polİkİstİk bÖbrek hastaliĞinda yenİ tedavİler: yaygin ... kongre sunum-15.10.2014.pdf ·...

POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIĞINDA YENİ TEDAVİLER:

YAYGIN KULLANIM İÇİN ÜMİT VAR MI?

DR. CANER ÇAVDAR

DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ

İÇ HASTALIKLARI A.D- NEFROLOJİ B.D

Sunum Planı

• Tedavi aşamaları…Kistogenezde neredeyiz,

• Prognostik faktörler,

• Elimizdeki moleküller,

• Tolvaptan,

• TEMPO 3:4 çalışması ve sonrası gelişmeler,

• Gelecek için birkaç değerlendirme,

• Sonuç.

ŞU ANDA NEREDEYİZ?

• PKD1 MUTASYONU,• <30 YAŞ,• ERKEK/KADIN HASTA,• TOPLAM BÖBREK HACMİ ÖZELLİKLE (boyTBH)>600ML/M,• HİPERTANSİYON VARLIĞI/BAŞLAMA YAŞI,• BÖBREK İŞLEVLERİ GÖRECELİ OLARAK BOZULMUŞ

HASTALAR,• PROTEİNÜRİ,• ERKEN DÖNEMDE HEMATÜRİ.

KÖTÜ RENAL PROGNOZ

YOĞUN TEDAVİYE ADAY HEDEF HASTA GRUBU NE OLMALI

I- HANGİ EVREDE - NE ZAMAN TEDAVİ ETMELİYİZ?

BÖBREK İŞLEV KAYBI BAŞLAMADAN ÖNCE BÖBREK BOYUTU EN AZ 5 KAT ARTMIŞ OLUYOR.

Polikistik Böbrek Hastalığında

Yeni Tedavi Yaklaşımları

Prof. Dr. Tevfik Ecder

İstanbul Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

• V2R antagonistleri: Tolvaptan,• Somatostatin,• mTOR inhibisyonu,• Roscovitine,• CaR ve hücre-içi kalsiyumun artırılması,• Triptolide,• EGFR antagonizması• CFTR-Klorür kanal inhibitörleri,• MAP (Mitogen activated protein) kinaz inhibisyonu,• Diğerleri….• Statinler,• RAAS blokajı.

• Randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, faz 3 çalışma

• 129 merkezden 1445 hasta

• Yaş: 18 – 50

• Toplam böbrek hacmi >750 ml

• Kreatinin klirensi >60 ml/dak

• Tolvaptan ve plasebo gruplarına 2:1 oranında randomizasyon

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

• Birincil Sonlanım NoktasıToplam böbrek hacminde yıllık

değişim oranı

• İkincil Sonlanım NoktalarıKlinik ilerleme (böbrek işlevinde

kötüleşme, böbrek ağrısı,

hipertansiyon ve albüminüri) ve

böbrek işlevinde azalmanın

bileşimi

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

P<0.001

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

P<0.001

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

Tolvaptan Plasebo

Tedaviyi bırakma oranı (%) 23 13,8

İstenmeyen etkiye bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı (%)

15,4 5

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

Tolvaptan grubundaki hastaların %8,3’ü poliüri nedeniyle, %1,2’si karaciğer fonksiyon testlerindeki

bozukluk nedeniyle ilacı bıraktı.

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

KCFT BozukluğuFDA Uyarısı

1

TOLVAPTAN VE YAN ETKİLER

• TEMPO 3:4 çalışmasında Tolvaptan 12 hastada KCFT bozk. (>N2.5) nedeniyle kesilmiş, (Plasebo grubuna göre 4 kat fazla sıklık)

• Bunlardan 3 hastada Hy’s kuralı var (KCFT>N3.0 + T.Bilirubin>N2.0)

(Ölüm oranı %10)

• KABACA KC YETMEZLİĞİ ORANI 1:3000 hasta olarak bulunmuş.

• Bununla birlikte günümüze kadar ODPBH olup da Tolvaptan verilen hastaların hiçbirinde transplantasyona veya ölüme yol açacak bir KC yetmezliği rapor edilmemiştir.

12 ÇALIġMADA 2266 HASTA DEĞERLENDĠRĠLMĠġ,

1483 HASTA VAPTANLARA RANDOMĠZE EDĠLMĠġ,

TEDAVĠ SÜRESĠ 1 HAFTA ĠLE 12 AY ARASINDA DEĞĠġĠYOR,

1 ÇALIġMADA TOLVAPTAN KULLANILMIġ; DOZU 15-60MG/GÜN ARASI

TOPLAM YAN ETKĠ VE CĠDDĠ YAN ETKĠ SAYILARI PLASEBO ĠLE AYNI OLSA BĠLE

VAPTAN KULLANANLARDA SUSAMA HĠSSĠ VE POLĠÜRĠ (5L/GÜN) DAHA SIK.

SATAVAPTAN ĠLE ĠLGĠLĠ 2 ÇALIġMA ERKEN SONLANDIRILMIġ. QTc uzama –

kreatinin değerinde yükselme ve bilirubinde 3kat artıĢ olan hastalar nedeniyle.

TOLVAPTAN..K VĠT. BAĞIMLI PHTILAġMA FAKTÖRLERĠ VE TROMBOSĠTLER

ÜZERĠNE ETKĠ

• Analizlerde TBH’de azalma ilk 1. yılda daha belirgin saptanmış; ilerleyen yıllarda bu etki bir miktar körelmiş.

• Kaçış fenomeni?

• GFR üzerine etki (4.3 – 5.4ML/DK/1.73M2)?

2

Demografik ve Klinik Özellikler

Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012

TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)

35 AĞUSTOS 2013

KVS VE RENAL İLAÇLAR KOMİTESİ:

TOLVAPTAN’IN ODPBH’DA ENDİKASYON ALMASI İÇİN

YENİ BİR ÇALIŞMAYA İHTİYAÇ OLDUĞUNU BİLDİRDİ

(9 KABUL – 6 RET OY)

OLASI NEDENLERİ…..

TBH-AĞRI GİBİ SEMPTOMLAR X GFR (4.3x5.4)-çalışma dışı oranları-KCFT-p

Bir diğer önemli husus:

• Klirens<60ml/dk ve 60 yaşın üzerindeki hastalarda durum nedir?

• Genç yaşlarda ve böbreği büyümüş ama klirensi korunmuş hastalarda en iyi yanıt varken diğer hasta grubunda etkinlik azalıyor/mu – yan etki profili nasıl olacak?

4 17 EYLÜL 2013

15 MG TOLVAPTAN….88 AVRO

Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 619–626

30 MG TOLVAPTAN..344.04 DOLAR Lexicomp (2013 yılı)

• 65 YAŞ > 40 YAŞ…….%54 PAHALI

• <40 YAŞ…GFR 80…75…..%16 PAHALI

MEVCUT FİYATTAN %95 İNDİRİM YAPILMASI GEREKİYOR.

5ARALIK 2013: AVRUPA İLAÇ İDARESİNE (EMA)

RUHSAT İÇİN BAŞVURU YAPILDI; HALEN

DEĞERLENDİRME AŞAMASINDA.

MART 2014: TOLVAPTAN, ODPBH İÇİN

JAPONYA’DA ONAY ALDI.

18-55 YAŞ ARASI….GFR…25-65 ML/DK/1.73M2

56-<66YAŞ ARASI…GFR…25-44 ML/DK/1.73M2 ****

220 MERKEZ

1300 HASTA (EN AZ 13 ½ AY TEDAVİ SONRA İZLEM)

BAŞLAMA:MAYIS 2014 (İLK HASTA ALINDI)

BİTİŞ: EKİM 2016

45…120 MG/GÜN DOZ

BİRİNCİL SONLANIM:

eGFR DEĞĠġĠKLĠĞĠ..TEDAVĠ ÖNCESĠ DEĞERLER…ĠLAÇ KESĠLDĠKTEN

SONRA ĠZLEM

İKİNCİL SONLANIM: YILLIK eGFR DEĞĠġĠM,

TOLVAPTAN VE METABOLĠTLERĠNĠN DÜZEYĠ

ĠDRAR OSMOLALĠTESĠ-DANSĠTE

ÖZELLİKLE BAŞTA KARACİĞER

OLMAK ÜZERE YAN ETKİ İZLEMİ

6 OTSUKA İLAÇ, FDA’NIN ÖNERİLERİNE

ÇOK HIZLI YANIT VERDİ – YENİ BİR

ÇALIŞMA BAŞLADI.

İTALYA’DA OCTREOTIDE-LAR..38 PLASEBO…37 ………3 YILLIK İZLEM

İLK YIL TBH ANLAMLI FARK VAR 3.YILIN SONUNDA FARK ANLAMLI DEĞİL

• Gastrointestinal peptidlerin aşırı salınımı –kanserlerde kullanımı yaygın fakat kısa süreli kullanımdır,

• ODPBH’da ise farklı mekanizmalar var; hormon aşırı salınımı yok ve uzun süreli kullanım sözkonusudur,

• İlk yıl TBH-TKH üzerine etkisi anlamlı fakat daha sonra bu etki köreliyor,

• Kaçış fenomeni…SSTRs körleşmesi,

• Yan etki sorunu?

SİROLİMUS İLE TBH’DE ANLAMLI AZALMA VAR AMA GFR KONTROL GRUPLARI

İLE BENZER

Çalışmalar ile ilgili değerlendirmeler:

mTOR İNHİBİTÖRLERİ

• HASTALARIN YARISINDAN ÇOĞU EVRE 3-4 AŞAMASINDA ÇALIŞMAYA ALINMIŞ,

• ÇALIŞMA SÜRELERİ KISA,

• TOKSİSİTE.STOMATİT-AKNE-HİPERLİPEMİ-PROTEİNÜRİ,

• DOZ?

SOMATOSTATİN ANALOGLARI

• HASTALAR KADIN CİNSİYET AĞIRLIKLI (KADINLARDA İSE DAHA İYİ SEYİR VAR),

• DİYARE – ENJEKSİYON YERİNDE AĞRI

ODPBHGÜNCEL OLARAK

TEDAVİDEKİ AMAÇ:

BÖBREKLERDEKİ KİSTLERİN BÜYÜMESİNİ ENGELLEMEK;

(DOLAYISIYLA GFR ÜZERİNE OLUMLU ETKİLER ELDE ETMEK)

KİST AĞRISI – KANAMA – ENFEKSİYON VB KOMPLİKASYONLARIN

TEDAVİSİNDE DE İŞE YARAYACAĞI DÜŞÜNÜLDÜ.

MEVCUT ÇALIŞMALARDAKİ SIKINTILAR:

• 1-Kistogenez göz önüne alındığında tedaviye (göreceli olarak) geç başlamak,

• 2-Uzun yıllar boyunca spesifik tedavi vermek zorunluluğu; YAN ETKİLER VE MALİYET!

• 3-Bireyler arası çok büyük değişkenlikler (kime – ne zaman başlanmalı?)

• 4-GFR tedaviye yanıtta iyi bir gösterge değil; TBH kullanılıyor (ama FDA ikna oluyor mu?)

İLAÇ ENDÜSTRİSİ BAKIMINDAN SIKINTILAR

• 1-ODPBH, diyabet ve hipertansiyon gibi sık görülen bir hastalık değil; YETİM hastalık da değil,

• 2-Hastalığa özel ilaç geliştirmek gerekiyor; molekül geliştirme maliyetleri artıyor,

• 3-GFR gibi standart klinik araştırma göstergeleri geç dönemde etkileniyor; klinik araştırma maliyetleri de artıyor.

• 4-İlacın satış maliyetleri

TOLVAPTAN, YETİM İLAÇ OLARAK KABUL EDİLDİ (2012, 2013)

Gelecekteki çalışmalar için öneriler

• *Çalışmaya hasta alma kriterleri: KBY evreleme-TBH-yaş vb daha iyi belirlenmeli,

• Çalışma süresi yeniden değerlendirilmelidir.

• Biyobelirteçler de çalışmalara dahil edilebilir,

• Genetik analiz yapılabilmeli..PKD-1 vs PKD-2

ELİMİZDEKİ MEVCUT MOLEKÜLLER SON DERECE

ÖNEMLİ BİLGİLERİ EDİNMEMİZİ SAĞLAMIŞ OLUP

GELECEKTE ODPBH İLE MÜCADELEDE ÇOK

KRİTİK ROLLERE SAHİP OLACAKLARDIR.

AYNI SOYAĞACINDA SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİNE ULAŞMA

YAŞLARI FARKLI OLABİLİR

FARKLI FENOTİP

10 ÜLKEDE 14 MERKEZ1100 HASTA

TEMMUZ 2013---2015 SONU36 AY İZLEM

GENETİK DEĞERLENDİRME VE BİYOMATERYAL ANALİZLERİ DEĞERLİ BİLGİLER SAĞLAYABİLİR.

PROGNOZU SAPTAMADA YENİ BİYOBELİRTEÇLERE Mİ İHTİYAÇ VAR?

GFR>70

241 ODPBH

8.5 YIL İZLEM

COPEPTIN – TBH – GFR

COPEPTIN :

AVP ÖLÇEBİLMEK ÇOK ZOR

AVP KARBOKSİ-TERMİNAL UÇ

AVP-COPEPTIN

5 Kda

GLOMERÜLER FİLTRASYON YOLUYLA ATILIYOR

PLAZMA OSMOLARİTESİNDEN BAĞIMSIZ OLARAK YÜKSELİYOR

TBH’DE ARTIŞ VE GFR’DE AZALMAYI ÖNGÖRMEDE ÖNEMLİ OLABİLİR. *AVP’NİN ÖNEMİNİ DE GÖSTERİYOR.

DEZAVANTAJ. BB NAKLİ VE DM HASTALARINDA DA YÜKSEK BULUNMUŞ.

KİSTOGENEZE FARKLI

BAKIŞ AÇILARI

ODPBH

İDRARDAN TUBULUS HÜCRESİ ELDE EDİLMİŞ

AYRICA GENETİK ANALİZ DE YAPILMIŞ

10 HÜCRE HATTI ELDE EDİLMİŞ

6 PKD-1 MUTASYONLU HASTADAN 7 HÜCRE HATTI

3 HÜCRE HATTI DA PKD-2 MUTASYONLU HASTADAN

DÜŞÜK DOZ RAPA+METFORMİN İLE PKD-1 MUTASYONLU HÜCRELERDE SİNERJİSTİK İNHİBİTÖR ETKİ

PKD-2’DE DEĞİL!

KANSER HASTALARINDA – KISA SÜRELİ TEDAVİLER

TOLVAPTAN + EGFR INHİBİTÖRÜ (EKI-785)

TOLVAPTAN+PASIREOTIDE (Torres et al. JASN 2014 Jul.)

mTOR + ERK

mTOR + EGFR İNHİBİTÖRÜ (EKI-785 // EKB-569)

EŞ ZAMANLI VEYA ARDIŞIK VERİLEBİLİR

ETKİNLİK? YAN ETKİ PROFİLİ?

SONUÇ OLARAK• Elimizdeki moleküller son derece önemli; özellikle Tolvaptan.

• Amerika ve Avrupa’da ODPBH için ruhsat halen mevcut değil; Avrupa’da kısa süre içerisinde alınabilir. Amerika Faz3b sonucu bekleniyor.

• Japonya’da ise onaylandı. Klinik kullanıma girmiş oldu.

• Fazla su içilmesi (50ml/kg/gün)– düşük sodyumlu diyet

• İkili RAAS blokajı

• Statin

• Genel önlemler

• Tolvaptan + diğer ilaçlar

• Daha fazla ve daha ayrıntılı klinik çalışma: Kimlere-Etkinlik-Yan etki- Maliyetler

• Japonya deneyimi (Faz IV) -FDA ve Avrupa ruhsatlandırılma süreci- ilaç endüstrisinin katkısı-sosyal güvenlik kurumları-hastalar.

• YAYGIN KULLANIM İÇİN ETKİLİ OLACAK FAKTÖRLERİN BAŞINDA OLACAKTIR.