4%4% ObstipationObstipation 11%%
AnämieAnämie 55%%
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE
% Patienten% PatientenGrad 3-4Grad 3-4
HämatologischeHämatologische und klinische Verträglichkeit und klinische Verträglichkeit (CALGB)(CALGB)
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
Studie N°1Studie N°1 Studie N°2**Studie N°2**
Intent to treatIntent to treat n= 64n= 64 n= 72n= 72KomplettKomplett 6%6% 3% 3% PartiellPartiell 23%23% 24%24%
Gesamt [95% KI]Gesamt [95% KI] 30%30% [18-41] [18-41] 26%26% [16-37] [16-37]
Auswertbare PatientenAuswertbare Patienten n= 58n= 58 n= 63 n= 63 KomplettKomplett 7%7% 3%3%
PartiellPartiell 24%24% 27%27%
Gesamt [95% KI]Gesamt [95% KI] 31%31% [19-43] [19-43] 30%30% [19-41][19-41]
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIE
** Begutachtet durch eine unabhängige KommissionBegutachtet durch eine unabhängige Kommission**** April 2002April 2002
Ansprechraten*Ansprechraten*
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MONOTHERAPIE ORAL MONOTHERAPIEProgressionsfreies ÜberlebenProgressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben und Gesamtüberleben
Studie N°2Studie N°2
CUT-OFF DATE : 01/01/2002
MS : 20,7 MonatePFS : 4,6 Monate
2525
5050
7575
100100
6600 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848
MonatMonatee
Studie N°Studie N°11
MonatMonatee
6600 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848
2525
5050
7575
100100
MS:23,9 MonatePFS:4,2 Monate
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
WIRKSAMKEIT VON NAVELBINEWIRKSAMKEIT VON NAVELBINE®® BEIM ABC BEIM ABC (I)(I)
AnzahlAnzahl Stadium IV Stadium IV Viszerale Viszerale der der Pat.Pat. LäsionenLäsionen
StudieStudie (%)(%) (%)(%)Studie N°1Studie N°1 6464 3030 6060Studie N°2Studie N°2 7272 1515 4747
Fumoleau Fumoleau 157157 1212 3434Romero Romero 4545 ---- 4444Garcia-Condé Garcia-Condé 5454 1414 ----Weber Weber 6060 ---- ----Bruno Bruno 6868 2727 44Terenziani Terenziani 5757 ---- 6262Vogel Vogel 5656 ---- 5757
NVB
ORAL
NVB
I.V.
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
AnzahlAnzahl OR OR (%)(%) RDRDStudieStudie der der Pat.Pat. AuswertbarAuswertbar ((Monate)Monate)
Studie N°1Studie N°1 6464 3131 9,39,3
Studie N°2*Studie N°2* 7272 3030 6,76,7
Fumoleau Fumoleau 157157 4141 8,58,5
RomeroRomero 4545 4141 9,0 9,0
Garcia-CondéGarcia-Condé 5454 5050 9,09,0
WeberWeber 6060 3535 1515
BrunoBruno 6868 4444 4,54,5
TerenzianiTerenziani 5757 4747 5,05,0
VogelVogel 5656 3838 NANA**** April 2002April 2002
WIRKSAMKEIT VON WIRKSAMKEIT VON NAVELBINENAVELBINE®® BEIM ABC BEIM ABC (II)(II)
NVB
ORAL
NVBI.V.
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
AnzahlAnzahl PFSPFS MSMSStudie Studie derder Pat. Pat. ((MonateMonate)) (Monate)(Monate)
Studie N°1Studie N°1 6464 4,24,2 23,923,9
Studie N°2Studie N°2 7272 4,64,6 20,720,7
FumoleauFumoleau 157157 6,36,3 1818
RomeroRomero 4545 NANA ----
Garcia-CondéGarcia-Condé 5454 4,84,8 1616
Weber Weber 6060 4,54,5 1717
BrunoBruno 6868 3,53,5 1313
TerenzianiTerenziani 5757 NANA 1919
VogelVogel 5656 6,06,0 ----
WIRKSAMKEIT VON WIRKSAMKEIT VON NAVELBINENAVELBINE®® BEIM ABC BEIM ABC (III)(III)
NVB
ORAL
NVB
I.V.
*Studie Nr. 1: Freyer15, JCO 2003*Studie Nr. 2: Amadori16, ECCO 2001
60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen 60 mg/m²/Woche für die ersten 3 Verabreichungen und danachund danach
Erhöhung auf 80 mg/m²/WocheErhöhung auf 80 mg/m²/Woche
Gleiche Wirksamkeit wie Gleiche Wirksamkeit wie NAVELBINENAVELBINE®® I.V. in 2 Phase-II I.V. in 2 Phase-II Studien hinsichtlich der OR, Dauer des Ansprechens, des Studien hinsichtlich der OR, Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des Überlebens.progressionsfreien Überlebens und des Überlebens.
Handhabbare gastro-intestinale Toxizität:Handhabbare gastro-intestinale Toxizität:8% G3-4 Übelkeit/Erbrechen 8% G3-4 Übelkeit/Erbrechen OHNEOHNE prophylaktische prophylaktische AntiemeseAntiemese
Kombinationsschemata mit NAVELBINEKombinationsschemata mit NAVELBINE®® ORAL zur 1 ORAL zur 1stst line-Behandlung des MBC werden in Studien line-Behandlung des MBC werden in Studien
untersucht.untersucht.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL BEIM MAMMAKARZINOMBEIM MAMMAKARZINOM
SCHLUSSFOLGERUNGSCHLUSSFOLGERUNG
NAVELBINENAVELBINE® ® ORAL ORAL
IN KOMBINATIONSREGIMENIN KOMBINATIONSREGIMEN
BEIM MBCBEIM MBC
EINFÜHRUNG (I)EINFÜHRUNG (I)
Intravenöses NavelbineIntravenöses Navelbine®®(NVB I.V.) wurde in der 1(NVB I.V.) wurde in der 1stst-line -line sicher und effektiv mit Epirubicin kombiniert mit sicher und effektiv mit Epirubicin kombiniert mit Ansprechraten von 50 bis 78% beim metastasierten Ansprechraten von 50 bis 78% beim metastasierten Mammakarzinom (MBC).Mammakarzinom (MBC).
Eine kürzlich durchgeführte Phase III Studie mit NVBEine kürzlich durchgeführte Phase III Studie mit NVB I.V.I.V.25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 plus Epirubicin 90 25 mg/m² an den Tagen 1 und 8 plus Epirubicin 90 mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen, verglichen mit Epirubicin mg/m² an Tag 1 alle 3 Wochen, verglichen mit Epirubicin 90 mg/m² alleine alle 3 Wochen hat die Überlegenheit 90 mg/m² alleine alle 3 Wochen hat die Überlegenheit der Kombination hinsichtlich des Ansprechens und des der Kombination hinsichtlich des Ansprechens und des PFS gezeigt PFS gezeigt (Ejlertsen, EBCC 2002).(Ejlertsen, EBCC 2002).
EINFÜHRUNG (II)EINFÜHRUNG (II)
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL (NVB Oral), eine neue Form von ORAL (NVB Oral), eine neue Form von
NAVELBINENAVELBINE®® ist eine Weichkapsel, die sich durch eine ist eine Weichkapsel, die sich durch eine
Bioverfügbarkeit von 43% Bioverfügbarkeit von 43% ++ 14% 14% (Marty(Marty55, Ann Oncol , Ann Oncol
2001)2001) auszeichnet und eine der I.V.–Form auszeichnet und eine der I.V.–Form
gleichzusetzende Aktivität und Sicherheit gezeigt hat.gleichzusetzende Aktivität und Sicherheit gezeigt hat.
Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Auswertung Eine multizentrische Phase-II-Studie zur Auswertung
der Aktivität und des Sicherheitsprofils wurde der Aktivität und des Sicherheitsprofils wurde
durchgeführt.durchgeführt.
StudienzielStudienzielee
Die Evaluierung der Ansprechrate der Kombination Die Evaluierung der Ansprechrate der Kombination von NAVELBINEvon NAVELBINE®® (abwechselnd I.V. und ORAL) mit (abwechselnd I.V. und ORAL) mit Epirubicin in der 1Epirubicin in der 1stst line Behandlung des MBC. line Behandlung des MBC.
Die Evaluierung des Sicherheitsprofils des Die Evaluierung des Sicherheitsprofils des KombinationsKombinations-- regimes. regimes.
Die Feststellung der Dauer des Ansprechens, des Die Feststellung der Dauer des Ansprechens, des progressionsfreien Überlebens und des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens.Gesamtüberlebens.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN
Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN
Behandlungsschema:Behandlungsschema:
EpirubicinEpirubicin 90 mg/m² T190 mg/m² T1
NAVELBINENAVELBINE®® I.V. I.V. 25 mg/m² T125 mg/m² T1
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL 60 mg/m² T860 mg/m² T8
Rekrutierte Patienten:Rekrutierte Patienten:
n = 49n = 49
alle 3 Wochenalle 3 Wochenwährend 6 Zyklenwährend 6 Zyklen
Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation
EinschlusskriterieEinschlusskriterienn Histologisch bestätigtes metastasiertes MammakarzinomHistologisch bestätigtes metastasiertes Mammakarzinom Alter: 18-75 Jahre Alter: 18-75 Jahre Keine vorherige Chemotherapie des metastasierten Keine vorherige Chemotherapie des metastasierten
MammakarzinomsMammakarzinoms Vorherige adjuvante Chemotherapie zugelassen, sofern diese Vorherige adjuvante Chemotherapie zugelassen, sofern diese
mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde und mindestens 12 Monate vor Studieneintritt beendet wurde und eine kumulative Dosis von maximal 180 mg/m² Doxorubicin, 360 eine kumulative Dosis von maximal 180 mg/m² Doxorubicin, 360 mg/m² Epirubicin oder 72 mg/m² Mitoxantron beinhaltete.mg/m² Epirubicin oder 72 mg/m² Mitoxantron beinhaltete.
Vorherige adjuvante Hormontherapie und /oder vorherige Vorherige adjuvante Hormontherapie und /oder vorherige Hormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms erlaubtHormontherapie des metastasierten Mammakarzinoms erlaubt
Eine mindestens zweidimensional meßbare Läsion (WHO Eine mindestens zweidimensional meßbare Läsion (WHO Kriterien)Kriterien)
Karnofsky PS Karnofsky PS 70. 70.
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN
Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation
Patientencharakteristika (1)Patientencharakteristika (1)NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN
Anzahl der Patienten: eingeschlossen / geeignetAnzahl der Patienten: eingeschlossen / geeignet49 / 4449 / 44
Medianes AlterMedianes Alter 55 Jahre 55 Jahre Bereich Bereich [27–75][27–75]
Karnofsky PS Karnofsky PS >> 80 80 87,8%87,8%
Stadium IV bei der EingangsdiagnoseStadium IV bei der Eingangsdiagnose 18,4%18,4%
Vorherige adjuv. oder neoadj. Chemotherapie:Vorherige adjuv. oder neoadj. Chemotherapie: 57,1%57,1%- CMF Regime- CMF Regime 30,6%30,6%- Anthrazykline- Anthrazykline 24,5%24,5%- Anthracenedion- Anthracenedion 8,2%8,2%- Andere- Andere 10,2%10,2%
Vorherige adjuvante HormontherapieVorherige adjuvante Hormontherapie 61,2%61,2%
Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation
Patientencharakteristika (2)Patientencharakteristika (2)
Krankheitsfreies IntervallKrankheitsfreies Intervall< 2 Jahre< 2 Jahre 32,7%32,7%> 2 Jahre> 2 Jahre 67,3%67,3%
Anzahl der befallenen OrganeAnzahl der befallenen Organe11 20,4%20,4%22 42,9%42,9%> 3> 3 36,7%36,7%
MetastasenlokalisationenMetastasenlokalisationen ViszeralViszeral 87,8%87,8%LungeLunge 36,7%36,7%LeberLeber 51,0%51,0%
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN
Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL MIT EPIRUBICIN ORAL MIT EPIRUBICIN
WirksamkeitWirksamkeit Auswertbare Patienten (Auswertbare Patienten (n= 44n= 44))
Komplette RemissionKomplette Remission 2 (5 %)2 (5 %)Partielle RemissionPartielle Remission 22 (50 %)22 (50 %)GesamtansprechenGesamtansprechen 24 (55 %)24 (55 %)
VerträglichkeitVerträglichkeit % der Patienten% der PatientenNeutropenie G 3-4 65,3% (29,1% der Zyklen)Neutropenie G 3-4 65,3% (29,1% der Zyklen)Febrile NeutropenieFebrile Neutropenie 8,2%8,2%Neutropenische InfektionNeutropenische Infektion 12,2%12,2%Stomatitis G 3-4Stomatitis G 3-4 10,2%10,2%
Serin17, ASCO 2003 und orale Kommunikation
T1:T1: NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m² 60 bis 80 mg/m² 8x Ansprechen bei den 8x Ansprechen bei den PAC 110 bis 135 mg/m²PAC 110 bis 135 mg/m² Phase I-IIPhase I-II ersten 18 auswertbaren ersten 18 auswertbaren
Patienten Patienten T8 oder 15:T8 oder 15:
NVB ORALNVB ORAL 60 bis 80 mg/m² 60 bis 80 mg/m²q3 wq3 w
T1:T1: NVB I.V. 20 bis 25 mg/m² 20 bis 25 mg/m² 6x Ansprechen bei den 6x Ansprechen bei den DOC 60 bis 75 mg/m²DOC 60 bis 75 mg/m² Phase I-IIPhase I-II ersten 11 auswertbaren ersten 11 auswertbaren
PatientenPatientenT8 oder 15:T8 oder 15:
NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m² 60 mg/m²q3 wq3 w
17 +17 +ongoingongoing
RD= zu frühRD= zu früh
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL + TAXANE ORAL + TAXANE
BehandlungsregimeBehandlungsregime Studien-Studien- Anzahl der Anzahl der VorläufigeVorläufige designdesign eingeschl. Pat.eingeschl. Pat. ErgebnisseErgebnisse
2828RD=RD= NVB ORALNVB ORAL 80 mg/m² 80 mg/m² und PAC 110 mg/m²und PAC 110 mg/m²
DOC = Docetaxel ; PAC = PaclitaxelDOC = Docetaxel ; PAC = Paclitaxel
Delva18, ESMO 2002
T1, 8, T1, 8, ++ 15: 15: NVB ORAL NVB ORAL 60 bis 80 mg/m²60 bis 80 mg/m² Phase I-II Phase I-II
T1 bis 14: T1 bis 14: Capecitabine 1.650 Capecitabine 1.650 bis 2.500 mg/m²/Tagbis 2.500 mg/m²/Tag
q3wq3w
19 +19 +ongoingongoing
RD = Zu frühRD = Zu früh
T1, 8: T1, 8: NVBNVB ORAL ORAL 50 bis 80 mg/m²50 bis 80 mg/m² Phase I-IIPhase I-II
T1 bis 14:T1 bis 14:Cyclo Oral 80 bis 100 mg/m²Cyclo Oral 80 bis 100 mg/m²
q3w-4wq3w-4w
MTD=MTD= NVB ORALNVB ORAL 60 mg/m²60 mg/m² undund
Cyclo Oral 80 mg/m² Cyclo Oral 80 mg/m² q3wq3w
Behandlungsregime Behandlungsregime Studien-Studien- Anzahl der Anzahl der VorläufigeVorläufige design design eingeschl. Pat.eingeschl. Pat. ErgebnisseErgebnisse
14 +14 +ongoingongoing
KOMPLETT ORALE KOMBINATION MIT KOMPLETT ORALE KOMBINATION MIT NAVELBINENAVELBINE®® ORAL ORAL
Tije19, NCI-EORTC 2002
SCHLUSSFOLGERUNGENSCHLUSSFOLGERUNGEN
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL BEIM ABC ORAL BEIM ABC
NAVELBINENAVELBINE®® ORAL hat als Monotherapie das gleiche ORAL hat als Monotherapie das gleiche Aktivitäts-spektrum und das gleiche Verträglichkeitsprofil Aktivitäts-spektrum und das gleiche Verträglichkeitsprofil gezeigt wie NAVELBINEgezeigt wie NAVELBINE®® I.V. I.V.
Die Kombination von Epirubicin mit NAVELBINEDie Kombination von Epirubicin mit NAVELBINE® ® I.V. I.V. alternierend mit NAVELBINEalternierend mit NAVELBINE® ® ORAL zeigte eine ORAL zeigte eine vergleichbare Ansprechrate und Verträglichkeit wie mit vergleichbare Ansprechrate und Verträglichkeit wie mit NAVELBINENAVELBINE® ® I.V. I.V. (Ejlersten, EBCC 2002)(Ejlersten, EBCC 2002)..
Die Anwendung von NAVELBINEDie Anwendung von NAVELBINE®® ORAL in verschiedenen ORAL in verschiedenen anderen Regimen in der 1anderen Regimen in der 1stst line Chemotherapie befindet line Chemotherapie befindet sich in der Auswertung.sich in der Auswertung.
Potential für komplett orale RegimePotential für komplett orale Regime
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