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Lezione 3
Modelli di ereditarietà
Figura 3.1 Simboli impiegati per disegnare un pedigree (da Bennet et al., 1995, modificato).
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
Figura 3.2 Genotipo e fenotipo associati a un locus genico con un allele dominante A e un allele
recessivo a.
Figura 3.3 Pedigree che mostra la segregazione di un carattere autosomico recessivo. L’allele A è
dominante e l’allele a è recessivo.
Figura 3.6 Concetto di “un gene, un enzima”. Normalmente uno specifico gene dirige la sintesi di
ogni singolo enzima. Una mutazione del gene porta a un deficit enzimatico e conseguente accumulo
del substrato e deficit del prodotto.
Figura 3.7 Modello che illustra la trasmissione recessiva di molti deficit enzimatici. Normalmente viene
sintetizzata una quantità di enzima più che sufficiente per portare avanti una reazione. Un eterozigote
possiede ancora una quantità di enzima sufficiente, ma un soggetto con una mutazione in omozigosi non
produce abbastanza enzima per completare la reazione.
Figura 3.4 L’individuo che è omozigote aa ha ereditato l’allele a, che è stato trasmesso, attraverso entrambi i
genitori, dalla bisnonna.
EREDITA’ AUTOSOMICA DOMINANTE
Figura 3.9 Il fenotipo di un allele dominante è espresso in individui sia omozigoti sia eterozigoti.
Figura 3.10 Pedigree di una trasmissione autosomica dominante. L’allele dominante A è trasmesso di
generazione in generazione.
Figura 3.12 (A) Radiografi a di un bambino affetto da osteogenesi imperfetta con fratture multiple. (B) Modello
dominante negativo. Sebbene solo un allele per il procollagene alfa1(I) sia mutato (identifi cato dal quadrato
grigio sopra la molecola), il 75% delle molecole a tripla elica incorpora almeno una proteina mutata e viene
degradato nella cellula.
Figura 3.13 Diagramma di una molecola di FGFR3 (recettore del fattore di crescita fibroblastico di tipo 3), che
mostra il sito dell’acquisto di funzione responsabile dell’acondroplasia.
Figura 3.11 Fotografi a al microscopio in immunofl uorescenza di un campione di fi broblasti colorati per
evidenziare la presenza di fibrillina in un individuo normale (A) e in un paziente affetto da sindrome di Marfan
(B), che mostra il deficit di fi brillina-1 nel campione sindrome di Marfan (pgc Heinz Furthmayr, Dipartimento di
Patologia, Università di Stanford). (C) Aracnodattilia osservata in un bambino affetto da sindrome di Marfan
(pgc Ronald Lacro, Dipartimento di Cardiologia, Children’s Hospital, Boston).
DIVERSAMENTE ABILI
Osteogenesi imperfetta
EREDITA’ X-LINKED
Figura 3.17 Regioni di omologia sul braccio corto e sul braccio lungo dei cromosomi X e Y definite come
regioni pseudoautosomiche. I cromosomi X e Y si appaiano in queste regioni tra le loro braccia corte e
lunghe. I geni nella regione pseudoautosomica dell’X non sono soggetti a inattivazione del cromosoma X.
Figura 3.14 I maschi che portano una mutazione sul cromosoma X esprimono il fenotipo associato alla
mutazione. Le femmine possono essere omozigoti per l’allele wild type o per quello mutante, o possono essere
eterozigoti. Il fatto che esprimano o meno l’allele mutante dipende dal fatto che il carattere sia dominante o
recessivo.
Figura 3.15 Pedigree di una trasmissione X-linked recessiva. Notare l’assenza di una trasmissione da maschio a
maschio.
Figura 3.16 Pedigree che illustra una trasmissione X-linked dominante con letalità maschile. Solo le
femmine sono affette. I maschi che ereditano l’allele mutante muoiono in utero.
Eredità X-linked e Y-linked pseudoautosomica
Figura 3.17 Regioni di omologia sul braccio corto e sul braccio lungo dei cromosomi X e Y definite come
regioni pseudoautosomiche. I cromosomi X e Y si appaiano in queste regioni tra le loro braccia corte e
lunghe. I geni nella regione pseudoautosomica dell’X non sono soggetti a inattivazione del cromosoma X.
XO XX/XY XXY/XYY/XXX
Ross JL et al J Pediatr 2005
MODELLI PARTICOLARI DI EREDITARIETA’
Apparenti eccezioni al mendelismo
Eredità pseudodominante
• Trasmissione diretta da genitore a figlio di un carattere recessivo
• Si manifesta quando un certo carattere èmolto frequente nella popolazione e non impedisce la riproduzione (es. Emocromatosi)
• Si può in questa caso avere possibilità di riproduzione tra un omozigote affetto e un eterozigote portatore sano che porterà allanascita del 50% dei figli affetti
Figura 3.18 Eredità pseudodominante. Un maschio eterozigote e una femmina omozigote trasmettono una
malattia recessiva alla figlia, dando l’apparenza di una trasmissione dominante. Questo fenomeno accade più
facilmente quando l’allele mutante è di frequente riscontro nella popolazione.
Eredità digenica
• Genitori portatori di mutazioni recessive in due geni correlati con lo stesso fenotipo(concetto di “eterogenetià genetica”)
• Nella F1 rischio di ¼ di avere un figlio affetto(modalità recessiva)
• Nella F2 ancora rischio di ¼ di avere un figlioaffetto, ma senza salto di generazione
Figura 3.19 Eredità digenica. L’individuo I-1 è eterozigote per una mutazione nel gene A (A–) e l’individuo
I-2 è eterozigote per una mutazione nel gene B (B–). Uno dei loro figli, II-2, eredita A– dal padre e B–
dalla madre, ed essendo doppio eterozigote risulterà affetto. Il fratello II-3 è eterozigote solo per A– e non
è affetto. Un fi glio di II-2, III-1, eredita sia A– sia B– dal padre, ed è anch’egli affetto.
Figura 3.20 Esempio di non penetranza, in cui un carattere autosomico dominante è espresso in un nonno e in
un bambino, ma non nel genitore di quest’ultimo. Il genitore non affetto è obbligatoriamente portatore del gene
mutante e viene definito come non penetrante.
Figura 3.21 Penetranza età-dipendente. La probabilità di essere affetti aumenta con l’età.
Rene policistico dell’adulto
Mosaicismo
• Contemporanea presenza in un individuo di cellule normali e cellule mutate.
• Si distingue in:
– Mosaicismo somatico
– Mosaicismo germinale
Mosaicismo somatico
Mosaicismo germinale
Figura 3.22 La madre di due bambini affetti è un mosaico per la mutazione. Non mostra segni della malattia
o tali segni possono essere eccezionalmente lievi o limitati a una regione ristretta del corpo. Se la donna è
un mosaico germinale, solo gli oociti porteranno la mutazione.
LE MALATTIE DA ESPANSIONEDI TRIPLETTE
Figura 3.25 Esiste una ripetizione CTG nella regione 3’ non tradotta del gene che codifica per una proteina coinvolta
nella distrofi a miotonica. La ripetizione può essere di 5-27 copie nella popolazione normale, ma un’espansione oltre
50 copie si associa a distrofi a miotonica.
Figura 3.28 Anticipazione nella distrofia miotonica. Il numero delle ripetizioni CTG è indicato sotto ogni simbolo.
Ogni individuo ha un allele normale di 5 ripetizioni. Nella prima generazione l’individuo affetto ha un allele di 65
ripetizioni che produce una distrofia miotonica lieve. Questo allele si estende fi no a 95 ripetizioni nel figlio affetto,
quindi a 200 ripetizioni nella fi glia di quest’ultimo e, infine, a 700 ripetizioni nel bambino gravemente affetto
dell’ultima generazione.
Figura 3.26 Modello di gene con tre esoni e due introni che mostra la localizzazione delle triplette in geni
associati a disturbi neurologici. Ognuna di queste patologie è dovuta a un’espansione di triplette in un gene
diverso.
Eredità mitocondriale
Figura 3.29 Mappa del genoma mitocondriale. ND6, ND5, ND4, ND4L, ND3, ND2 ed ND1 sono
componenti del complesso I. COIII, COII e COI sono componenti del complesso IV. L’adenosina
trifosfatasi (ATPasi) 6 e l’ATPasi 8 sono componenti del complesso V. Il citocromo b è parte del
complesso III. OH e OL sono le origini di replicazione, rispettivamente, dei filamenti pesanti e leggeri; PH e
PL sono i promotori per questi fi lamenti.
Figura 3.30 Trasmissione genetica materna. Una donna affetta trasmette il carattere a tutti i propri figli.
Gli uomini affetti non trasmettono il carattere a nessuno dei propri figli.
Figura 3.31 Concetto di eteroplasmia. Tra le centinaia di mitocondri in una cellula sono presenti i mitocondri sia
wild type (marroni) sia mutanti (blu). I mitocondri segregano passivamente al momento della divisione cellulare.
Le percentuali di mitocondri wild type e mutanti possono cambiare in modo clamoroso a seguito della
segregazione casuale portando a variazioni nella quota dei mitocondri affetti nei diversi tessuti di diversi
individui in una famiglia.
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