polİkİstİk bÖbrek hastaliĞinda yenİ tedavİler: yaygin ... kongre sunum-15.10.2014.pdf ·...
TRANSCRIPT
POLİKİSTİK BÖBREK HASTALIĞINDA YENİ TEDAVİLER:
YAYGIN KULLANIM İÇİN ÜMİT VAR MI?
DR. CANER ÇAVDAR
DOKUZ EYLÜL ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ
İÇ HASTALIKLARI A.D- NEFROLOJİ B.D
Sunum Planı
• Tedavi aşamaları…Kistogenezde neredeyiz,
• Prognostik faktörler,
• Elimizdeki moleküller,
• Tolvaptan,
• TEMPO 3:4 çalışması ve sonrası gelişmeler,
• Gelecek için birkaç değerlendirme,
• Sonuç.
ŞU ANDA NEREDEYİZ?
• PKD1 MUTASYONU,• <30 YAŞ,• ERKEK/KADIN HASTA,• TOPLAM BÖBREK HACMİ ÖZELLİKLE (boyTBH)>600ML/M,• HİPERTANSİYON VARLIĞI/BAŞLAMA YAŞI,• BÖBREK İŞLEVLERİ GÖRECELİ OLARAK BOZULMUŞ
HASTALAR,• PROTEİNÜRİ,• ERKEN DÖNEMDE HEMATÜRİ.
KÖTÜ RENAL PROGNOZ
YOĞUN TEDAVİYE ADAY HEDEF HASTA GRUBU NE OLMALI
I- HANGİ EVREDE - NE ZAMAN TEDAVİ ETMELİYİZ?
BÖBREK İŞLEV KAYBI BAŞLAMADAN ÖNCE BÖBREK BOYUTU EN AZ 5 KAT ARTMIŞ OLUYOR.
Polikistik Böbrek Hastalığında
Yeni Tedavi Yaklaşımları
Prof. Dr. Tevfik Ecder
İstanbul Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
• V2R antagonistleri: Tolvaptan,• Somatostatin,• mTOR inhibisyonu,• Roscovitine,• CaR ve hücre-içi kalsiyumun artırılması,• Triptolide,• EGFR antagonizması• CFTR-Klorür kanal inhibitörleri,• MAP (Mitogen activated protein) kinaz inhibisyonu,• Diğerleri….• Statinler,• RAAS blokajı.
• Randomize, plasebo kontrollü, çift-kör, faz 3 çalışma
• 129 merkezden 1445 hasta
• Yaş: 18 – 50
• Toplam böbrek hacmi >750 ml
• Kreatinin klirensi >60 ml/dak
• Tolvaptan ve plasebo gruplarına 2:1 oranında randomizasyon
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
• Birincil Sonlanım NoktasıToplam böbrek hacminde yıllık
değişim oranı
• İkincil Sonlanım NoktalarıKlinik ilerleme (böbrek işlevinde
kötüleşme, böbrek ağrısı,
hipertansiyon ve albüminüri) ve
böbrek işlevinde azalmanın
bileşimi
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
P<0.001
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
P<0.001
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
Tolvaptan Plasebo
Tedaviyi bırakma oranı (%) 23 13,8
İstenmeyen etkiye bağlı olarak tedaviyi bırakma oranı (%)
15,4 5
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
Tolvaptan grubundaki hastaların %8,3’ü poliüri nedeniyle, %1,2’si karaciğer fonksiyon testlerindeki
bozukluk nedeniyle ilacı bıraktı.
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
KCFT BozukluğuFDA Uyarısı
1
TOLVAPTAN VE YAN ETKİLER
• TEMPO 3:4 çalışmasında Tolvaptan 12 hastada KCFT bozk. (>N2.5) nedeniyle kesilmiş, (Plasebo grubuna göre 4 kat fazla sıklık)
• Bunlardan 3 hastada Hy’s kuralı var (KCFT>N3.0 + T.Bilirubin>N2.0)
(Ölüm oranı %10)
• KABACA KC YETMEZLİĞİ ORANI 1:3000 hasta olarak bulunmuş.
• Bununla birlikte günümüze kadar ODPBH olup da Tolvaptan verilen hastaların hiçbirinde transplantasyona veya ölüme yol açacak bir KC yetmezliği rapor edilmemiştir.
12 ÇALIġMADA 2266 HASTA DEĞERLENDĠRĠLMĠġ,
1483 HASTA VAPTANLARA RANDOMĠZE EDĠLMĠġ,
TEDAVĠ SÜRESĠ 1 HAFTA ĠLE 12 AY ARASINDA DEĞĠġĠYOR,
1 ÇALIġMADA TOLVAPTAN KULLANILMIġ; DOZU 15-60MG/GÜN ARASI
TOPLAM YAN ETKĠ VE CĠDDĠ YAN ETKĠ SAYILARI PLASEBO ĠLE AYNI OLSA BĠLE
VAPTAN KULLANANLARDA SUSAMA HĠSSĠ VE POLĠÜRĠ (5L/GÜN) DAHA SIK.
SATAVAPTAN ĠLE ĠLGĠLĠ 2 ÇALIġMA ERKEN SONLANDIRILMIġ. QTc uzama –
kreatinin değerinde yükselme ve bilirubinde 3kat artıĢ olan hastalar nedeniyle.
TOLVAPTAN..K VĠT. BAĞIMLI PHTILAġMA FAKTÖRLERĠ VE TROMBOSĠTLER
ÜZERĠNE ETKĠ
• Analizlerde TBH’de azalma ilk 1. yılda daha belirgin saptanmış; ilerleyen yıllarda bu etki bir miktar körelmiş.
• Kaçış fenomeni?
• GFR üzerine etki (4.3 – 5.4ML/DK/1.73M2)?
2
Demografik ve Klinik Özellikler
Torres VE et al.: N Engl J Med: 2012
TEMPO(Tolvaptan Efficacy and Safety in Management of Polycystic Kidney Disease and Its Outcomes)
35 AĞUSTOS 2013
KVS VE RENAL İLAÇLAR KOMİTESİ:
TOLVAPTAN’IN ODPBH’DA ENDİKASYON ALMASI İÇİN
YENİ BİR ÇALIŞMAYA İHTİYAÇ OLDUĞUNU BİLDİRDİ
(9 KABUL – 6 RET OY)
OLASI NEDENLERİ…..
TBH-AĞRI GİBİ SEMPTOMLAR X GFR (4.3x5.4)-çalışma dışı oranları-KCFT-p
Bir diğer önemli husus:
• Klirens<60ml/dk ve 60 yaşın üzerindeki hastalarda durum nedir?
• Genç yaşlarda ve böbreği büyümüş ama klirensi korunmuş hastalarda en iyi yanıt varken diğer hasta grubunda etkinlik azalıyor/mu – yan etki profili nasıl olacak?
4 17 EYLÜL 2013
15 MG TOLVAPTAN….88 AVRO
Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 619–626
30 MG TOLVAPTAN..344.04 DOLAR Lexicomp (2013 yılı)
• 65 YAŞ > 40 YAŞ…….%54 PAHALI
• <40 YAŞ…GFR 80…75…..%16 PAHALI
MEVCUT FİYATTAN %95 İNDİRİM YAPILMASI GEREKİYOR.
5ARALIK 2013: AVRUPA İLAÇ İDARESİNE (EMA)
RUHSAT İÇİN BAŞVURU YAPILDI; HALEN
DEĞERLENDİRME AŞAMASINDA.
MART 2014: TOLVAPTAN, ODPBH İÇİN
JAPONYA’DA ONAY ALDI.
18-55 YAŞ ARASI….GFR…25-65 ML/DK/1.73M2
56-<66YAŞ ARASI…GFR…25-44 ML/DK/1.73M2 ****
220 MERKEZ
1300 HASTA (EN AZ 13 ½ AY TEDAVİ SONRA İZLEM)
BAŞLAMA:MAYIS 2014 (İLK HASTA ALINDI)
BİTİŞ: EKİM 2016
45…120 MG/GÜN DOZ
BİRİNCİL SONLANIM:
eGFR DEĞĠġĠKLĠĞĠ..TEDAVĠ ÖNCESĠ DEĞERLER…ĠLAÇ KESĠLDĠKTEN
SONRA ĠZLEM
İKİNCİL SONLANIM: YILLIK eGFR DEĞĠġĠM,
TOLVAPTAN VE METABOLĠTLERĠNĠN DÜZEYĠ
ĠDRAR OSMOLALĠTESĠ-DANSĠTE
ÖZELLİKLE BAŞTA KARACİĞER
OLMAK ÜZERE YAN ETKİ İZLEMİ
6 OTSUKA İLAÇ, FDA’NIN ÖNERİLERİNE
ÇOK HIZLI YANIT VERDİ – YENİ BİR
ÇALIŞMA BAŞLADI.
İTALYA’DA OCTREOTIDE-LAR..38 PLASEBO…37 ………3 YILLIK İZLEM
İLK YIL TBH ANLAMLI FARK VAR 3.YILIN SONUNDA FARK ANLAMLI DEĞİL
• Gastrointestinal peptidlerin aşırı salınımı –kanserlerde kullanımı yaygın fakat kısa süreli kullanımdır,
• ODPBH’da ise farklı mekanizmalar var; hormon aşırı salınımı yok ve uzun süreli kullanım sözkonusudur,
• İlk yıl TBH-TKH üzerine etkisi anlamlı fakat daha sonra bu etki köreliyor,
• Kaçış fenomeni…SSTRs körleşmesi,
• Yan etki sorunu?
SİROLİMUS İLE TBH’DE ANLAMLI AZALMA VAR AMA GFR KONTROL GRUPLARI
İLE BENZER
Çalışmalar ile ilgili değerlendirmeler:
mTOR İNHİBİTÖRLERİ
• HASTALARIN YARISINDAN ÇOĞU EVRE 3-4 AŞAMASINDA ÇALIŞMAYA ALINMIŞ,
• ÇALIŞMA SÜRELERİ KISA,
• TOKSİSİTE.STOMATİT-AKNE-HİPERLİPEMİ-PROTEİNÜRİ,
• DOZ?
SOMATOSTATİN ANALOGLARI
• HASTALAR KADIN CİNSİYET AĞIRLIKLI (KADINLARDA İSE DAHA İYİ SEYİR VAR),
• DİYARE – ENJEKSİYON YERİNDE AĞRI
ODPBHGÜNCEL OLARAK
TEDAVİDEKİ AMAÇ:
BÖBREKLERDEKİ KİSTLERİN BÜYÜMESİNİ ENGELLEMEK;
(DOLAYISIYLA GFR ÜZERİNE OLUMLU ETKİLER ELDE ETMEK)
KİST AĞRISI – KANAMA – ENFEKSİYON VB KOMPLİKASYONLARIN
TEDAVİSİNDE DE İŞE YARAYACAĞI DÜŞÜNÜLDÜ.
MEVCUT ÇALIŞMALARDAKİ SIKINTILAR:
• 1-Kistogenez göz önüne alındığında tedaviye (göreceli olarak) geç başlamak,
• 2-Uzun yıllar boyunca spesifik tedavi vermek zorunluluğu; YAN ETKİLER VE MALİYET!
• 3-Bireyler arası çok büyük değişkenlikler (kime – ne zaman başlanmalı?)
• 4-GFR tedaviye yanıtta iyi bir gösterge değil; TBH kullanılıyor (ama FDA ikna oluyor mu?)
İLAÇ ENDÜSTRİSİ BAKIMINDAN SIKINTILAR
• 1-ODPBH, diyabet ve hipertansiyon gibi sık görülen bir hastalık değil; YETİM hastalık da değil,
• 2-Hastalığa özel ilaç geliştirmek gerekiyor; molekül geliştirme maliyetleri artıyor,
• 3-GFR gibi standart klinik araştırma göstergeleri geç dönemde etkileniyor; klinik araştırma maliyetleri de artıyor.
• 4-İlacın satış maliyetleri
TOLVAPTAN, YETİM İLAÇ OLARAK KABUL EDİLDİ (2012, 2013)
Gelecekteki çalışmalar için öneriler
• *Çalışmaya hasta alma kriterleri: KBY evreleme-TBH-yaş vb daha iyi belirlenmeli,
• Çalışma süresi yeniden değerlendirilmelidir.
• Biyobelirteçler de çalışmalara dahil edilebilir,
• Genetik analiz yapılabilmeli..PKD-1 vs PKD-2
ELİMİZDEKİ MEVCUT MOLEKÜLLER SON DERECE
ÖNEMLİ BİLGİLERİ EDİNMEMİZİ SAĞLAMIŞ OLUP
GELECEKTE ODPBH İLE MÜCADELEDE ÇOK
KRİTİK ROLLERE SAHİP OLACAKLARDIR.
AYNI SOYAĞACINDA SON DÖNEM BÖBREK YETMEZLİĞİNE ULAŞMA
YAŞLARI FARKLI OLABİLİR
FARKLI FENOTİP
10 ÜLKEDE 14 MERKEZ1100 HASTA
TEMMUZ 2013---2015 SONU36 AY İZLEM
GENETİK DEĞERLENDİRME VE BİYOMATERYAL ANALİZLERİ DEĞERLİ BİLGİLER SAĞLAYABİLİR.
PROGNOZU SAPTAMADA YENİ BİYOBELİRTEÇLERE Mİ İHTİYAÇ VAR?
GFR>70
241 ODPBH
8.5 YIL İZLEM
COPEPTIN – TBH – GFR
COPEPTIN :
AVP ÖLÇEBİLMEK ÇOK ZOR
AVP KARBOKSİ-TERMİNAL UÇ
AVP-COPEPTIN
5 Kda
GLOMERÜLER FİLTRASYON YOLUYLA ATILIYOR
PLAZMA OSMOLARİTESİNDEN BAĞIMSIZ OLARAK YÜKSELİYOR
TBH’DE ARTIŞ VE GFR’DE AZALMAYI ÖNGÖRMEDE ÖNEMLİ OLABİLİR. *AVP’NİN ÖNEMİNİ DE GÖSTERİYOR.
DEZAVANTAJ. BB NAKLİ VE DM HASTALARINDA DA YÜKSEK BULUNMUŞ.
KİSTOGENEZE FARKLI
BAKIŞ AÇILARI
ODPBH
İDRARDAN TUBULUS HÜCRESİ ELDE EDİLMİŞ
AYRICA GENETİK ANALİZ DE YAPILMIŞ
10 HÜCRE HATTI ELDE EDİLMİŞ
6 PKD-1 MUTASYONLU HASTADAN 7 HÜCRE HATTI
3 HÜCRE HATTI DA PKD-2 MUTASYONLU HASTADAN
DÜŞÜK DOZ RAPA+METFORMİN İLE PKD-1 MUTASYONLU HÜCRELERDE SİNERJİSTİK İNHİBİTÖR ETKİ
PKD-2’DE DEĞİL!
KANSER HASTALARINDA – KISA SÜRELİ TEDAVİLER
TOLVAPTAN + EGFR INHİBİTÖRÜ (EKI-785)
TOLVAPTAN+PASIREOTIDE (Torres et al. JASN 2014 Jul.)
mTOR + ERK
mTOR + EGFR İNHİBİTÖRÜ (EKI-785 // EKB-569)
EŞ ZAMANLI VEYA ARDIŞIK VERİLEBİLİR
ETKİNLİK? YAN ETKİ PROFİLİ?
SONUÇ OLARAK• Elimizdeki moleküller son derece önemli; özellikle Tolvaptan.
• Amerika ve Avrupa’da ODPBH için ruhsat halen mevcut değil; Avrupa’da kısa süre içerisinde alınabilir. Amerika Faz3b sonucu bekleniyor.
• Japonya’da ise onaylandı. Klinik kullanıma girmiş oldu.
• Fazla su içilmesi (50ml/kg/gün)– düşük sodyumlu diyet
• İkili RAAS blokajı
• Statin
• Genel önlemler
• Tolvaptan + diğer ilaçlar
• Daha fazla ve daha ayrıntılı klinik çalışma: Kimlere-Etkinlik-Yan etki- Maliyetler
• Japonya deneyimi (Faz IV) -FDA ve Avrupa ruhsatlandırılma süreci- ilaç endüstrisinin katkısı-sosyal güvenlik kurumları-hastalar.
• YAYGIN KULLANIM İÇİN ETKİLİ OLACAK FAKTÖRLERİN BAŞINDA OLACAKTIR.