Riskidest ja prognoosimisest TÜ Eesti Geenivaramu kohordi põhjal

Krista Fischer, TÜ Eesti Geenivaramu

Kristi Läll, TÜ Matemaatilise Statistika Instituut (magistrant)

TÜ Eesti Geenivaramu geenidoonorid: suurim epidemioloogiline kohort Eestis

• Üle 51000 geenidoonori vanuses 18-103 liitunud aastatel 2002-2011

• Ligikaudu 5% Eesti täiskasvanud elanikkonnast!

• Põhjalik küsimustik, terviseandmed, registritest lisanduvad andmed…

• Geeniandmed umbes 14000 indiviidi kohta

Geenidoonoritelt geenivaramule

… ja teaduse, meditsiini, rahvatervise arengule

• Tänu suurele hulgale vabatahtlikele geenidoonoritele on tekkinud unikaalne andmebaas rahva tervise ja riskide uurimiseks

• Osalus suurtes rahvusvahelistes uuringurühmades, otsimaks seoseid genotüübi ja terviseriskide (vm inimese “fenotüübiandmete” vahel)

Ülegenoomsed assotsiatsiooniuuringud (GWAS)

Geenivaramult geenidoonoritele

• Tänu geenidoonorite andmete põhjal saadud uutele teadmistele on võimalik parandada haiguste diagnoosimist ja ravi tulevikus

• TÜ Eesti Geenivaramu plaanib anda geenidoonoritele personaalset tagasisidet geneetiliste riskide kohta (alates aastast 2013)

Tagasiside andmise probleem statistiku pilgu läbi …

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

Slaidi autor: Märt Möls

0 2 4 6 8 10

05

1020

30

x

y

Mida talle öelda?

Kuidas ja millist tagasisidet saame anda?• Selged geneetilised riskid: harvad haigused (nn

mendeliaansed haigused) mis on põhjustatud harvaesinevate geneetiliste mutatsioonide poolt

• Geenidoonorite DNA genotüpiseerimisel kasutatakse ülegenoomseid kiipe, mille abil määratakse vaid sagedasi (enam kui 1% indiviididest esinevaid) mutatsioone: enim kasutatud kiip (Illumina OmniExpress) määrab üle 700000 markeri

• Harvade mendeliaansete haiguste kohta Geenivaramu enamasti tagasisidet anda ei saa

Tagasiside tavaliste haiguste riskide kohta?

• Enamik haiguseid (jm fenotüüpe) on kompleksse taustaga: haiguseriskiga on seotud paljud teadaolevad markerid üle genoomi, kuid enamasti on veelgi suurem mõju keskkonnateguritel

Hüpertensioon (kõrgvererõhutõbi) Geenivaramu andmebaasis

Definitsioon:• Andmebaasi sisestatud diagnoos (ICD10 diagnoosid I10-

I15)• Kõrgenenud vererõhk andmekogumise hetkel:

SBP>140mmHg või DBP>90mmHg

Kokku 37,8% (19127) geenidoonoritest vastavad kas ühele või teisele kriteeriumile

Näide:

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt soost ja vanusest Geenivaramu andmebaasis

18-40 41-65 66+

MehedNaised

Pro

tsen

t

020

4060

80

Peamised hüpertensiooni riskitegurid

• Kehakaal, kehamassiindeks• Suitsetamine• Geneetika: tuvastatud ligi 30 sõltumatut

markerit (SNP-i)

Geneetilised riskitegurid

Geneetilised riskitegurid

Kui hästi saame prognoosida geneetilisi riske?

Kuidas mõõta prognoosi headust?Logistilises regressioonimudelis:

– Geneetilise riskiskoori (arvutatud 29 markeri põhjal) mõju hüpertensiooni olemasolule, mudelis, mis arvestab soo, vanuse ja kehamassiindeksiga: Beta=0.2 (OR=1.2), p-väärtus = 2.3*10-6 1 standardhälbe kohta

(valimi suurus selle hindamiseks: 4164)

On see hea?

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

BMI – kehamassiindeks

Geneetiline risk:Madal: riskiskoor alumise 5% seasKõrge: riskiskoor ülemise 5% seas

Riskiskoori efekt hinnatud publitseeritud andmete põhjal (1 SD-le vastav efekt on OR=1.23)

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: naised

Hüpertensiooni levimus sõltuvalt riskiteguritest: mehed

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

Kui palju lisavad geenid prognoosile?

• ROC-kõver (must: ilma geeniandmeteta, punane: geeniandmed lisatud)

Specificity

Sen

sitiv

ity

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

Geeniandmed ei annagi uut infot?

… sest vanuse, soo ja kehamassiindeksi mõju on lihtsalt niivõrd tugev

Reklassifitseerimise indeksid (NRI) põhinevad sellistel tabelitel:

Genotüübiga mudel:Genotüübita mudel:

Madal risk (<25%)

Keskmine risk Kõrge risk (>75%)

Madal risk (<25%) 98 15 0

Keskmine risk (25%..75%) 5 894 66Kõrge risk (>75%) 0 56 984

Genotüübiga mudel:Genotüübita mudel:

Madal risk Keskmine risk Kõrge risk

Madal risk 940 30 0

Keskmine risk 43 827 19

Kõrge risk 0 19 168

Haiged:

Terved:

Prognoosikategooria paranes 81 haigel, 62 tervel, halvenes 61 haigel ja 49 tervel – kokku muutus korrektsemaks 20 haigel ja 13 tervel (0.79% indiviididest).

NRI= 0.016

Kas tõesti pole geenidest eriti kasu?• Vaatame indiviide vanuses 40 kuni 49• Kehamassiindeks (BMI) 25 kuni 30 (kerge ülekaal)• Hüpertensiooni levimus vastavalt geneetilise

riskiskoori kvantiilidele:

Kvantiil Hüpertensiooni levimus0..25% 20% (13/64)25%..75% 36% (34/95)>75% 56% (29/52)

Kui muud riskitegurid sarnased, on siiski geenidel oluline roll

Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt:

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

Nt 165 cm pikal naisterahval on BMI=25, kui ta kaalub 68 kg ja BMI=30, kui ta kaalub 82 kg

Geneetiline riskiskoor võib seega tema riski mõjutada umbes samas ulatuses kui 14-kilone kaalutõus (või – langus)

Pigem on siiski kõige informatiivsem kujutada riske graafiliselt:

20 30 40 50 60 70

020

4060

8010

0

Vanus

Levi

mus

(%)

BMI=25BMI=30BMI=40

Madal gen.riskKeskmine gen.riskKõrge gen.risk

Oled siin

Kokkuvõte: statistilised probleemid geneetilise tagasiside andmisel

• Kuidas tõlkida statistilise mudeli parameetrid reaalsete riskide keelde?

• Kuidas hinnata adekvaatselt riski hinnangute (prognooside) headust ja geneetika rolli muude riskitegurite kõrval?