riskidest ja prognoosimisest tÜ eesti geenivaramu kohordi põhjal

Riskidest ja prognoosimisest TÜ Eesti Geenivaramu kohordi põhjal

Krista Fischer, TÜ Eesti Geenivaramu

Kristi Läll, TÜ Matemaatilise Statistika Instituut (magistrant)

TÜ Eesti Geenivaramu geenidoonorid: suurim epidemioloogiline kohort Eestis

• Üle 51000 geenidoonori vanuses 18-103 liitunud aastatel 2002-2011

• Ligikaudu 5% Eesti täiskasvanud elanikkonnast!

• Põhjalik küsimustik, terviseandmed, registritest lisanduvad andmed…

• Geeniandmed umbes 14000 indiviidi kohta

Geenidoonoritelt geenivaramule

… ja teaduse, meditsiini, rahvatervise arengule

• Tänu suurele hulgale vabatahtlikele geenidoonoritele on tekkinud unikaalne andmebaas rahva tervise ja riskide uurimiseks

• Osalus suurtes rahvusvahelistes uuringurühmades, otsimaks seoseid genotüübi ja terviseriskide (vm inimese “fenotüübiandmete” vahel)

Ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud (GWAS)

Geenivaramult geenidoonoritele

• Tänu geenidoonorite andmete põhjal saadud uutele teadmistele on võimalik parandada haiguste diagnoosimist ja ravi tulevikus

• TÜ Eesti Geenivaramu plaanib anda geenidoonoritele personaalset tagasisidet geneetiliste riskide kohta (alates aastast 2013)

Tagasiside andmise probleem statistiku pilgu läbi …

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

0 2 4 6 8 10

05

1020

30

x

y

Mida talle öelda?

Kuidas ja millist tagasisidet saame anda?• Selged geneetilised riskid: harvad haigused (nn

mendeliaansed haigused) mis on põhjustatud harvaesinevate geneetiliste mutatsioonide poolt

• Geenidoonorite DNA genotüpiseerimisel kasutatakse ülegenoomseid kiipe, mille abil määratakse vaid sagedasi (enam kui 1% indiviididest esinevaid) mutatsioone: enim kasutatud kiip (Illumina OmniExpress) määrab üle 700000 markeri

• Harvade mendeliaansete haiguste kohta Geenivaramu enamasti tagasisidet anda ei saa

Tagasiside tavaliste haiguste riskide kohta?

• Enamik haiguseid (jm fenotüüpe) on kompleksse taustaga: haiguseriskiga on seotud paljud teadaolevad markerid üle genoomi, kuid enamasti on veelgi suurem mõju keskkonnateguritel

Hüpertensioon (kõrgvererõhutõbi) Geenivaramu andmebaasis

Definitsioon:• Andmebaasi sisestatud diagnoos (ICD10 diagnoosid I10-

I15)• Kõrgenenud vererõhk andmekogumise hetkel:

SBP>140mmHg või DBP>90mmHg

Kokku 37,8% (19127) geenidoonoritest vastavad kas ühele või teisele kriteeriumile

Näide:

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt soost ja vanusest Geenivaramu andmebaasis

18-40 41-65 66+

MehedNaised

Pro

tsen

t

020

4060

80

Peamised hüpertensiooni riskitegurid

• Kehakaal, kehamassiindeks• Suitsetamine• Geneetika: tuvastatud ligi 30 sõltumatut

markerit (SNP-i)

Geneetilised riskitegurid

Geneetilised riskitegurid

Kui hästi saame prognoosida geneetilisi riske?

Kuidas mõõta prognoosi headust?Logistilises regressioonimudelis:

– Geneetilise riskiskoori (arvutatud 29 markeri põhjal) mõju hüpertensiooni olemasolule, mudelis, mis arvestab soo, vanuse ja kehamassiindeksiga: Beta=0.2 (OR=1.2), p-väärtus = 2.3*10-6 1 standardhälbe kohta

(valimi suurus selle hindamiseks: 4164)

On see hea?

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

BMI – kehamassiindeks

Geneetiline risk:Madal: riskiskoor alumise 5% seasKõrge: riskiskoor ülemise 5% seas

Riskiskoori efekt hinnatud publitseeritud andmete põhjal (1 SD-le vastav efekt on OR=1.23)

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: naised

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: mehed

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

Kui palju lisavad geenid prognoosile?

• ROC-kõver (must: ilma geeniandmeteta, punane: geeniandmed lisatud)

Specificity

Sen

sitiv

ity

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Geeniandmed ei annagi uut infot?

… sest vanuse, soo ja kehamassiindeksi mõju on lihtsalt niivõrd tugev

Reklassifitseerimise indeksid (NRI) põhinevad sellistel tabelitel:

Genotüübiga mudel:Genotüübita mudel:

Madal risk (<25%)

Keskmine risk Kõrge risk (>75%)

Madal risk (<25%) 98 15 0

Keskmine risk (25%..75%) 5 894 66Kõrge risk (>75%) 0 56 984

Genotüübiga mudel:Genotüübita mudel:

Madal risk Keskmine risk Kõrge risk

Madal risk 940 30 0

Keskmine risk 43 827 19

Kõrge risk 0 19 168

Haiged:

Terved:

Prognoosikategooria paranes 81 haigel, 62 tervel, halvenes 61 haigel ja 49 tervel – kokku muutus korrektsemaks 20 haigel ja 13 tervel (0.79% indiviididest).

NRI= 0.016

Kas tõesti pole geenidest eriti kasu?• Vaatame indiviide vanuses 40 kuni 49• Kehamassiindeks (BMI) 25 kuni 30 (kerge ülekaal)• Hüpertensiooni levimus vastavalt geneetilise

riskiskoori kvantiilidele:

Kvantiil Hüpertensiooni levimus0..25% 20% (13/64)25%..75% 36% (34/95)>75% 56% (29/52)

Kui muud riskitegurid sarnased, on siiski geenidel oluline roll

Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt:

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

Nt 165 cm pikal naisterahval on BMI=25, kui ta kaalub 68 kg ja BMI=30, kui ta kaalub 82 kg

Geneetiline riskiskoor võib seega tema riski mõjutada umbes samas ulatuses kui 14-kilone kaalutõus (või – langus)

Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt:

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

Oled siin

Kokkuvõte: statistilised probleemid geneetilise tagasiside andmisel

• Kuidas tõlkida statistilise mudeli parameetrid reaalsete riskide keelde?

• Kuidas hinnata adekvaatselt riski hinnangute (prognooside) headust ja geneetika rolli muude riskitegurite kõrval?