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ANOMALIES BIOLOGIQUES = RUPTURE D’EQUILIBRE
CALCULS
PROMOTEURS INHIBITEURS
NÉPHROCALCINOSE
CRISTALLURIE
SURSATURATION
+ -
CRISTALLURIE = RUPTURE D’EQUILIBRE
CALCIUM OXALATE PHOSPHATE ACIDE URIQUE SODIUM AMMONIUM CYSTINE DIHYDROXYADENINE XANTHINE
PROMOTEURS INHIBITEURS CITRATE, PYROPHOSPHATE MAGNESIUM, ZINC GLYCOPROTEINES (Néphrocalcine, bikunine,uropontine, lithostathine, Protéine de TAMM-HORSFALL, UPTF1, Alpha-1-microglobuline, GLYCOSAMINOGLYCANES (sulfates de chondroïtine, d’héparane, de dermatane et de kératane) FRAGMENTS D’ARN
FACTEURS FAVORISANT LA SURSATURATION URINAIRE
1. Oligurie : sursaturation globale en substances lithogènes
2. Hyperconcentration d’une ou plusieurs substances lithogènes par anomalie métabolique (excès de production ou d’excrétion) ou excès d’apport
3. pH pH acide =>sursaturation en acide urique
pH alcalin =>sursaturation en phosphates calciques et magnésiens
4. Germes uréasiques => pH , NH4+
=> sursaturation en phosphates calciques, PAM et urate d’ammonium
Facteurs de risques et Lithiases calciques
• Antécédents familiaux de lithiase calcique (= génétique) • Uropathie favorisant la stase des urines (Cacchi-Ricci, rein en fer à cheval,…) • Facteurs de risque métabolique - volume de diurèse faible (apports hydriques, pertes digestives, transpiration excessive) - hypercalciurie - hyperuricurie - hyperoxalurie - hypocitraturie
grande inhomogénéité de répartition du Ca
99 % dans l’os, réparti en 2 compartiments
• Ca osseux échangeable : 4 g (100 mmoles)
• Ca du tissu osseux profond, non échangeable
1 % dans les liquides intracellulaires
• mitochondries réticulum endoplasmique 99 %
• cytosol 1 % (50 à 100 nmol/l)
1 p 1000 dans les liquides extracellulaires
plasma 100 mg/l (2.5 mmol/l) très bien régulé
Les mouvements du calcium dans l’organisme
Intestin
Os profond
Os échangeable
EQUILIBRE absorption nette
5 mmoles
absorption
sécrétion
accrétion résorption
3 organes
Rein
filtration
réabsorption élimination urinaire
5 mmoles
Situations particulières • La croissance (jusqu’à 20 ans)
entrées de Ca dans l’os 300 à 350 mg/jour
• La grossesse (= besoin de 25g de Ca)
20ème à 30ème semaine 120 mg/jour
au delà 30ème semaine 260 mg/jour
• La lactation
concentration en Ca du lait humain 300 mg/l
production quotidienne 800 ml
besoins 250 mg/jour
L’absorption intestinale du calcium
• absorption intestinale nette
= Ca ingéré - Ca excrété dans les fécès
• absorption fractionnelle 20 à 30% du Ca ingéré
intestin
calcium ingéré
calcium des fécès
absorption
sécrétion
Flux para-cellulaire passif
absorption et sécrétion tout le long de l’intestin grêle
dépendant de la concentration Ca dans intestin
Cellule intestinale
Sang
à faible concentration Ca
régulation par vitamine D
important dans le duodénum
Flux trans-cellulaire actif
3 étapes 1. Entrée bordure en
brosse
2. Calbindine
3. Ca-ATPase
Les facteurs de régulation de l’absorption intestinale du Ca
- Les apports alimentaires en Ca - La biodisponibilité luminale du Ca - Les hormones
d’après Nordin 1992
Variation de l’absorption du Ca en fonction des apports
absorption active
absorption passive
sécrétion passive
5 mmol 200 mg
intérêt d’augmenter les apports pour ↑ l’absorption
influence des composants des végétaux
sur l’absorbabilité du calcium
• phytates (son, céréales)
• oxalates (épinards, oseille, rhubarbe, noix)
• acides uroniques (fruits et légumes)
• tanins (thé)
influence des autres facteurs de l’alimentation
• les phosphates
influence pour des apports calciques très insuffisants
Absorption du Ca des phosphates calciques idem
au Ca des autres sels (Gueguen et Pointillard 1998)
• le lactose
Effet bénéfique chez le rat
absorption intestinale et anti-résorption osseuse
Chez l’homme, effet très modeste
effets de la vitamine D
sur le transport intestinal du calcium
• stimulation de l’entrée à travers la bordure en brosse
• augmentation de la diffusion intracellulaire
↑ synthèse de la CaBP
• stimulation de l’activité de la Ca-ATPase
oestrogènes et absorption intestinale du Ca
• effets directs indépendants du calcitriol via les récepteurs des oestrogènes
Ten Bolscher et coll. J. Bone Miner. 1999
• effets indirects par régulation positive de l’expression
et de l’activité des VDR
Liel et coll. Endocrinology 1999 Schwartz et coll. Mol. Cell. Biochem. 2000
Le rein et l’homéostasie calcique
Le contrôle de l’élimination urinaire du calcium régulation immédiate
Ca filtré 250 mmol/24h ou 10 g/j
calcium éliminé dans les urines (2%)
5 mmol/j ou 200 mg/j
Réabsorption tubulaire à 98%
réabsorption proximale
paracellulaire liée à
Na et H2O
réabsorption anse de Henlé
contrôlée par des
récepteurs au Ca
réabsorption proximale
paracellulaire liée à
Na et H2O réabsorption anse de Henlé
contrôlée par des
récepteurs au Ca
réabsorption distale
transcellulaire contrôlée par PTH et 1.25
Facteurs de régulation de la calciurie
diminution de la calciurie
1. ↓ calcémie = ↓ charge filtrée
2. ↑ réabsorption
PTH, calcitriol
alcalose métabolique et hypovolémie
diurétiques TZD
augmentation de la calciurie
1. ↑ calcémie = ↑ charge filtrée
2. ↓ réabsorption
Calcitonine
acidoses et hypervolémie
GH, excès T4
Facteurs alimentaires
modulant l’excrétion rénale du calcium
• rôle des sulfates
• rôle du sodium
• rôle des protéines
perfusion
de
sulfate de Na sulfate de K
ou tris-sulfate
Walser 1961
clairance du Ca en fonction de l’excrétion des sulfates
oral Na load in 11 normal subjects
Low Na 10 mmol/day
High Na 250 mmol/day
Urinary Na (mmol/day) 7 + 2 226 + 8
Urinary Ca (mmol/day) 110 + 14 167 + 16 Corrected serum Ca (mg/l) 99 + 1 98 + 1
Serum PTH (mEq/ml) 20 + 1 22 + 1 Serum calcitriol (pg/ml) 38 + 4 51 + 7 Fractional intestinal Ca
absorption 0.39 + 0.03 0.49 + 0.03
adapted from Breslau et al. JCEM 1982
Les apports protéiques
Plus les apports protéiques sont élevés,
plus la calciurie augmente
Un apport protidique réduit permet
de diminuer le débit urinaire de la calciurie
↓ urée urinaire de 50 mmol/j = ↓ calciurie de # 1,8 mmol/j (Rotily et coll, KI, 2000)
Les lithiasiques sont plus sensibles que les témoins
à l’effet hypercalciuriant des protéines
MÉCANISMES DE L’EFFET HYPERCALCIURIANT DES PROTÉINES
1. une augmentation de la charge acide → diminution de la réabsorption tubulaire du calcium → libération des tampons osseux et du calcium de l’os
2. une augmentation de la synthèse endogène de sulfate à partir de la méthionine
→ excrétion accrue de sulfate non ré-absorbable qui complexe le calcium urinaire et augmente la calciurie
3. une augmentation de la filtration glomérulaire → augmentation de la charge filtrée du calcium → augmentation de la synthèse rénale de calcitriol
LE TISSU OSSEUX
Un tissu conjonctif spécialisé pour
assurer la rigidité du squelette
rôle de soutien et de protection
participer au maintien de l’homéostasie minérale
réservoir de Ca (99 % du Ca total)
réservoir de P (85 % du P total)
TISSU VIVANT
Le fonctionnement des unités de remodelage
cellules bordantes
Phase quiescente activation
Précurseurs mononucléés des
ostéoclastes
ostéoclastes Résorption
inversion
précurseurs ostéoblastiques
ostéoblastes
Ostéoformation
Le fonctionnement des unités de remodelage
durée d’un cycle : 3 mois
Fonctionnement décalé dans le temps et contrôlé par différentes hormones aux 2 moments clés
La localisation des unités de remodelage
• L’os cortical ou os compact (canaux de Havers) 3-4% diaphyse des os longs
• L’os spongieux (unités trabéculaires) 25% corps des vertèbres, intérieur des os plats, épiphyse des os longs
Taux de renouvellement moyen annuel 18 %
La régulation de l’homéostasie osseuse
1. La PTH (hormone parathyroïdienne) augmentation de l’ostéolyse cellule cible : ostéoblaste 2. Le calcitriol augmentation de l’ostéoformation cellule cible : ostéoblaste 3. La calcitonine : diminution ostéolyse cible : ostéoclaste 4. Les autres hormones Oestrogènes, H. thyroïdiennes Glucocorticoïdes et GH
apports nutritionnels recommandés en calcium
situations physiologiques mg de Ca/jour enfants de 4 à 9 ans 800 adolescents 1200 adultes 900 femmes > 55 ans 1200 hommes > 65 ans 1200 grossesse 1000 allaitement 1000
Portions d’aliments ou de boissons
fournissant 300 mg de calcium
- aliments hors produits laitiers
• Légumes verts (chou, brocoli, poireau) 500 g
• Légumes secs (haricots), fruits secs 200 g
• Pain blanc, fruits frais 2000 g
• Viande 3000 g
- boissons : eaux minérales
plates (sulfatées) ou gazeuses (bicarbonates)
teneur en Ca des eaux de boisson
eaux plates
Hépar 555 403 1479
Talians 596 290 1530
eaux pétillantes
Arvie 170 2195 31
Quézac 241 1762 158
Salvétat 253 820 25
calcium bicarbonate sulfate
CONCLUSIONS
importance majeure d’avoir des apports calciques suffisants et appropriés aux différentes situations physiologiques pour éviter tout bilan négatif
absence de différence importante entre les produits laitiers, principale source de Ca dans notre alimentation et le carbonate de Ca, principale forme de supplémentation calcique en terme de biodisponibilité calcique, et donc d’effet sur la minéralisation osseuse
des supplémentations calciques d’aliments bien choisis pourraient être utiles pour augmenter les apports calciques chez les sujets à haut risque d’ostéoporose
Le citrate Acide citrique = acide tricarboxylique
PM = 192 Daltons HOOC-CH2-COH-CH2-COOH
COOH • 1 mmol=3 mEq => 60 mEq = 20 mmol = 3,84 grammes d’ac.citrique Inhibiteur le plus étudié depuis 10 ans : - dosage simple - possibilité d’action sur son élimination urinaire
Métabolisme du citrate
URINES EXCRETION : 10-30%
Alimentation 4 g
Sang : 45 -130 µmol/l
Citrate endogène (métabolisme Glucose)
Equilibre acide-base ↓ pH
UF : 90%
Citrate
REABSORPTION : 70-90%
Na+
CO2+ H20
+
Réabsorption tubulaire
Pôle apical
Citrate CO2
Cellules à bordure en brosse du TCP Lumière
↓ pH +
NaDC1 3 Na+
Cit 2-
Pole basolatéral
3 Na+
Cit 3- NaDC1
Régulation de l’excrétion du citrate
• Hypokaliémie (origine rénale, digestive, induite par les thiazides) – augmentation de la sécrétion des H+ – augmentation de la Vmax avec cotransporteur
• IEC (inhibiteurs enzyme de conversion) • Régimes hyperprotidiques • Le jeûne • Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique - Acétazolamide
Toute situation d ’acidose aiguë ou chronique ⇒ stimulation de la réabsorption
- augmente l’expression membranaire du NaDC-1 - augmente le métabolisme mitochondrial
Diminution de la réabsorption – L’alcalose
• modifie le transport du Ci2- au profit du Ci3-
• inhibe la consommation de citrate par le cycle de Krebs
– L’hypercalciurie et l’hypermagnésurie • formation de complexes dans les urines ⇒ ↓ réabsorption
– Toxiques ou métabolites : inhibiteurs compétitifs • Vanadium
• Lithium
• Succinate, Malate, Fumarate
• Calcitonine, Vitamine D
Rôle du citrate
Rôle central dans le Cycle de Krebs = Cycle de l’acide citrique • voie commune finale de l’oxydation des molécules
énergétiques • dans les mitochondries • ne fonctionne qu’en aérobie
Pouvoir inhibiteur et rôle dans la lithiase
Action sur les 3 étapes de la cristallisation – complexation du calcium
augmentation sursaturation CaOx et Phosphates de calcium – adsorption à la surface des cristaux
baisse de taille, modification de forme
Activité maximale à pH 6 - 7 : dissociation max.
Inhibe la nucléation hétérogène de l’acide urique
Principal anion organique de l ’urine
Facteurs diminuant l’excrétion urinaire du citrate
• Acidose tubulaire distale • Origine intestinale : iléopathie sévère ou résection iléale étendue, diarrhées
chroniques • Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique : acétazolamide • Régimes hyperprotidiques • Déplétions potassiques :origine rénale, digestive, induite par les thiazides • Apports élevés en sel ⇒ acidose métabolique par expansion volémique • Maladie de Cacchi et Ricci
Toute situation d’acidose stimulation réabsorption tubulaire
Thérapeutique
Objectifs:
normaliser la citraturie
réduire la sursaturation oxalocalcique
augmenter le pH urinaire la capacité complexante du citrate sursaturation de l’acide urique
=> Diminue les lithiases calciques, uriques et les lithiases résiduelles après lithotritie
Thérapeutique
Les moyens:
– Diététiques:
Réduction des apports de protéines (=> réduit la charge acide alimentaire)
Augmentation des apports de fruits et légumes (=> augmente la charge alcaline et l’apport de citrate, et contribue à élever le pH urinaire)
Teneur en citrate des aliments les plus riches (mg/100g)
Jus de tomate 400 Kiwis 1000 Oranges (fraîche et jus) 1000 Airelles rouges 1100 Pamplemousse (frais et jus) 1300 Pêches sèches 1450 Framboises 1720 Groseilles rouges 1780 Abricots secs 2240 Cassis 2400 Fruits de la passion 3250 Citrons (acide citrique) 4700
Thérapeutique – Supplémentation en alcalins:
- bicarbonate de Na ou de K
– Supplémentation en citrate:
=> sous différentes formes galéniques:
- sel de K
- sel de Na
- sels mixtes: K-Mg
Le citrate est un composant essentiel du métabolisme énergétique de la cellule, un marqueur des troubles de l’équilibre acido-basique et un facteur essentiel de l’équilibre urinaire (complexant du calcium, inhibiteur de cristallisation) La normalisation de la citraturie semble donc justifiée, mais les études manquent encore pour démontrer l’efficacité de cette normalisation sur la prévention au long cours du risque de récidive lithiasique
CONCLUSION
Oxalate
• Ac Oxalique : COOH-COOH (MM = 90 daltons)
• Forte affinité pour Ca2+ • Oxalate de Calcium : Faible solubilité (< 7 mg/l)
C-C O
OH
O
OH
Métabolisme • Apports exogènes (100 mg - 1 gramme)
• Rhubarbe • Oseille • Chocolat • Thé • Baies rouges
Rarement responsable d‘une hyperoxalurie permanente (sf Inde, asie)
Très insoluble : diminue la biodisponibilité • Calcium, Mg
Augmente la biodisponibilité • Autres acides faibles (Ac biliaires, Ac gras)
Absorption Intestinale • Absorption Intestinale
• 2 à 5% absorbé • Entérocytes (echanges anioniques)
• Augmentation de l’absorption Chez les hyper calciuriques
• Hyperoxalurie si restriction forte en calcium (<400 mg/j)
• Absorption augmentée après les repas – Absorption jéjunale
Métabolisme • Facteurs favorisants l’absorption (Tous les sujets)
• Régime pauvre en calcium • Régime riche en acide faible • Grêle court : Ac Biliaires + Ac Gras libres---->
Colon Dissocie Oxalate - Cation => Augmente biodisponibilité de l’oxalate => Augmente absorption colique
Biosynthèse • Représente 90% de l’oxalate éliminé
A- (50%)
B- (40%)
Sérine
Glycine
Ac Ascorbique
Glycolate
Glyoxylate
Oxalate
æOHßCétoadipate
D-glycerate Deshydrogenase
Glycolate Oxydase
Glyoxylate Reductase
Carboligase Mg-Vit B1
AGTransferase Vit B6
Glycine Oxydase
2 Oxo Glutarate Oxydase
Variation du métabolisme • Charge en glucose
• Sujet normal : pas d’effet • Sujet Lithiasique : augmentation de l’oxalurie
• Apports protidiques
• Riche en protides : augmentation de l’oxalurie et la calciurie
• Pauvre en protides : diminution de l’oxalurie et la calciurie
• Apports caloriques (supplémenté en calcium) • Sujet normal : pas d’effet • Sujet Lithiasique : augmentation de l’oxalurie
• Acide Ascorbique • Chez certains lithiasiques • Augmente l’oxalurie sans anomalie de la voie
dicarboxylique
• Déficit en Co enzyme • Déficit en pyridoxine (sub normal)
– Concentration sub normale – Supplémentation en Vit B6 (300 mg/j) diminue oxalurie (30%)
Pas d’effet sur les intoxications ou absorptions accrues
Variation du métabolisme
Elimination • Feces (95% de l’ingestat) • Urinaire : Fe Oxalate > 1
• Filtration glomérulaire • Sécrétion tubulaire (variable : augmentée lors
hyperoxalémie) • Oxalurie 0,2 à 0, 45 mmol/j (18 à 40 mg/j) • Hyperoxalurie modérée 0,6 à 0,8 mmol/j
Causes d’Hyperoxalurie
• Excès d’apport 1. Anesthésie au Méthoxyflurane 2. Urologie (Irrigation au Glycocolle) 3. Ingestion accidentelle d’ac Oxalique 4. Aspergillose 5. Intoxication Acide Ascorbique 6. Intoxication Ethylène Glycol (CH2-OH-
CH2OH) 7. Piridoxilate (ac glyoxylique (Myocoril) + B6)
Sérine
Glycine
Ac Ascorbique
Glycolate
Glyoxylate
Oxalate
D-glycerate Deshydrogenase
Glycolate Oxydase
Glyoxylate Reductase AGTransferase
Vit B6 Glycine Oxydase Oxydase
6
1, 3, 4
7
5
8
• Carences 8. Carence Pyridoxine
Hyperabsorption Entérique • Historique
• Incidence élevée de lithiase oxalo-calcique : 5 à 10% – Entérite Inflammatoire, – résection iléale – Court circuit intestinaux – Pancréatite chronique – Pullulation bactérienne (anse borgne)
• Absence de lithiase lors des colectomies
• Oxalurie augmentée, Augmentation oxalate (C14) absorbé
• Hypothèses : • Complexes Ac gras et Ac biliares avec cations divalents => Ac Oxalique libre • Ac gras (TCL) et Ac biliaires augmentent absorption Ac
Oxalique
• Facteurs favorisants : • Diurèse faible (diarrhée) • Hypomagnésurie • Acidose métabolique ---> hypocitraturie
Hyperabsorption Entérique
Hyperoxaluries Primitives
Sérine
Glycine
Ac Ascorbique
Glycolate
Glyoxylate
Oxalate
æOHßCétoadipate
D-glycerate Deshydrogenase
Glycolate Oxydase
Glyoxylate Reductase
Carboligase Mg-Vit B1
AGTransferase Vit B6
Glycine Oxydase
2 Oxo Glutarate Oxydase
D- Glycérate L-Glycérate
Intestin
Type 2
Type 1
Type 3
Pyruvate
• Lithiases Urinaires récidivantes • Début précoce mais inconstant • Lithiases radio-opaques • Insuffisance rénale chronique “tubulo-interstitielle” Rein opaque
• Autres manifestations (Type 1) • Articulaires • Osseuses • Endocarde • Vasculaires • Nerveuses périfériques
Hyperoxalurie Primitive
• Maladie familiale autosomique récessive • Atteint USA, Europe et Afrique du Nord • Mutations ponctuelles de Alanine Glyoxylate
Transferase • Pro11 --> Leu • Gly170 --> Arg
• Localisation: • Hépatique • Subcellulaire
– Peroxysomes : homme, herbivores – Mitochondrie : carnivore
Hyperoxalurie Primitive
• Localisation: • Hépatique • Subcellulaire
– Peroxysomes : homme, herbivores – Mitochondrie : carnivore
• Incorporation Peroxysome • Domaine carboxyterminal : (PTS) Lys-Lys-
Leu • Dimérisation : domaine median : Gly 170
• Mutations
• Domaine amino terminal (MTS) 20% population
Hyperoxalurie Primitive
Diagnostic
• Lithiase Oxalo-calcique -----> IR • Dépots articulaire et osseux
• Biopsie Hépatique : dosage activité
AGT • Biologie Moléculaire (en
développement?)
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