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Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Innere Medizin I – Sektion Nephrologie Im Neuenheimer Feld 162, 69120 Heidelberg
Renale Nebenwirkungen neuer Tumormedikamente M. Zeier
Thyrosinkinase-Inhibitoren
VEGF-Rezeptor-Inhibitoren
2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
Sogenannte „Small Molecules“ fungieren als Inhibitoren des Thyrosin-Kinase-Signalweges und/oder des VEGF-Rezeptors
Thyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib (Sutent) Sorafinib (Nexavar) Imatinib (Glivec) VEGF-Inhibitoren Pazopanib (Votrient) m-TOR-Inhibitoren Temsirolimus
Inhibitoren
2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
• Häufiger Einsatz beim metastasierten Nierenzell-CA
• Relevante Nebenwirkungen auf:
– Blutdruck
– Nierenstrukturen (glomeruläre, interstitiell)
• Reduktion der Nierenmasse durch Tumor-Resektion
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Thyrosin-Kinase-Inhibitoren und VEGF-Inhibitoren
• 8 Studien mit TKI
• 4664 Patienten mit metastasiertem NCC
• In der 1. und 2. Linien-Therapie
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8 Studien mit TKI / 4664 Patienten mit metastasiertem NCCIn der 1. und 2. Linien-Therapie
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RENALE NEBENWIRKUNGEN DER „SMALL MOLECULES“
Int J Mol Science 2016
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• Insgesamt 18 Studien mit 18.784 Patienten
– Ergebnisse als AE (adverse event) und SAE
• Hypertonie Häufigkeit
– 37% AE und 11% SAE (Therapie Eskalation)
• Proteinurie Häufigkeit nur in 7 Studien geprüft)
– 21% AE und 3,3% SAE (>3,5 g/d)
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Hypertonie und Proteinurie bei TKI
Prädisposition zur Hypertonie bei TKI
GEGEN DEN VEGF-REZEPTOR GERICHTETE THERAPIE
Bevacizumab (Avastin)
„Small molecules“ Sorafinib, Sunitinib, Axitinib, Pazopanib) 2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
Renale Nebenwirkungen von Bevacizumab
• 72 klinische Studien
• Risiken: Dosis, Tumor-Art, Begleitmedikation
• Hypertonie insgesamt 25,3% high grade Hypertonie 8,2% – RR insgesamt 3,6; high grade 5,17
• Proteinurie insgesamt 18% high grade 2,4% – RR insgesamt 3,36; high grade 5,4
Onco Target 2017 2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
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Pathogenese der Proteinurie bei TKI und VEGF-I
Doppelkontur der Basalmembran
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• Am häufigsten thrombotische Mikroangiopathie
• Experimentell VEGF-/- Mausmodell
– Typische Veränderungen einer thrombotischen Mikroangiopathie
– Initial normale Podozyten, die später „abnormal“ aussehen
– Immunhistologisch bis auf Fibrin (++) unauffällig
N Engl J Med 2008
2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
Pathologie der glomerulären Läsionen
N Engl J Med 2008
Case Reports in Oncological Medicine 2017
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Sunitinib-Induced Acute Interstitial Nephritis in a Thrombocytopenic Renal Cell Cancer Patient
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IMMUNTHERAPIE
Zulassung BCG (Bacillus Calmette-Guérin) für
Blasenkrebs Entdeckung der
Dendritischen Zelle Herstellung Tumor gerichteter monoklonaler Anti-körper
Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom
Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom
Durchführung des ersten adoptiven T-Zell Immun-therapie
Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren
Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata-Carcinom (Sipuleucel-T)
Klonierung des ersten Tumor-antigens
(MAGE-1)
Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US)
Zulassung des ersten Checkpoint Inhibitoren Ipilimumab für das fortgeschrittene Melanom
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Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts
1970 1980 1990 2000 2011
Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben
CHECKPOINT-INHIBITION, IMMUNO-ONCOLOGY – MODE OF ACTION
2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012
B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade
2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
Tumor:
Freisetzung von
Tumorantigenen
Präsentation von Tumorantigen
gegenüber der T-Zelle
T-Zell-Aktivierung
und Proliferation
Erkennung von
Tumorantigen
durch T-Zellen
Zerstörung
des Tumors
durch T-Zellen
1
4
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3
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Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort
Topalian, N Engl J Med 366, 2012
Wolchock et al. N Engl J Med 2017
2018 Prof. Dr. Martin Zeier Nierenzentrum Heidelberg https://www.nierenzentrum-heidelberg.com
• Checkpoint Inhibitors = ICI = anti-PD-1 oder CTLA4 genannt – Ipilimumab = anti CTLA-4 antibody (Bristol-Myers Squibb)
– Nivolumab =PD-1 inhibitor (Bristol-Myers Squibb)
– Pembrolizumab =PD-1 inhibitor (Merck Sharp and Dohme)
• Renale Komplikationen: – AKI als seltene Komplikation der ICI Therapie
– Meist interstitielle Nephritis
– Nur einzelne Fälle von akutem Nierenversagen
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Checkpoint-Inhibitoren – Immune-Checkpoint Inhibitors
Am J Nephrol 2017
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• Inzidenz des akuten Nierenversagens bei 2,2% von insgesamt 3.695 Patienten
• Dialysepflichtiges akutes Nierenversagen 0,6%
• Klinik: Hämaturie (16%), Eosinophilie (21%), Verschlechterung einer bestehenden HTN (11%), Kreatininanstieg überhaupt (100%) and Leukozyturie (68%), nur bei CTLA4-AK: selten Nephrotisches Syndrom
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Review zu renalen Nebenwirkungen von Checkpoint-I.
Am J Nephrol 2017
• 752 Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden
• 2 mit akutem Nierenversagen
• Therapie mit Steroiden, danach Reskonstitution der Nierenfunktion
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4 Zyklen des Anti-PD-1 Antikörpers Stabile Nierenfunktion und keine Zeichen einer Rejektion Allerdings in beiden Fällen Progress des Melanoms
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EXTRAKORPORALE VERFAHREN IN DER ONKOLOGIE
Nephroonkologie • Innerhalb von Comprehensive cancer centers
– Nierenfunktion ist prognose-relevant
– Nephrologe in der onkologischen Versorgung • Therapie, Diagnostik, Stabilisierung der Nierenfunktion
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Renal toxicities of targeted therapies; Target Oncol 2015; 10: 487
Safe administration of an anti-PD-1 antibody to kidney transplant patients: 2 clinical cases and review of the literature; J Immunother 2017; 40: 341
Acute interstitial nephritis related to immune checkpoint inhibitors; Brit Journal of Cancer 2016; 115: 1457
Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors: a narrative review; Am J Nephrol 2017
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LITERATUR
Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!
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