qbdへの取り組みとその課題 - nihsアジェンダ 1. qbdに基づく製剤設計 2....

QbDへの取り組みとその課題

国内企業の立場から

2012年4月11日

第9回 医薬品評価フォーラム

第一三共株式会社 製剤技術研究所

渡部 知行

アジェンダ

1. QbDに基づく製剤設計

2. RTRTに向けたQbD

3. RTRTに向けた管理戦略の構築

4. デザインスペースの構築

5. 承認申請書の記載方法

6. QbD Enhanced Approachの実践

7. 第一三共での取り組み

8. 課題

9. まとめ

2

1. QbDに基づく製剤設計

従来までの製剤開発(Traditional)

QbDに基づく製剤開発

Minimal approach

Enhanced approach

Science &

Risk-based

レベル

工程理解/工程解析技術(PAT)

製品 B

製品 A

ICH Q-Trio

リアルタイムリリース試験(RTRT)

最終の品質試験なしで出荷可能

高度な品質保証を達成しつつ、

コストを抑制

品質目標プロファイル

リスクマネジメント

重要品質特性

管理戦略

3

2．RTRTに向けたQbD

Minimal?

Enhanced?

原薬物理化学特性, 初期製剤開発情報

Fish bone, FMEA

(CMA, 潜在的 CPP)

DoE, PAR, CPP

管理戦略/RTRT方針

DoE, モデル構築

管理適用後(含再評価)

「サクラ錠」を元に

GMPへの落とし込み

一部手順書見直し

？？？

各機能のコラボレーション

マネージメントへの理解

チームの「熱意（品質創出への想い）」

QTPPの設定

(Potential)CQA

(初期)リスク評価

商用製剤の開発/CQAの確定

管理戦略の構築

デザインスペース/PAT開発

リスク評価

申請

技術移転 (終了)

照会事項対応

4

3．RTRTに向けた管理戦略の構築 (1/6)

ICH Q8(R2)定義確認

デザインスペース

入力変数(原料の性質など）と工程パラメータの多元的な組み合わせと相互作用

リアルタイムリリース試験(RTRT)

工程内製品及び/又は最終製品の品質を評価し・・（中略）・・物質（中間製品）特性と工程管理との妥当な組み合わせが含まれる。

【課題】 デザインスペースの構成因子に「工程パラメータ(PP)」は必然か？

多くの発表、モックにおいてデザインスペースの構成因子には「PP」が含まれる。

スケール/装置非依存の工程パラメータも考えうるが、いずれにしろ莫大な「実生産スケール」での実験結果が必要。

RTRTとデザインスペースの関係は？

5

3．RTRTに向けた管理戦略の構築 (2/6)

「サクラ錠」の溶出RTRTの例

???

「サクラ錠」のデザインスペースの例

(例えば)混合機や打錠機を変えざるを得ない場合に一変が発生？

物質特性

工程パラメータ

6

3．RTRTに向けた管理戦略の構築 (3/6)

【命題】 できるだけ製造パラメータを排除したRTRTの因子と、デザインスペースの因子を「直結」させることでCQAを確実に保証する管理戦略を構築できないか？

出来る限りスケール/機種差因子を排除(ラボ/パイロットでデザインスペースを構築)

CMAデザインスペースを生産スケールで検証

CMAを保証する手法としてクリティカル工程パラメータ(Critical Process Parameter:

CPP)をPATで制御

【解決案】 RTRTに用いるクリティカル物質特性(Critical Material Attribute: CMA)を、デザインスペース構築のための「入力変数」と考え、デザインスペースを構築する。

7

3．RTRTに向けた管理戦略の構築 (4/6)

溶出性, 製剤均一性, 含量, 類縁物質等

CQAを保証するためのクリティカル物質特性 (ex. 原薬粒子径, 錠剤硬度等 )

CIPC CMAを保証するための

クリティカル工程試験(RTRTを含む)

CMAに影響するPP （ex. 打錠圧等)

Design space の構築

RTRT

8

3．RTRTに向けた管理戦略の構築 (5/6)

CMA

Design

space?

CQA

打錠圧 回転速度 供給速度 回転速度

原薬粒子径 錠剤硬度

溶出

製造設備A (承認時の設備:例えば A社のディスク小のピンミル / B社の45本立て打錠機)

製造設備B (例えば設備更新によるC社のディスク大のピンミル / D社60本立て打錠機)

例えば製剤の溶出が「原薬粒子径(粉砕)」と「錠剤硬度(打錠)」にのみ影響を受ける場合

CPP

Design

space?

PAT PAT

CPP CPP 粉砕 打錠

9

3．RTRTに向けた管理戦略の構築 (6/6)

CQA

MA

MA

MA

MA

MA

MA

MA p-CMA

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

PP

p-CPP

p-CPP

p-CPP

p-CPP

MA

MA

MA

MA

MA

MA

p-CMA

p-CMA

p-CMA

CMA

CMA

CPP

CQA: Critical Quality Attribute

MA: Material Attribute

CMA: Critical Material Attribute

p-CMA: Potential Critical Material Attribute

PP: Process Parameter

CPP: Critical Process Parameter

p-CPP: Potential Critical Process Parameter

PP

PP

Fish bone, PHA, FMEA

FMEA

Fish bone, PHA, FMEA

FMEA

CPP

PAT

10

４．デザインスペースの構築 (1/2)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5

Tablet hardness (kg)

AP

I part

icle

siz

e (

μm

)

溶出CQAに影響する因子がリスク評価の結果、原薬粒子径と錠剤硬度となった場合

1) パイロットスケールでDoEを実施。統計解析によりその「数学的モデル(仮)」を構築

2) 技術移転時の生産機のデータを用いてその数学的モデルのバリデーションを実施

3) 一定の基準を満たしていることを確認し、モデルの妥当性を検証

90%

80%

70%

例えば製剤の溶出に「原薬粒子径(粉砕)」と「錠剤硬度(打錠)」が影響する場合

11

4．デザインスペースの構築 (2/2)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5

Tablet hardness (kg)

AP

I part

icle

siz

e (

μm

)

Design space-1：Knowledge spaceを最大限活用することが可能。しかし継続的改善において溶出モデルを微修正(実線⇒点線)した場合、「Design space変更＝一変」Design space-2：Knowledge spaceをすべて有効活用できないが、モデルの微修正(実線⇒点線)が発生しても「Design spaceの変更」にはならない。

Design

space-1

90%

80%

70%

Design space-2

Q=80が規格である場合

例えば製剤の溶出に「原薬粒子径(粉砕)」と「錠剤硬度(打錠)」が影響する場合

12

5．承認申請書の記載方法 (1/2)

「サクラ錠」

「一変」事項につき

“継続的改善”を意図した変更が困難

13

5．承認申請書の記載方法 (2/2)

「あるべき姿」

一変

製造方法欄

【工程管理】

軽微

製造方法の別紙

工程管理試験方法

“パラメータ”

製造方法の別紙

工程管理試験方法

“変更後パラメータ”

試験方法欄

【規格及び試験方法】 パラメータ

試験方法欄

【規格及び試験方法】 変更後パラメータ

14

6．QbD Enhanced Approachの実践 (1/3)

15

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

1 2 3 4 5

Tablet hardness (kg)

AP

I part

icle

siz

e (

μm

)

90%

80%

70%

Design space

原薬粒子径 溶出率

Traditional

Enhanced

Spec.

Spec.

錠剤硬度固定

原薬粒子径に応じた錠剤硬度

例えば製剤の溶出に「原薬粒子径(粉砕)」と「錠剤硬度(打錠)」が影響する場合

溶出率

高い恒常性の実現

IPC/Spec.

6．QbD Enhanced Approachの実践 (2/3)

モデルメンテナンス等

従来のシステムにはなかった概念

出荷システム

PAT関連

工程内データの処理

モデルメンテナンス

等の手順が必要

GMPへの落とし込み

工程内 データ

品質 データ

品質管理部門 製造管理部門

品質保証部門

16

6．QbD Enhanced Approachの実践 (3/3)

メンテナンスプログラム

日常チェック 定期的チェック イベント発生時チェック

SST等 トレンド解析 従来法との定期的比較

変更管理,QA判断に応じて

各種モデルの妥当性確認

RTRTにおける品質保証

17

7．第一三共での取り組み

18

CMCﾏﾈｰｼﾞﾒﾝﾄ/製剤/分析/

品質保証/開発薬事/

市販後薬事/SC/工場

製剤/分析/SC/工場

承認申請書

照会事項対応

GMP対応

タイムライン管理

PAT装置

SOP

リスクアセスメント

管理戦略

戦略チーム

(主に申請戦略面）

QbD WT

(主に管理戦略) 製剤

導入/実行チーム

(主に技術/実務面）

8．課題 (1/3)

内部

各機能のコラボレーション

マネージメントへの理解（Q10の意義）

「既存品」 vs 「新製品」

チームの「熱意（品質創出への想い）」

外部

CMAアプローチの推進 (デザインスペースの定義確認)

“継続的改善”を促進する「一変」「軽微」

Global「規格」

19

8．課題 (2/3)

20

CMA

打錠圧 回転速度

錠剤硬度

溶出

PAT

CPP 打錠

Critical = 重要(?) = 一変 (??)

8．課題 (3/3)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

pH

溶解度

例 Global「規格」(ex. 溶出CQAが各極で異なる場合等)

Factor A

製剤の溶出に与える因子

Factor B

Factor C

pH4での溶出をCQA(規格)とし、Factor A&Bに重きを置いた 管理戦略1

Region X 規格を合意管理戦略1を適応 RTRT1

Region Y 提案が却下、pH 6.8に A&Cに重きを置いた管理戦略2を構築 RTRT2?

規格が異なることで出荷対象極毎の管理戦略?

継続的改善（相互利用)への障害?

21

9．まとめ

CMAアプローチのメリット(国内企業の立場から)

QbD Enhanced approachの実践 (実際の運用の観点から)

課題 (「一変/軽微」と「規格/管理戦略」の観点から)

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