padecimientos inmunoproliferativos malignos

PADECIMIENTOS

INMUNOPROLIFERATIVOS

MALIGNOS

I N T E G R A N T E S :

HEMATOLOGÍA

BERNAL RIVERA KARLA IVETTE

• Las transformaciones malignas pueden ocurrir en

cualquier etapa de la maduración de los linfocitos.

• Las gammapatías monoclonales incluyen todas las

enfermedades que se originan a partir del linfocito B.

• Caracterizadas por la producción de moléculas o

fragmentos de inmunoglobulinas idénticos entre sí.

CLASIFICACIÓN DE LAS GAMMAPATÍAS

MONOCLONALES

Malignas De significado indeterminado

Mieloma múltiple: IgG, IgA, IgM, IgD, IgE y de

cadenas ligeras (mieloma de Bence-Jones)

Benignas (IgG, IgA, IgM, IgD e infrecuentemente de

cadenas ligeras o cadenas pesadas Gamma)

Leucemias de células plasmáticas Asociadas a neoplasias de células no productoras

de proteínas monoclonales gammapatías biclonales

Mieloma no secretor

Plasmacitoma: óseo solitario; extramedular, solitario

y múltiple

Macroglobulinemia de Waldenström

Linfoma maligno

Enfermedad de cadenas pesadas: Gamma, Alfa,

Mu y Delta

Amiloidosis: primaria y con mieloma

ESTRUCTURA DE LAS

INMUNOGLOBULINAS

• Las Inmunoglobulinas están

formadas por cuatro cadenas de

polipéptidos:

• 2 cadenas pesadas o cadenas H.

• 2 cadenas ligeras o cadena L.

• Unidas entre sí por puentes

disulfuro.

• Existen 5 clases de Ig que difieren

en la secuencia de aminoácidos

de sus cadenas pesadas (H) y en

su disposición estructural.

• Cadenas H→ γ, α, μ, δ y ε; corresponden a las 5 clases de inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE.

• Solo existen 2 tipos de cadenas L: kappa y lambda.

IgG

•Monómeros con peso molecular de 150000 daltones.

•Son responsables de la respuesta inmunológica secundaria y de la formación de anticuerpos precipitantes, anticuerpos que neutralizan virus, hemaglutininas, hemolisinas y activadores del complemento.

IgA

•Dímero de 180000 daltones.

•Se sintetiza en las células plasmáticas del epitelio de los aparatos respiratorio y digestivo.

•Proporciona la primera línea de defensa en las mucosas.

IgM

•900 000 daltones es la de mayor peso molecular y cada molécula esta formada por 5 subunidades idénticas de 180 000 cada una.

•Son las primeras en producirse en la respuesta inmunológica primaria.

IgD

•Monómero con peso molecular de 140 000 daltones.

•Solo se encuentran vestigios de ella en suero.

•Se encuentra en la superficie de los linfocitos donde desempeña la función de activación y supresión.

IgE

•Monomero de 200 000 daltones.

•Presente en cantidades infinitas en el suero.

•Responsable de la reacción de tipo reagínico. Se fija a los receptores de las células cebadas y de los basófilos.

•Mediadora de las reacciones alérgicas y de la respuesta a infecciones parasitarias.

CONCEPTOS DE POLICLONALIDAD Y

MONOCLONALIDAD

• Las inmunoglobulinas del suero y otros líquidos

orgánicos pueden separarse de otras proteínas por

sus diferencias en peso y carga cuando se las

somete a la acción de un campo eléctrico; este

proceso de denomina electroforesis.

• Al conseguirse la separación de los diferentes

componentes proteicos se tiñe el medio de

soporte, se transparenta y se integra por medio de

densitometría.

Es una neoplasia de la línea linfoide B , caracterizada por la

acumulación en medula ósea de una población clonal de células

plasmáticas

• Es mas frecuente en varones de edad media o avanzada.

• Tiene su mayor incidencia durante la 7ª y 8ª década de la vida.

• Constituye el 1% de todas las enfermedades neoplásicas

• 10 % de enfermedades hematológicas.

• Su etiología es desconocida.

Etiología Agentes tóxicos,

ionizantes

Infecciones virales y factores

genéticos

Las manifestaciones clínicas en el mieloma múltiple

derivan de la proliferación incontrolable de las células

plasmáticas

1) Desplazamiento

del tejido

hematopoyetico

normal de la

medula ósea

Anemia,

leucopenia,

granulocitopenia y

plaquetopenia

2)Destrucción

de los huesos.

3)Deficiencias inmunológicas

4) Sobreproducción

de

inmunoglobulinas

Hiperviscosidad ,

crioglobulinemia,

amiloidosis

interferencia en la

coagulacion5) Excreción de

cadenas ligeras pro el riñón: IR

Paciente adulto (>40años)

Periodo asintomático de duración variable

Manifestaciones

óseas (mayoría de

los casos)

Dolor en los huesos

(Reumatismo)

Deformidades óseas

Fracturas patológicas

Osteoporosis

generalizada.

2-10% tumores óseos

solitarios de aspecto

en pompa de jabón

Lesiones osteoliticas sin

esclerosis peritumoral

Osteoporosis

generalizada

manifestación frecuente

2-10% Tumores óseos

solitarios. Aspecto quístico

¨pompa de jabón¨

Manifestaciones neurológicas de

tipo radicular e intercostal,

paraplejías y dolores tipo ciático.

Casi siempre secundarios a la

compresión medular.

50% presentan IR

Causada por la eliminación de

cadenas ligeras de inmunoglobulinas

(proteína de Bence-Jones).

Hipercalcemia, deshidratación, hiperuricemia, y amiloidosis.

Desaconsejada la

urografía excretora

Y antibióticos

nefrotóxicos

Mayor suceptibilidad a

infecciones en especial

neumococo y gram(-)

Por < de Igs

SX DE HIPERVISCOSIDAD

Hiperviscosidad IgA

1) Hemorragias

2) Trastornos visuales

3) Manifestaciones neurológicas

4) Afección a venas y lechos, con edema periférico

5) Disnea e ICC congestiva

Mucosas. Plaquetopenía

Vasos “en salchicha”, edema de

papila, hemorragia

Cefalea, vértigo,

somnolencia, estupor y

coma

↑sensibilidad al frío, acrocianosis, fenómeno de Raynaud trombosis,

gangrena de los dedos

HALLAZGOS DE LABORATORIO

• Anemia de grado variable

• Linfocitos inmaduros y células plasmáticas anormales >2000/mm3

leucemia de

células plasmáticas.

• Infiltración a médula ósea (15%)

Eritrocitos en “pilas de

monedad”/ “rouleaux”,

eritrosedimentación

OTROS ESTUDIOS

ESTUDIO DE MO NEGATIVO NO EXCLUYE EL DX

• Estudio electroforético

• Examen de orina

• Proteína de Bence-Jones u otros tipo de proteína del suero

• Sediento urinario: cilindroa hialinos y evidencia de degeneración tubular renal (células de epitelio tubular)

• Hiperuricemia e hipercalemia destrucción de huesos

• ↑Cr y N urémico IR

DIAGNÓSTICO

• Clínica + Datos de laboratorio

• Ante sospecha:

• Citometría hemática completa

• Mielograma y biopsia de MO

• Estudio electroforético de proteínas de suero/ Orina

• Inmunofijación en suero/ Orina(24 hrs)

• Cuantificación de Ig en suero

• Rx del esqueleto

• Determinación de microglobulina B2

• Pruebas de funcionamiento renal y

viscosidad de suero

↑proporcional a masa tumoral

Mielomas IgG >3.0g/dL; igA >4.0 g/dl

Cociente de concentración

de cadenas ligeras en suero:

factor independiente de

riesgo de progresión hacia

mieloma múltiple

CLASIFICACIÓN DE IG MONOCLONAL

• Inmunofijación Conocer el tipo

de cadena pesada y ligera• Separación por electroforesis

• Precipitación de cadenas ligeras y pesadasDx Diferencial: Leucemia, linfoma y algunos

carcinomas, gammapatía monoclonal de significado indeterminado

-Componente monoclonal < 3g/dL

- <7% de plasmocitos en MO

- Ausencia de anemia, lesiones osteolíticas, proteína monoclonal en orina y cifras

normales de albúmina en sangre.

Vigilancia periódica, 11% desarrollaran 5-8 años,

mielona, macroglobulinemiao amiloidosis primaria

PRONÓSTICO DE MIELOMA MÚLTIPLE

• Mielomas no tratados:

• Quimioterapia:

Sobrevida 7 meses en promedio

Sobrevida de 2 a 4 años con

pocas o mínimas molestias

Influyen:Insuficiencia renal

Respuesta individual al tratamientoVelocidad de replicación

Magnitud de la masa tumoralRespuesta inmunológica del paciente

Presencia de complicaciones de la enfermedad

TRATAMIENTO

• Iniciar con quimioterapia

• Jóvenes y Pacientes que se

realizarán trasplante autólogo

de médula ósea

• Tratamiento más eficaz

Cuando hay lesión

localizada que da dolor intenso radioterapia

local

VAD: Vía endovenosa

Vincristina

Doxorrubicina

Dexametasona

Trasplante autólogo de

médula ósea

TRATAMIENTO

• Útil como primera línea y para MM refractario:

• Agentes antirresortivos mejoran lesiones óseas

causadas por la expansión medular

Talidomida + dexametasona

Pamidronato

Solo 10-15% de los

pacientes logran remisión

completa

Trasplante alogénico

puede erradicar

totalmente la

enfermedad pero no

puede ofrecerse a todos.Interferón α prolonga

duración de remisiones.

TRATAMIENTO

• Tratamiento del dolor

• Insuficiencia renal diálisis

• Prevenir infecciones

• Hiperviscosidad plasmaféresis, si lo síntomas lo

requieren.

MACROGLOBULINEMIA

DE WALDENSTRÖM

MACROGLOBULINEMIA DE

WALDENSTRÖM

• Caracterizada por linfadenopatía, visceromegalia,

síndrome de hiperviscosidad y proliferación de

células linfoplasmocitoides productoras de una

banda monoclonal.

Enfermedad de edades

avanzadas (60 a 70

años)

> varones

• Presentan frecuentemente:

• Debilidad física, hemorragias anormales y visión

borrosa.

• Raras veces:

• Insuficiencia renal y lesiones osteolíticas con

infiltración de células claramente plasmáticas

productoras de IgM

Síndrome de hiperviscosidad: Fondo de

ojo determina dilatación de los vasos de

retina y sistema nervioso

• Estudios de laboratorio:

Anemia

normocítica

normocrómica

Trombocitopenia

MO: infiltración de

células

linfoplasmocitoides

que alternan con

pequeños linfocitos

Estudio

electroforétic

o del suero:

banda

monoclonal

IgM

TRATAMIENTO

• Quimioterapia:

• Clorambucil o ciclofosfamida

• Análogos de los nucleósidos: fludarabina o

cladribina

• Sx hiperviscosidad: plasmaféresis

• Tratamiento se evalúa con determinaciones

periódicas de la viscosidad del suero.

ENFERMEDADES DE

CADENAS PESADAS

ENFERMEDADES DE CADENAS PESADAS

• Raros

• Enfermos excretan otra porción de la

inmunoglobulina, el fragmento Fc (fragmento

cristalizable) que está formada por dos mitades de

cadenas pesadas.

• Hay cinco tipos de Ig en mamíferos que se

nombran por letras griegas: α, δ (delta), ε (epsilon),

γ (gamma) y μ (mu). El tipo de cadena pesada

presente define la clase del anticuerpo. Estas

cadenas se encuentran en los anticuerpos IgA, IgD,

IgE, IgG, e IgM respectivamente.

Solo se han encontrado 4

variantes de la

enfermedad: α, δ, γ y μ

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS Y

• Cuadro clínico semeja: linfoma

• Adenomegalia, visceromegalia, debilidad, fátiga y

fiebre.

• Anemia y trombocitopenia (50%)

• Requiere inmunoelectroforesis para establecer

diagnóstico.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS Α

• Es la variedad más frecuente

• Jóvenes. Sobre todo del área mediterránea

• “linfoma del mediterráneo”

• Síntomas:

• Síndrome de malabsorción intestinal grave

• Pérdida de peso

• Diarrea

• Esteatorrea

• En ocasiones se afecta el aparato respiratorio

Diagnóstico:

Inmunoelectroforesis del

suero: anormalidad de

cadenas pesadas a y

normalidad de cadenas

ligeras.

Tratamiento: melfalán o

ciclofosfamida +

prednisona

Pueden desarrollar:

sarcomas inmunoblásticos

u otros linfomas.

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS µ

• Se asocia con leucemia linfática crónica, de cuya

forma clásica puede distinguirse por la ausencia de

linfadenopatía periférica, presencia de plasmocitos

vacuolados en médula ósea y excreción excesiva

de proteína de Bence-Jones.

• La visceromegalia es común y es muy escaso el

hallazgo de banda monoclonal en el suero.

Inmunoelectrofore

sis

ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS Δ

• El único caso informado en la literatura cursó con

insuficiencia renal, lesiones osteolíticas y cuadro

clínico de mieloma

• El estudio electroforético del suero mostró una

banda monoclonal identificada como un

tetrámero de cadenas pesadas δ

AMILOIDOSIS

• Se conocen dos grandes grupos de amiloidosis: las

formas generalizadas y las localizadas

Grupo de padecimientos que tienen en común el

depósito, en diversos órganos y tejidos del organismo,

de un material homogéneo y amorfo llamado

amiloide por su afinidad con el yodo, lo que le

confiere alguna semejanza con el almidón

Generalizadas Localizadas

1) Amiloidosis primaria

2) Asociada a enfermedades de las células plasmáticas (mieloma,

macroglobulinemia)

3) Secundarias, que coexisten con otros padecimientos (artritis

reumatoide, infecciones crónicas y enfermedad de Hodgkin

4) Heredofamiliares

CUADRO CLÍNICO

• La participación del riñón es común y constituye una

causa importante de muerte; el corazón se afecta, en

algunas series, 30% sufre IC

• Amiloidosis del aparato respiratorio se presenta en 20%

y los síntomas varían de acuerdo con los tejidos

infiltrados (laringe, tráquea, bronquios, etc.)

• También se afecta el sistema nervioso

Neuropatía

periférica

• El síndrome del túnel del carpo se origina por infiltración de sus

ligamentos

• Los depósitos cerebrales de amiloide producen deterioro mental

(Alzheimer)

• En aparato digestivo hay macroglosia (1/5 enfermos) y

hepatomegalia (50%)

• Articulaciones afectadas: semeja artritis reumatoide

• Son frecuentes manifestaciones hemorrágicas por deficiencia

adquirida de factores de la coagulación e infiltración de los vasos

por amiloide

• La púrpura periorbitaria consecutiva a rectoscopia es típica del

padecimiento

• Estudios de laboratorio: proteinuria frecuente y en muchos casos

excreción urinaria de cadenas ligeras monoclonales

(inmunoelectroforesis)

DIAGNÓSTICO

• Demostrando la típica birrefringencia verde esmeralda en el

tejido infiltrado, teñido con Congo rojo, al examinarse con

microscopio de luz polarizada

• Biopsia: órganos afectados, no siempre es posible

• Biopsias rectal y de grasa subcutánea periumbilical son útiles

• Pronóstico: generalizada es fatalmente progresivo

localizada menos sombrío

• Tratamiento: melfalán + prednisona en amiloidosis primaria en

muchos casos prolonga vida

CRIOGLOBULINEMIA

• Crioglobulinas: proteínas que se precipitan al

enfriarse y se redisuelven al recalentarse

• Se clasifican en 3 tipos: I (monoclonal); II (mixto) y III

(policlonal)

Tipo I

IgM, IgG, IgA, o de Bence-Jones (cadenas ligeras monoclonales)

Se observa en mieloma múltiple,

macroglobulinemiade Waldenström,

gammapatíamonoclonal de

significado indeterminado,

enf. por aglutininas frías crónica y otras

afecciones linfroproliferativas

Tipo II

Inmunoglobulinas monoclonales

(IgM) y policlonales IgG

Se encuentra en enfermedades

infecciosas crónicas,

incluyendo a la hepatitis C

Asintomáticos o manifestaciones cutáneas como dolor, púrpura, fenómeno de

Raynaud y ulceraciones

•Los niveles de proteínas generalmente son altos (1 a 30 mg/dL)

en los tipos I y II de crioglobulinemias

•Los pacientes con crioglobulinemia pueden sufrir dolores

articulares, nefritis y síntomas neurológicos

•Habitualmente responde a corticoesteroides y antihistamínicos.

También se han utilizado con buenos resultados: agentes

alquilantes, plasmaféresis e interferón α

• Se ha encontrado asociada a hepatitis, determinando

resultados positivos falsos para anticuerpos anti-VIH

Tipo III

Se encuentran una o más clases

de inmunoglobulinas

policlonales

Concentraciónde proteína baja (0.1 a 1.0 mg/dL

Se encuentra enmuchos

enfermos afectados de

padecimientos inflamatorios o

infecciosos