qual o papel dos pesticidas na...
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Qual o papel dos pesticidas na
carcinogênese?Tatiana de Almeida Simão
Programa de Carcinogênese Molecular/CPQ/INCALaboratório de Toxicologia e Biologia Molecular/DBq/IBRAG/UERJ
Etapas envolvidas em estudos de carcinogênese:
� Estudos epidemiológicos
� Identificação dos principais carcinógenos
� Estudos de carcinogênese experimental
� Estudos de genotoxicidade
� Estudos de metabolismo do carcinógeno
� Estudos das alterações no DNA e seu reparo
� Estudos de genes alterados e perfil mutacional
� Estudos em cultura de célula humana
� Análise de tumores humanos
p
Xenobióticos Pré-carcinógenos
Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,
eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar
covalentemente a sítios nucleofílicos presentes
nas macromoléculas
• Dano ao Material Genético:
a) Ligação covalente ao DNA
b) Alteração da expressão de genes
c) Interferência com o aparelho mitótico
• Ativação de oncogenes
• Inativação de genes supressores de tumor
• Fixação do dano genotóxico
• Expansão da célula iniciada
• Reversibilidade
• Outras alterações do genótipo
• Expansão clonal predominante de células com
maiores vantagens fenotípicas para o
crescimento
• transição da benignidade para malignidade
•Irreversibilidade
1º evento Genético
Proliferação Celular
Instabilidade
Fenotípica e
proliferação celular
Absorção
Ativação Metabólica
Iniciação
Promoção
Progressão
(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)
Carcinogênese
• Dano ao Material Genético:
a) Ligação covalente ao DNA
b) Alteração da expressão de genes
c) Interferência com o aparelho mitótico
• Ativação de oncogenes
• Inativação de genes supressores de tumor
• Fixação do dano genotóxico
• Expansão da célula iniciada
• Reversibilidade
• Outras alterações do genótipo
• Expansão clonal predominante de células com
maiores vantagens fenotípicas para o
crescimento
• transição da benignidade para malignidade
•Irreversibilidade
1º evento Genético
Proliferação Celular
Instabilidade
Fenotípica e
proliferação celular
Absorção
Iniciação
Promoção
Progressão
(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)
Xenobióticos Pré-carcinógenos
Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,
eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar
covalentemente a sítios nucleofílicos presentes
nas macromoléculas
Absorção
Ativação Metabólica
evento desencadeador
Xenobióticos Pré-carcinógenos
Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,
eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar
covalentemente a sítios nucleofílicos presentes
nas macromoléculas
• Dano ao Material Genético:
a) Ligação covalente ao DNA
b) Alteração da expressão de genes
c) Interferência com o aparelho mitótico
• Ativação de oncogenes
• Inativação de genes supressores de tumor
• Fixação do dano genotóxico
• Expansão da célula iniciada
• Reversibilidade
• Outras alterações do genótipo
• Expansão clonal predominante de células com
maiores vantagens fenotípicas para o
crescimento
• transição da benignidade para malignidade
•Irreversibilidade
1º evento Genético
Proliferação Celular
Instabilidade
Fenotípica e
proliferação celular
Absorção
Ativação Metabólica
Iniciação
Promoção
Progressão
(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)
ao
Carcinógeno
não-genotóxicoAlte
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a
Xenobióticos Pré-carcinógenos
Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,
eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar
covalentemente a sítios nucleofílicos presentes
nas macromoléculas
• Dano ao Material Genético:
a) Ligação covalente ao DNA
b) Alteração da expressão de genes
c) Interferência com o aparelho mitótico
• Ativação de oncogenes
• Inativação de genes supressores de tumor
• Fixação do dano genotóxico
• Expansão da célula iniciada
• Reversibilidade
• Outras alterações do genótipo
• Expansão clonal predominante de células com
maiores vantagens fenotípicas para o crescimento
• transição da benignidade para malignidade
•Irreversibilidade
1º evento Genético
Proliferação Celular
Instabilidade
Fenotípica e
proliferação celular
Absorção
Ativação Metabólica
Iniciação
Promoção
Progressão
(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)
Mecanismo de Carcinogênese(1º passo)
+Reparo do DNA
ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo
CYP GST
Divisão celular
Inócuo
DNA com mutação INICIAÇÃO
- Estavéis em pH fisiológico - Hidrossolúveis- Eletrofílicos (adutos)
>ria carcinógenos genotóxicos
característica comum dos carcinógenos
genotóxicos ambientais
Mecanismo de Carcinogênese
+Reparo do DNA
ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo
CYP GST
Divisão celular
Inócuo
DNA com mutação INICIAÇÃO
Mecanismo de Carcinogênese(1º passo)
Mecanismo de Carcinogênese(1º passo)
Mecanismo de Carcinogênese
+Reparo do DNA
ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo
CYP GST
Divisão celular
Inócuo
MUTAÇÃO ⇒⇒⇒⇒ INICIAÇÃO
PRÉ-CARCINÓGENO
ELETROFÍLICOFASE I EXCREÇÃOFASE II(GST)
G
C
X-G
C
T
A
G
C
X-G
C
G
C
G
C A
T T
A
DNA NORMALSEM MUTAÇÃO
G
C
X-G
A
G
C
G
C
G
C
T
A
G
C
X-G
A
T
T
T
T
A A
A A
DIVISÃO CELULAR
DIVISÃO CELULAR
REPARO SEM REPARO
x
MUTAÇÃO
Tabaco
Principal causa de morte evitável em todo o mundo.Organização Mundial de Saúde
� Um terço da população mundial adulta é fumante.
�Estima-se que 4,9 milhões de mortes ao ano sejam provocadas pelo tabaco.
Tabaco
�Responsável por:
• 25% das mortes por doença coronariana.
• 85% das mortes por doença pulmonar obstrutiva crônica.
• 25% das mortes por doença cerebrovascular.
• 30% das mortes por câncer.
• 90% das mortes por câncer de pulmão.
Classe Química Número de Compostos
Carcinógenos representativos e quantidades típicas na fumaça do
cigarro (ng/cigarro)
Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos
14 B[a]PDibenz[a,h]antraceno
94
Nitrosaminas 8 NNKNNN
123179
Aminas Aromáticas
12 4-aminobifenil2-naftilamina
1,410
Aldeídos 2 FormaldeídoAcetaldeído
16.000819.000
Fenóis 2 Catecol 68.000
Hidrocarbonetos Voláteis
3 Benzeno1,3-butadieno
59.00052.000
Compostos Nitrosos
3 Nitrometano 500
Outros Compostos Orgânicos
8 Óxido de etilenoAcrilonitrila
7.00010.000
Compostos Inorgânicos
9 Cádmio 132
Total 61
Adaptado de Hecht, 2003.
Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos
Benzo[a]pireno
Fontes de Exposição:-Fumaça do tabaco-Poluição atmosférica-Alimentos pirolisados
Tumores:Pulmão
Excreção
GST
Conjugação com glutationa
ligação ao DNA
ativação de oncogene ou inativação de gene supressor de tumor
CÂNCER
Resistente a epóxido hidrolase
Ativação do Benzo[a]pirenoenvolve uma série de enzimas que catalisam diversas reações.
epoxidação epoxidaçãohidratação do epóxido
PadrPadrãão de mutao de mutaçãção em TP53 especo em TP53 especíífico em fico em fumantes com cfumantes com cââncer de pulmncer de pulmããoo
Smokers Non-Smokers
A:T>C:G
A:T>G:C
G:C>T:A
del/ins/complex
A:T>T:A
G:C>A:T
G:C>A:T at CpG
G:C>C:G
G to T
30%
12%
Pfeifer Pfeifer et alet al., 2002.., 2002.
Se conhecemos as principais causas que levam aoaparecimento da maioria dos tumores
Se muitas destas causassão passíveis de prevenção
Por que não foi possível levar à transformação dos hábitos de vida e consequente redução da incidência
da maioria dos tumores ????
Exemplo típico: Câncer de Pulmão
92% dos pacientes são fumantes
12% dos fumantes desenvolvem câncer de pulmão
� Esta susceptibilidade ocorre em genes que interagem com compostos ambientais.
� Dentre estes genes, os mais relevantes são aqueles que participam da ativação de pré-carcinógenos e/ou da desintoxicação dos
carcinógenos formados.
SUSCEPTIBILIDADE GENÉTICA
+
DNA com mutação INICIAÇÃO
Reparo do DNA
ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo
CYP GST
Divisão celular
Polimorfismos de Enzimas que Metabolizam Carcinógenos
• Genes que codificam enzimas de biotransformação são polimórficos.
• Polimorfismos podem apresentar alterações: – Na regulação da transcrição do gene (> ou <).– Na atividade da enzima.– Não ter consequência fenotípica.
• Manifestações irão depender da exposição ambiental.
• Genes de baixa penetrância (baixo risco).
Groups Agents (n)
Group 1 Carcinogenic to humans 108 (ex: Benzo[a]pireno)
Group 2A
Probably carcinogenic to humans (evidência limitada de
carcinogênese em humanos e provas suficientes em animais experimentais)
64 (ex: mate-quente)
Group 2B
Possibly carcinogenic to humans (evidência limitada de
carcinogênese em humanos e pouca evidencia em animais experimentais.)
272 (ex:acetaldeído)
Group 3
Not classifiable as to its carcinogenicity to humans
(evidência inadequada em humanos e inadequada ou limitada em animais
experimentais)
508 (ex: diazepan)
Group 4Probably not carcinogenic to
humans1 (Caprolactama)
AGENTS CLASSIFIED BY THE IARC MONOGRAPHS, VOLUMES 1–105
IARC publica monografias agrupando os fatores ambientais quanto ao risco de desenvolver câncer .
*Grupo 2B: possivelmente carcinogênico em humanos (n=3).
Grupo 3: provavelmente não carcinogênico para seres humanos (n= 15).
**
*
PESTICIDAS E CÂNCER
+Grupo 2A: Provavelmente carcinogênico em humanos (n=2).
*Grupo 2B: possivelmente carcinogênico em humanos (n=5).
Grupo 3: provavelmente não carcinogênico para seres humanos (n= 10).
+
**
*
*+
*
PESTICIDAS E CÂNCER
The Carcinogenic Potency Database (CPDB)
Lois Swirsky Gold, PhD, Director
http://potency.berkeley.edu/cpdb.html
University of California, Berkeley
A base de dados de potencial carcinogênico (CPDB) é uma fonte dos resultados de testes de carcinogênese crônicos e a longo prazo em animais experimentais, incluindo 1547 substâncias diferentes. A CPDB fornece um
acesso simples à literatura de ensaios biológicos, com análises qualitativas e quantitativas de experimentos, tanto positivos quanto negativos, que foram
publicados nos últimos 50 anos.
PESTICIDAS E CÂNCER
publicações sobre este assunto vem aumentando nos últimos anos, entretanto ainda são necessários muitos estudos para maior compreensão deste tema.
Cipermetrina: potente inseticida
amplamente utilizado (> 30% do
uso global). ↓toxicidade
Uso prolongado e incontrolado:
toxicidade aguda e crônica
Carcinógeno completo em
tumores de pele de camundongos suíços albinos
Os pesticidas atuam na iniciação e/ou promoção?
Incidência de tumores em
múltiplas doses > dose única
Fungicida. Carcinógeno multipotente. Mas qual é o
mecanismo de ação?
Camundongos proteômica da pele: S100A6 e
S100A9 Mancozebe possui papel
neoplásico em cels HaCaT com o envolvimento de
S100A6, S100A9 e a via de transdução de sinal ERK1/2
Quais mecanismos? Genéticos e/ou epigenéticos?
Marcadoras de diferenciação de queratinócitos e
proliferação
Análise de possíveis alvos que regulam essas proteínas:
ERK1/2, COX-2, NFkB = superexpressão
Estudos funcionais: células HaCaT tratadas com
mancozebe superexpressaram S100A6 e S100A9
7 organofosforados
Células K562 tratadas e controle.
Análise de metilação de todo genoma: ~14.000 genes.
Os pesticidas podem modificar os níveis de
metilação do DNA, sugerindo que os mecanismos
epigenéticos contribuem para carcinonegênese induzida por
pesticida.
Quais mecanismos? Genéticos e/ou epigenéticos?
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