orvosi és gyógyszerészeti egyetem marosvásárhely gyógyszerészeti kémiai tanszék

Orvosi és Gyógyszerészeti Egyetem MarosvásárhelyOrvosi és Gyógyszerészeti Egyetem Marosvásárhely

Gyógyszerészeti Kémiai TanszékGyógyszerészeti Kémiai Tanszék

Dr. Gyéresi Árpád egyetemi tanárDr. Gyéresi Árpád egyetemi tanár

-biogén amin ("szöveti hormon"):

emberi/állati szervezetben,

növényekben (anyarozs kivonatban- 1910)

szintézise (Windaus-1907)

CH2-CH2-NH2

N NH

4

3 HN

2

N1

5CH2-CH2-NH2

tautomerizáció

HisztaminHisztamin

- képződése:

-a szervezetben hisztidinből enzimatikus

dekarboxilezéssel

NNH

CH2 CH NH2

COOHNNH

CH2 CH2 NH2[HDC]

- CO2

-inaktív formában a hízósejtekben (mastocyták) és fehérvérsejtekben

-biológiai funkciói: nincsenek teljesen felderítve, de ismert szerepe:

•az allergiás folyamatokban

•a gyomorsav-szekréció szabályozásában

•az immunrendszer összehangolt működésében

•a sejtdifferenciálódási folyamatokban

•neurotranszmitter

-sósavas és foszforsavas sója (diprotonált) hivatalos (EPh7)

HN NH+

CH2-CH2-NH3+

2Cl- / 2H2PO4- . H2O

Histamini dihydrochloridum/Histamini phosphas

Alkalmazása:

•csontvelői eredetű (myeloid) leukémia recidiválásának megelőzésére (inj.oldat), kis adagban interleukin-2-vel (immunostimuláns)

•diagnosztikai szer (gyomorsav-termelés, asztma)

Dr. FALUS A. (SE-Genetikai-, Sejt és Immunbiológiai Intézet) - a hisztamin a H2-receptoron keresztül serkenti a daganatsejtek (melanoma) osztódását.

Metabolizáció:

•N-metil-transzferáz (HNMT) és a MAO-B enzim hatására

•második út: diamin-oxidáz (DAO) enzim hatására

Hisztamin receptorok:

H1 símaizmokban, sejtek endotheliumában

akut allergiás reakció

H2 gyomorfal sejtjeiben gyomorsav-termelés

H3 KIR: neurotranszmisszió modulálása (Alzheimer-kór, Schizofrenia)

H4 mastocyták, eozinofil sejtek, T-sejtek

immunválasz szabályozása (gyulladás-fájdalom-csökkentés)

Allergia - AllergénekAllergia - Allergének

Allergia - a szervezet védekező rendszerének (immun-rendszer) kóros túlműködése: téves riasztás

- már a XVI. század óta ismert

Allergének - allergiás tüneteket kiváltó tényezők:

• "házipor" atka (apró élősdi)

• penészgomba

• állati szőr

• kémiai anyagok (fémek, festékek, ragasztók), köztük gyógyszerek (szulfonamidok, penicillinek, helyi érzéstelenítők, szalicilátok)

• élelmiszerek (tej, tojás, olajos-magvak, liszt, eper, málna, kiwi, paradicsom)

• virágpor (pollen) - leggyakoribb pollinosis ("szénanátha"), szezoniális (de!)

-pollen-térkép, pollen-előrejelzés Magyaroszágon közel 2 millió lakóst érint (ld. parlagfű - Ambrosia sp.)

• diagnosztizálásvédekezéskezelés (H1-antihisztaminok)

deszenszibilizálás (túlérzékenység-csökkentő kezelés, növekvő allergén adagot tartalmazó szérummal), POLLINEX, THYROSIN-allergoid

Allergiás reakció tünetei:Allergiás reakció tünetei:

•értágulat (kapillárisok) - hipotenzió

•ödéma képződés (kapilláris permeabilitás)

•bronchus-szűkület

•mirigyszekréciók (könny, nyál) fokozódása

•gyomorsav termelődés fokozódása

AllergiAllergiás reakciókás reakciók

• A Magyar Gyógyszerkönyv 140 éve. A nemzeti

gyógyszerkönyvtől az Európai Gyógyszerkönyv nyelvi

adaptációjáig (Gyéresi Á. et al.), Erdélyi Múzeum Egyesület

- Tudományos Ülésszaka, Szatmárnémeti, 2011 április 7-9)

- előadás.

A Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadásA Magyar Gyógyszerkönyv VIII. kiadása a - - IIV A kötet (2010):V A kötet (2010):

•Allergén termékekAllergén termékek cikkely cikkely

•Allergén termékek (Producta allergenica) - általános cikkely

E termékek: -in vivo diagnózis ("pl. bőrpróba") céljaira, illetve:-allergiás (túlérzékenységi) betegség kezelésére szolgálnak (immunterápia)-természetes eredetű allegéneket tartalmazó kivonással előállított gyógyszer- készítmények

Előállításuk forrásai: -leggyakrabban pollenek, penészgombák, atkák, állati hámsejtek, rovarmérgek, élelmiszerek

Az immunterápiában alkalmazott allergén termékek lehetnek:-módosítatlan kivonatok, vagy:-kémiailag módosított-és/vagy különböző hordozókra (pl. Al(OH)3, kalcium-foszfát, tirozin), adszorbeált kivonatok (ld. Thyrosin-Allergoid szérum)

HH11-ANTIHISZTAMINOK-ANTIHISZTAMINOK

H1-receptor antagonisták - alkalmazásukkal visszaszoríthatók a szisztémás és lokális allergiás reakciók (tüneti kezelés)

Előzmények:

•anaphylaxis fogalma (1902-Charles Richet, Paul Portier)

•allergia (1906-Clemens von Pirquet)

•immunterápia (1911-14- Leonard Noon, John Freeman)

Első eredmények:

1937- Daniel Bovet - timolból etanolamin-származék (1957-Nobel díj)

19571957

Daniel BOVETDaniel BOVET(1907-1972)(1907-1972)

Az Eur Európai Gyógyópai Gyógyszerszerkönyv 7könyv 7. kiadásában hivatalos antihisztaminok

Csoport / Hatóanyag Cikkely neve

1. Aminoalkil-éterekDifenhidraminKlemasztin

Diphenhydramini hydrochloridumClemastini fumaras

2. Alkil (propil)-aminokFeniramin Brómfeniramin Klórfeniramin (±) S-izomer (+)

Pheniramini maleasBrompheniramini maleasChlorpheniramini maleas (R, S)Dexchlorpheniramini maleas (S)

3. Etiléndiamin-származékok Antazolin Mepiramin

Antazolini hydrochloridumMepyramini maleas

4. Benzhidril-piperazin származékok Cetirizin (R, S) Ciklizin Klórciklizin Meklozin

Cetirizini dihydrochloridum Cyclizini hydrochloridumChlorcyclizini hydrochloridumMeclozini hydrochloridum

Csoport / Hatóanyag Cikkely neve

5. Triciklusos vegyületek

Fenotiazin-származékok:Prometazin

6-7-6 tagú gyűrűk:CiproheptadinLoratadin(Desloratadin – aktív metabolit)

6-7-5 tagú gyűrűk:Ketotifen

Promethazini hydrochloridum

Cyproheptadini hydrochloridumLoratadinum

Ketotifeni hydrogenofumaras

6. Benzhidril (és benzhidriloxi-piperidin származékok) Terfenadin Fexofenadin - aktív metabolit Ebasztin

TerfenadinumFexofenadini hydrochloridumEbastinum

7. Benzimidazol-származékokEmedasztin Emedastini difumaras

8. Egyéb szerkezetű vegyületek Azelasztin Levokabasztin Kromoglikát (nátrium)

Azelastini hydrochloridum Levocabastini hydrochloridum Natrii cromoglicas

Hatás-mellékhatás szerint:Hatás-mellékhatás szerint:

-első generációs antihisztaminok:-első generációs antihisztaminok:

•hátrányuk: jelentős KIR (szedatohipnótikus) hatás

-második generációs antihisztaminok:-második generációs antihisztaminok:

•nincs számottevő KIR mellékhatás, hatékonyabbak, tartós hatásúak (napi egyszeri adag), pl. loratadin, cetirizin (±, RS)

-harmadik generációs antihisztaminok:-harmadik generációs antihisztaminok:

• a második generációs vegyületek - aktív metabolitjai ("soft" gyógyszerek, ld. retrometabolit-teória- BODOR M. -

Kolozsvár/USA) pl. loratadindesloratadin (hidrolízis)terfenadin fexofenadin (oxidáció)

-enantiomer - tiszta formái: levocetirizin R/-/

H1 antihisztaminok szerkezeti vázlataH1 antihisztaminok szerkezeti vázlata

Aminoalkil-éterekAminoalkil-éterek

Klemasztin

Difenhidramin

Alkil (propil)-aminokAlkil (propil)-aminok

Feniramin

Dimetindén

Klórfeniramin

Etiléndiamin-származékokEtiléndiamin-származékok

Antazolin

Mepiramin

Benzhidril-piperazin származékokBenzhidril-piperazin származékok

Ciklizin

Klórciklizin

Meklozin

Cetirizin

Triciklusos vegyületekTriciklusos vegyületek

Fenotiazin származékokFenotiazin származékok

Prometazin

Ciproheptadin

6-7-6 tagú gyűrűk6-7-6 tagú gyűrűk

LoratadinAzatadin

Ketotifen

6-7-5 tagú gyűrűk6-7-5 tagú gyűrűk

Benzhidril-piperidin származékokBenzhidril-piperidin származékok

Terfenadin

Fexofenadin

Asztemizol

Emedasztin

Benzimidazol származékokBenzimidazol származékok

Egyéb szerkezetű vegyületekEgyéb szerkezetű vegyületek

Azelasztin

Levokabasztin

Kromoglikát (nátrium)

Khellin

Szerkezet-hatás összefüggéseiSzerkezet-hatás összefüggései

• bázikus csoport - (alifás) tercier amin

• geminális diarill (heteroaril/aril) ill. aril-arilmetil csoport (ld.receptorkötődés)

• összekötőlánc 2(4) C atom:alifás aminéteres oxigén, vagy egy másik N atom között

Alapvetően szükségesek:

- az I. generációs szerek a vér-agy gáton átjutnak szedato-hipnótikus mellékhatás (KIR)

- a II. generációs szerek KIR mellékhatásai elhanyagolhatók nem jutnak át a vér-agy gáton:

a nagy molekulaméret miatt (terfenadin, astemizol)

ikerionos forma túlsúlya miatt (cetirizin, fexofenadin)

A ciproheptadin kötődése a H1 receptorhozA ciproheptadin kötődése a H1 receptorhoz

Sav-bázis jellegSav-bázis jelleg

• bázikus vegyületek - tercier aminok:szöveti pH-n protonált (ionos) formában vannak jelen

• a -COOH-csoportot is tartalmazók (cetirizin, fexofenadin) szöveti pH-n anionos formában vannak jelen

- ikerionos állapot - a vér-agy gáton való átjutás gátolt (ld. KIR hatás hiánya)

Vizsgálati módszerek (EPh7)Vizsgálati módszerek (EPh7)

Azonosítás módszerei:Azonosítás módszerei:

• abszorpciós spektrofotometria (infravörös, ultraibolya és látható)

• a vegyületek többségénél a vékonyréteg-kromatográfia

Tisztaság vizsgálataTisztaság vizsgálata

• konkrét közti- és bomlástermékek vizsgálata:

− folyadékkromatográfiás módszer

− egyes esetekben (brómfeniramin-maleát, dexklór-feniramin-maleát, ciklizin-hidroklorid, loratadin) gáz-kromatográfiás módszer

− kapilláris elektroforézis (nátrium-kromoglikát)

• enantiomer-tisztaság vizsgálata (dexklórfeniramin-maleát S/+/):

− folyadékkromatográfiás módszer (R/-/ enantiomer max. 2%)

Tartalmi meghatározásTartalmi meghatározás

• sósavas sóknál többnyire NaOH-dos kiszorításos titrálás (potenciometrikus végpontjelzés)

• nem vizes közegben, perklórsavas titrálás (potencio-metrikus végpontjezés) - szerves savakkal alkotott sóknál

• folyadékkromatográfia (fexofenadin-hidro-klorid)

Ulcus pepticumUlcus pepticum

A H2 receptor aktiválódásának modelljeA H2 receptor aktiválódásának modellje

Sir James BlackSir James Black

HISZTAMIN H2-receptor blokkolókHISZTAMIN H2-receptor blokkolók

•Gyomorsav-szekréció gátlók, fekély (ulcus) kezelése

•Kifejlesztésük az 1970-es években

H2-receptor felfedezése (Black-Nobel díj) gyógyszer-receptor kölcsönhatás

Szelektív H2-receptor-blokkolók kifejlesztése:

5-metil-hisztaminszelektív agonista

guanil-hisztamingyenge antagonista

oldallánc C2 C4 és N-metil-tiokarbamid láncvégantagonista (100x)

oldallánc C2S, hatás fokozódik, de toxikus

tiokarbamidN-ciano-guanidin (1972)- cimetidin

CIMETIDIN (bevezetés - 1976)

RANITIDIN (1981)-Cimetidinhez képest: -imidazolFURÁN -a gyűrűn dimetilaminometil (bázikus) oldallánc is-ciano-guanidin oldallánc részben izoszter csere:

ciano-iminnitrometi(lé)n

FAMOTIDIN (1985) - cimetidinhez képest-imidazol2-guanidino-TIAZOL-ciano-guanidin

láncvégszulfamoil amidin

NIZATIDIN - Ranitidinhez képest:-furánTIAZOL

ROXATIDIN (acetát): -azonos hatásmód: H2-receptorok kompetitív és reverzibilis gátlása

Relatív hatékonyságukRelatív hatékonyságuk:

ranitidin

cimetidin (4-10x) roxatidin (5-10x) famotidin (20-50x)

nizatidin

Illusztrációk:Illusztrációk:

Ernst Mutscler et al.: Arzneimittelwirkung, Stuttgart, 2001.

J.H. Block, J.M. Beale: Organic medicine and pharmaceutical chemistry, Philadelphia, 2004.

Fülöp F. Noszál B., Szász Gy. Takácsné Novák Krisztina: Gyógyszerészi Kémia, Budapest, 2010.

*** European Pharmacopoeia 7., Strasbourg, 2010.

M.J. Neal: Rövid farmakológia, Springer Hungarica, 1995.

Dézsi Csaba A. Szeness Ágnes: 100 év orvosi-élettani Nobel-díjasai, Budapest, 2001.

Köszönöm figyelmüketKöszönöm figyelmüket!!