seminarski rad: fenilketonurija - ucg.ac.me · 1 sažetak-fenilketonurija je najčešća i...
Post on 18-May-2018
274 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Seminarski rad:
Fenilketonurija
Sadržaj:
Sažetak .................................................................................................................................................. 1
1. Uvod .................................................................................................................................................. 2
2. Genetička osnova za nastanak bolesti .......................................................................................... 3
3. Molekularna osnova nastanka bolesti .......................................................................................... 3
4. Kliničke manifestacije fenilketonurije ........................................................................................ 4
5. Maternalna fenilketonurija ............................................................................................................ 4
6. Screening testovi i dijagnoza fenilketonurije .............................................................................. 5
6.1. Guthrie mikrobiološki semikvantitativni test ............................................................................... 5
6.2. Enzimska kolorimetrijska metoda ................................................................................................ 6
6.3. Jonoizmjenjivačka tečna hromatografija ..................................................................................... 6
6.4. Prenatalna dijagnoza bolesti ....................................................................................................... 6
7. Liječenje ............................................................................................................................................ 7
7.1. Dijetetski režim ............................................................................................................................ 7
7.1.1. Mogući nedostaci nutrijenata kod fenilketonurije ..................................................................... 7
7.1.2. Fenilalanin i biosinteza holesterola ........................................................................................... 8
7.2. Terapija BH4 ................................................................................................................................ 8
7.3. Terapija enzimima ....................................................................................................................... 8
8. Reparacija gena za fenilalanin hidroksilazu korištenjem CRISPR/Cas9 tehnologije ............. 9
9. Zaključak ........................................................................................................................................ 10
10. Prilozi ............................................................................................................................................ 11
Reference ............................................................................................................................................ 13
1
Sažetak-Fenilketonurija je najčešća i najvažnija nasljedna metabolička bolest,
nastala kao posljedica nedostatka jetrenog enzima fenilalanin hidroksilaze.
Fenilalanin hidroksilaza konvertuje fenilalanin u tirozin. Za ovaj proces takođe su
neophodni tetrahidrobiopteridin, gvožđe i molekulski kiseonik. Deficijencija
fenilalanin hidroksilaze dovodi do akumulacije fenilalanina u tijelu bolesnika,
uključujući i mozak. Ako se ne liječi ili kasno otkrije dovodi do ozbiljnih neuroloških
i neurofizioloških poremećaja uključujući mentalnu zaostalost, napade i probeme sa
ponašanjem. U ovom radu opisana je genetička i molekularna osnova za nastanak
bolesti, kliničke manifestacije bolesti, screening testovi za rano otkrivanje, liječenje
kao i pregled najnovije metode za liječenje fenilketonurije, korištenjem
CRISPR/Cas9 tehnologije.
2
1. Uvod
Fenilketonurija (PKU) i njen blaži oblik hiperfenilalaninemija su genetički poremećaji koji
se karakterišu nedostatkom fenilalanin hidroksilaze, enzima neophodnog za konverziju
aminokiseline fenilalanina u tirozin. Na osnovu koncentracije fenilalanina u krvi,
nedostatak fenilalanin hidroksilaze se može klasifikovati u sljedeće grupe: fenilketonurija
(koncentracija fenilalanina u krvi je veća od 1200 μmol/L), blaži oblik fenilketonurije
(koncentracija fenilalanina u krvi od 600-1200 μmol/L) i blaga hiperfenilalaninemija (u
kojoj je koncentracija fenilalanina izvan referentnih granica ali je niža od 600 μmol/L) [1].
To je autozomno recesivno oboljenje u kojem se fenilalanin nakuplja u krvi i gotovo uvijek
dovodi do ozbiljne metalne retardacije. Prvi put je ovu bolest opisao norveški ljekar,
Asbjørn Følling. 1934. godine majka dvoje intelektualno zaostale djece mu se obratila jer je
htjela da sazna da li je čudan miris urina njene djece povezan sa njihovom mentalnom
zaostalošću [2]. Analizirao je njihov urin koristeći rastvor feri-hlorida, očekujući da će
dobiti crveno-braon boju karakterističnu za ketone. Umjesto toga, uočio je tamno zelenu
boju, za koju se sada zna da potiče od fenilpiruvata, metabolita fenilalanina [3].
Prošlo je 19 godina od kako je opisana biohemijska osnova ove bolesti, da bi se došlo do
zaključka da ishrana sa ograničenim unosom fenilalanina može da spriječi mentalnu
zaostalost, prije nego što se i simptomi bolesti pojave. Još 10 narednih godina je prošlo
prije nego što je ovo znanje primijenjeno, testiranjem krvi novorođenčadi korišćenjem
rastvora feri-hlorida, da bi se detektovao nepogrešivi znak ovog stanja, raspadni proizvodi
povišenog fenilalanina u urinu [2].
Godinama prije nego što je terapija pronađena, bolest je bila ozbiljna pa je trudnoća kod
žena sa fenilketonurijom bila jako rijetka. Dijeta je obnovila plodnost ali su trudnoće često
imale nepovoljne ishode. Djeca koja nijesu imala fenilketonuriju su bila mentalno zaostala
zbog fetotoksičnog efekta fenilalanina porijeklom od majke, ali bez vidljivih kongenitalnih
anomalija. Ovo se uskoro promijenilo kada je kod djece takvih žena zabilježena
mikrocefalija i višestruke bolesti srca [3].
3
2. Genetička osnova za nastanak bolesti
Humani gen za fenilalanin hidroksilazu (Slika 1) je lociran na hromozomu 12q.23.2, sa
171kb i sadrži 13 egzona. Ukupna dužina cDNA je 2.4kb i kodira polipeptid od 452
aminokiseline sekvence slične humanom proteinu fenilalanin hidroksilaze, koji podliježe
posttranslacionim modifikacijama. Hiperfenilalaninemija može biti izazvana ili mutacijama
u lokusu za fenilalanin hidroksilazu, što rezultira fenilketonurijom ili mutacijama u broju
lokusa koji utiču na sintezu i regeneraciju BH4 što rezultira u nefenilketonurijskoj
hiperfenilalaninemiji [4].
3. Molekularna osnova nastanka bolesti
Biohemijski defekt kod fenilketonurije je najčešće funkcionalni nedostatak jetrenog enzima
fenilalanin hidroksilaze, koji katalizuje parahidroksilaciju fenilalanina u tirozin (Slika 2). Za
hidroksilaciju je neophodno i učešće kofaktora, tetrahidrobiopterina (BH4) [5]. Nastali
tirozin se zatim kroz pet enzimskih reakcija razlaže do fumarata i acetoacetata [2]. Kod
osoba sa urođenim nedostatkom fenilalanin hidroksilaze ili enzima koji učestvuje u
stvaranju i regeneraciji kofaktora, katabolizam fenilalanina je blokiran, pa se povećava
njegova koncentracija u krvi. Zbog nagomilavanja fenilalanina, kod pacijenata sa
fenilketonurijom, aktivira se alternativni put katabolizma ove aminokiseline i nastaju
karakteristični metaboliti (fenilpiruvat, fenilsirćetna kiselina, fenillaktatna kiselina, 2-
fenoksifenilsirćetna kiselina, i feniletilamin) koji se ekskretuju putem urina. Fenilsirćetna
kiselina je odgovorna za neprijatan miris povezan sa neliječenom ili slabo kontrolisanom
fenilketonurijom [6]. Iako skoro sve fenilketonurije nastaju kao posljedice nedostatka
fenilalanin hidroksilaze, fenilalanin se može nakupljati u organizmu kao posljedica
nedostatka BH4, ili enzima neophodnog za njegovu sintezu- dihidrobiopteridin sintetaze
odnosno enzima neophodnog za njegovo obnavljanje dihidrobiopteridin reduktaze [7].
4
4. Kliničke manifestacije fenilketonurije
Klinički simptomi bolesti zavise od dužine trajanja poremećaja i koncentracije fenilalanina
u krvi. Djeca se rađaju bez kliničkih simptoma bolesti koji se manifestuju tek tokom prvih
mjeseci života [8]. Neliječena fenilketonurija je povezana sa abnormalnim fenotipom
uključujući zaostajanje u rastu, napade, mikrocefaliju i mentalnu zaostalost izazvanim
nakupljanjem toksičnih metabolita fenilalanina. Štaviše, smanjenje ili odsustvo aktivnosti
fenilalanin hidroksilaze, može da dovede do nedostatka tirozina i proizvoda koji od njega
nastaju, uključujući melanin, L-tiroksin i kateholaminske neurotransmitere [9].
Mentalna retardacija je glavna klinička manifestacija fenilketonurije a koeficijent
inteligencije kod oboljelih može biti i niži od 35 [9]. Može se registrovati već u prvih
nekoliko mjeseci života djeteta, gubitkom stečenih neuroloških funkcija. Najveći broj
pacijenata je hiperaktivan i ima mikrocefaliju. S obzirom na to da neurološke promjene
nijesu reverzibilne, od krucijalnog je značaja da se bolest na vrijeme otkrije i odredi
odgovarajući tretman [10].
Epilepsija je takođe jedna od kliničkih manifestacija ove bolesti i javlja se kod četvrtine
oboljelih. Bolest može biti praćena i naglim i jakim povraćanjem. Mogu se uočiti promjene
na koži u vidu ekcema i seboroičnog dermatitisa [9]. Ekskrecija fenilalanina i njegovih
metabolita putem urina i znoja dovodi do neprijatnog mirisa na ,,miševinu“. Kod jednog
broja oboljelih javlja se i osteopenija kao i deficit vitamina B12, čiji nedostatak je
najvjerovatnije povezan sa hipoproteinskom dijetom [10].
5. Maternalna fenilketonurija
Maternalna fenilketonurija je dobro poznata komplikacija fenilketonurije i jedan od
najpotentnijih teratogenih sindroma u trudnoći. Čitavo potomstvo neliječenih trudnoća kod
žena sa klasičnom fenilketonurijom ima mentalnu zaostalost i mikrocefaliju. Kongenitalna
bolest srca i intrauterine zastoj u rastu se javljaju mnogo češće nego što bi se očekivalo u
cjelokupnoj populaciji [11]. Koncentracija fenilalanina u krvi fetusa je 1.5 do 2 puta veća od
5
koncentracije u krvi trudnice. Zbog toga treba težiti što nižim koncentracijama fenilalanina
tokom trudnoće, oko 120 µmol/l pa i niže [12].
6. Screening testovi i dijagnoza fenilketonurije
Biohemijski testovi koji se koriste za određivanje koncentracije fenilalanina u krvi su
Guthrie semikvantitativni test, enzimska kolorimetrijska metoda i jonoizmjenjivačka tečna
hromatografija.
6.1. Guthrie mikrobiološki semikvantitativni test
Od kasnih 1960-ih dijagnoza fenilketonurije se postavljala na osnovu Guthrie
mikrobiološkog semikvantitativnog testa. Test se zasniva na analizi osušene kapi krvi uzete
iz pete novorođenčeta. Metoda je jako jednostavna, jeftina i dokazano je da ima malu
grešku mjerenja. Test se zasniva na praćenju rasta bakterija na agaroznoj ploči ukoliko su
povišene koncentracije fenilpiruvata, fenilalanina i fenilacetata. Da bi se inhibirao rast
Bacillus subtilis bakterije dodaje se B-2-tienalanin. Na agaroznu ploču se stavi mali krug
filter papira sa osušenom kapi krvi i ukoliko je povećana koncentracija fenilalanina doći će
do rasta bakterija. To se može odrediti vizuelno, posmatranjem, jer će doći do rasta
prečnika kruga [8,13].
U skorije vrijeme, masena spektrometrija se koristi kao rutinska metoda za screening
testove kod novorođenčadi. Smanjeni troškovi ovim načinom analize su omogućili da se
poveća broj bolesti na koje se vrši testiranje sa 4 (fenilketonurija, kongenitalni
hipotireoidizam, galaktozemija i cistična fibroza) na preko 20 [14].
Pozitivni rezultati screening testa otkrivaju fenilketonuriju kod djece, ali je moguće da je
povećana koncentracija fenilalanina prolazna, izazvana nekim drugim bolestima (npr.
prolazni nedostatak 4α-karbinolamino dehidrataze) ili rezultat maternale
hiperfenilalaninemije. Kod djece sa stalnom hiperfenilalaninemijom, u 98% slučajeva stanje
je izazvano mutacijom u lokusu za fenilalanin hidroksilazu. Dijagnoza se postavlja na
osnovu povećanih vrijednosti fenilalanina u ponovljenom uzorku. Gornji referentni nivo za
6
fenilalanin u ukupnoj krvi ili plazmi je <150 μmol/L kod novorođene djece ili <120 μmol/L
kod starije djece. Određivanje metabolita fenilalanina u urinu nije prihvaćeno kao
screening test jer ekskrecija zavisi od aktivnosti transaminaze (koja može biti niža kod
novorođene djece) a takođe postoje velike razlike između koncentracije fenilalanina u krvi i
metabolita u urinu [1].
6.2. Enzimska kolorimetrijska metoda
Enzimska kolorimetriska metoda za određivanje koncentracije fenilalanina u uzorku
kapilarne krvi zasniva se na enzimskoj reakciji koju katalizuje enzim L-fenilalanin-
dehidrogenaza. U ovoj reakciji oksidativne deaminacije L-fenilalanin prelazi u
pirogrožđanu kiselinu i istovremeno dolazi do redukcije koenzima NAD+ u NADH.
Koncentracija nastalog NADH je proporcionalna koncentraciji fenilalanina u uzorku
kapilarne krvi a određuje se kolorimetrijski [8].
6.3. Jonoizmjenjivačka tečna hromatografija
Još jedna metoda za određivanje fenilalanina u fiziološkom uzorku plazme je
jonoizmjenjivačka tečna hromatografija. Nakon razdvajanja na koloni, aminokiselina
reaguje sa ninhidrinom a proizvod ove reakcije se određuje fotometrijski [8,14].
6.4. Prenatalna dijagnoza bolesti
Kao što je prethodno rečeno, konvencionalna dijagnoza fenilketonurije je zasnovana na
aberantnom metaboličkom fenotipu, bolesti izazvanoj mutacijama i određeni polimorfni
haplotipi mogu biti analizirani u lokusu za fenilalanin hidroksilazu. Analiza mutacija za
fenilalanin hidroksilazu je posebno važna za prenatalnu dijagnozu. Veliki broj molekularnih
i genetičkih tehnika se koriste u ove svrhe, kao što su Southern blotting, digesija sa
restrikcionim enzimima, detekcija mutacija sekvencioniranjem i metodom višestruke
amplifikacije [1].
7
7. Liječenje
Liječenje fenilketonurije počinje već od 3. nedjelje života i to dijetom sa niskim sadržajem
fenilalanina, koja će smanjenjem ili normalizovanjem koncentracije fenilalanina, spriječiti
razvoj fizioloških i neuroloških bolesti. S obzirom na to da se neurološke promjene mogu
uočiti već prvog mjeseca od rođenja, preporučuje se da se sa dijetom otpočne veoma rano i
da se nastavi u djetinjstvu kada je neurološki razvoj maksimalan. Smatra se da se sa
ovakvim režimom ishrane treba nastaviti tokom čitavog života [15].
7.1. Dijetetski režim
Dijeta sa niskim sadržajem fenilalanina se koristi kao tretman koji prvobitno počinje sa
malim količinama fenilalanina iz mlijeka majke ili gotove hrane za bebe prema potrebnom
dnevnom unosu za bebe. Kod malo starije djece, dnevni unos se računa svakodnevno,
shodno koncentracijama fenilalanina u krvi. Hrana kao što su jaja, mlijeko, sir, meso, živina,
riba, pasulj i mahunarke koja je bogata proteinima je isključena iz dijete. Ovaj režim ishrane
naravno neće obezbijediti potrebnu količinu proteina neophodnih za razvoj i zbog toga se
svakoga dana moraju uzimati komercijalno dostupni suplementi esencijalnih
aminokiselina, koji ne sadrže fenilalanin. Djeca takođe redovno provjeravaju koncentraciju
fenilalanina u krvi i shodno potrebama ljekar pravi plan ishrane. Poseban problem koji se
javlja kod dijete jeste aspartam, vještački zaslađivač, koji tokom metabolizma oslobađa
fenilalanin, asparaginsku kiselinu i metanol [1,16].
7.1.1. Mogući nedostaci nutrijenata kod fenilketonurije
Ova rigorozna dijeta sa polusintetičkim suplementima nije bez rizika. Pacijenti sa
fenilketonurijom na dijetetskom režimu ishrane mogu da imaju nisku koncentraciju
mikroelemenata i holesterola, kao i promjene u metabolizmu folata i iskrivljen profil
masnih kiselina. Kako god, ostaje nepoznato da li se ovi imbalansi pojavljuju zbog
nedovoljnog unosa ili endogenih smetnji u biosintezi esencijelnih konstituenata [1].
8
7.1.2. Fenilalanin i biosinteza holesterola
Istraživanja na životinjama su potvrdila da razna fenolna jedinjenja inhibiraju sintezu
sterola. Pokazalo se da dijetetski suplemeti fenilalanina inhibiraju određeni enzim uključen
u biosintezu holesterola, 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktazu u jetri i mozgu,
kao i smanjenje koncentracije mevalonske kiseline. Smanjena koncentracija koenzima Q10
je takođe izmjerena u plazmi i limfocitima pacijenata sa fenilketonurijom. CoQ10 ima sličan
biosintetski put (mevalonski put) kao holesterol. Pored toga što je kofaktor u lancu za
transport elektrona u mitrohondrijama, redukovana forma CoQ10 ima važnu funkciju kao
antioksidans u mitohondrijama i lipidnim membranama kao i u prevenciji oksidacije LDL
[1,17].
7.2. Terapija BH4
Klinička ispitivanja su pokazala da je jedna grupa pacijenata sa hiperfenilalaninemijom
razvila neurološke komplikacije iako je bila na dijetetskom režimu. Ispostavilo se da ova
grupa pacijenata ima mutacije koje uzrokuju defekte u sintezi ili recikliranju BH4. Sintetska
jedinjenja biopteridina su postala dostupna od 1970-ih. Saproterin dihidrohlorid (Kuvan,
Biomarin Pharma) je oralno aktivni sintetski oblik BH4, koji je dobio status Orphan lijeka. II
i III faza kliničkih ispitivanja su pokazala da je ovaj lijek bezbijedan i efikasan za ovu grupu
pacijenata [18].
7.3. Terapija enzimima
Nažalost, pacijenti sa mnogo ozbiljnijom formom klasične fenilketonurije i nekim drugim
hiperfenilalaninemijama i ne odgovaraju na terapiju BH4, vjerovatno zbog toga što kod
ovih pacijenata nema dovoljno neophodne aktivnosti fenilalanin hidroksilaze. Za takve
pacijente je najbolji vid terapije enzimska terapija. Za razliku od BH4 terapije, terapija
enzimima ne zavisi od genotipa fenilalanin hidroksilaze. Alternativna terapija enzimima za
fenilketonuriju se ispituje i uključuje zamjenu fenilalanin hidroksilaze sa fenilalanin
9
amonilazom nezavisnom od kofaktora. To je biljni protein uključen u razgradnju
fenilalanina. Ovaj tretman se do sada pokazao efektivnim u ispitivanju na miševima [19].
8. Reparacija gena za fenilalanin hidroksilazu korištenjem CRISPR/Cas9 tehnologije
CRISPR tehnologija je zasnovana na prirodnom mehanizmu koji koriste bakterije da bi se
odbranile od virusa. Kada bakterija otkrije prisustvo virusne DNK, proizvodi dva tipa
kratkih lanaca RNK od kojih jedan sadrži sekvencu koja je komplemetarna virusnoj. Ova
dva molekula RNK formiraju kompleks sa proteinom Cas9. Cas9 je nukleaza, tip enzima koji
ima sposobnost isijecanja DNK. Kada odgovarajuća sekvenca poznata kao vodeća RNK nađe
svoje mjesto u okviru virusnog genoma, Cas9 siječe DNK, onesposobljavajući time virus
(Slika 3). Tokom nekoliko prethodnih godina naučnici su proučavajući ovaj sistem shvatili
da može biti dizajniran ne samo da isijeca virusnu DNK već i DNK sekvence na precizno
izabranim mjestima pomoću specifičnih vodećih RNK. Ovo je moguće u epruveti ali i u jedru
živih ćelija. Kada se nađe u jedru, stvoreni kompleks će se vezati za kratku sekvencu-
PAM(Protospacer adjacent motif), razdvojiti lance DNK i vezati ih za molekule RNK. Kada
se vezivanje završi, Cas9 će koristi dvoje malih molekulskih makaza da isiječe DNK. Nakon
toga ćelija pokušava da izvrši reparaciju ali ovaj proces je sklon greškama koje vode
mutacijama. Naučnici moraju biti precizniji, npr. prilikom zamjene mutiranog gena
zdravom kopijom. Ovo može biti odrađeno ako dodajemo drugi dio DNK koji nosi željenu
sekvencu. Kada jednom CRISPR sistem isiječe DNK, dodate sekvence mogu da se spare sa
isiječenim krajevima [20].
Pan i sar. su koristili CRISPR/FokI-dCas9 sistem za reparaciju gena odgovornog za
formiranje fenilalanin hidroksilaze. Ispitivanje je vršeno na COS-7 tipu ćelija- in vitro
modelu za fenilalanin hidroksilazu. Sangerovo sekvencioniranje korišteno je za određivanje
redosljeda aminokiselina. Među 30 nasumično izabranih kolonija, koje predstavljaju DNK
30 COS-7 ćelija, kod 26.7% ćelija je došlo do ispravljanja grešaka (Slika 4).
Ova studija ukazuje da FokI-dCas9 sistem je pogodna, specifična i efikasna genomska
tehnika za ispravljanje velikog broja grešaka u genu za fenilalanin hidroksilazu, koje
uzrokuju fenilketonuriju [21].
10
9. Zaključak
Fenilketonurija je nasljedno oboljenje metabolizma. Otkrivena je prije oko 70 godina i
naučna istraživanja su postavila vezu između metaboličke bolesti i mentalne zaostalosti.
Kako god, uprkos intenzivnim studijama, mehanizam po kojem pogrešni metabolizam
fenilalanina dovodi do mentalne zaostalosti još uvijek nije utvrđen. Za uspješne priče
liječenja fenilketonurije zaslužni su zdravstveni profesionalci koji postavljaju dijagnozu
kroz neonatalne screening programe, pedijatri, dijetetičari i osobe koje nadgledaju tretman
liječenja fenilketonurije. Bolje razumijevanje biohemijske, genetičke i molekularne osnove
fenilketonurije, kao i potrebe za unapređenjem liječenja su dovele do razvoja novih
strategija u liječenju kao što je CRISPR/Cas9 tehnologija. Ovo ukazuje na povećan potrebu
za precizan tretman ne samo fenilketonurije već i drugih nasljednih metaboličkih bolesti.
11
10. Prilozi
Slika 1. Osnovna struktura humanog gena za fenilalanin hidroksilazu. Gen se nalazi na dugačkom kraku hromozoma 12 (12q23.2) i sadrži 13 egzona koji kodiraju polipeptid od 452
aminokiseline. Slika je preuzeta iz članka: Williams RA, Mamotte CDS, Burnett JR. Phenylketonuria:
An Inborn Error of Phenylalanine Metabolism, Clin Biochem Rev. 2008 Feb; 29(3): 31-41
Slika 2. Metabolizam fenilalanina. Reakcija 1. je katalizovana fenilalanin
hidroksilazom dok je rekacija 2. katalizovana fenilalanin transaminazom. Slika je
preuzeta sa http://www.pnas.org/content/96/6/3160/F1.expansion.html
(29.10.2017.godine)
12
A.
B.
Slika 3. CRISPR/Cas9 tehnologija. Cas9 (ljubičasto) je nukleaza, tip enzima koji ima sposobnost
isijecanja DNK. Kada odgovarajuća sekvenca poznata kao vodeća RNK (zeleno) nađe svoje
mjesto u okviru virusnog genoma(PAM) Cas9 siječe DNK, onesposobljavajući time virus. Slika
je preuzeta sa http://www.sciencephoto.com/media/725066/view (09.11.2017. godine)
Slika 4. Reparacija gena za PAH_c.1222C u COS-7 ćelijama. (A) Šema procesa: jedan dimer FokI-dCas9 kompleksa se vezuje za genom sa određenom sekvencom (PAM) (B) Prikazana je jedna od 30 sekvenci u kojoj je izvršena reparacija Slika je preuzeta iz članka: Pan Y, Shen N, Jung-Klawitter S, Betzen C, Hoffmann GF, Hoheisel JD, Blau N. CRISPR RNA-guided FokI nucleases repair a PAH variant in a phenylketonuria model. Scientific Reports. 2016; 6:35794 | DOI: 10.1038/srep35794
13
Reference
1. Williams RA, Mamotte CDS, Burnett JR. Phenylketonuria: An Inborn Error of
Phenylalanine Metabolism. Clin Biochem Rev. 2008 Feb; 29(3): 31-41
2. Ekvall WS, Ekvall KV. Pediatric and adult nutrition in chronic diseases,
developmental disabilities, and hereditary metabolic disorders. 3 ed. New York, New
York: Oxford Univerity Press; 2017
3. Katler H. Mortality and Maldevelopment. 1 ed. Dordrecht, The Netherlands:
Springer;2000
4. Scriver CR. The PAH Gene, Phenylketonuria, and a Paradigm Shift. Human Mutation
2007; 28(9):831-845
5. Zschocke J. Molecular basis of phenylketonuria: from genotype to clinical
management. Ann Nestle 2010; 68:48-52.
6. Leonard BGD. Molecular Pathology in Clinical Practice. 2 ed. Dordrecht, The
Netherlands: Springer;2016
7. Porta F, Spada M, Ponzone A. Early Screening for Tetrahydrobiopterin
Responsiveness in Phenylketonuria. Pediatrics 2017; 140(2):73-79
8. Đorđević Maja. Korelacija između genotipa i fenotipa bolesnika sa
hiperfenilalaninemijom na teritoriji Srbije [disertacija na internetu]. Beograd:
Medicinski fakultet; 2013[citirano dana 28.10.2017.] Dostupno na sajtu:
http://nardus.mpn.gov.rs/handle/123456789/2434?locale-attribute=en
9. Brumm VL, Bilder D, Waisbren SE. Psychiatric symptoms and disorders in
phenylketonuria. Mol. Genet. and Metab. 2010; 99:S59-S63
10. Walter JH. Vitamin B12 deficiency and phenylketonuria. Mol. Genet. and Metab.
2011; 104:S52-4
14
11. Didycz B, Domagala L, Pietrzyk JJ. The maternal phenylketonuria syndrome-still
current problem. Przegl Lek. 2009; 66(1-2):4-10
12. Waisbren SE, Rohr F, Anastasoaie V, Brown M, Harris D, Ozonoff A, Petrides S,
Wessel A, Levy HL. Maternal Phenylketonuria: Long-term Outcomes in Offspring and
Post-pregnancy Maternal Characteristics. JIMD Rep. 2015; 21:23-33
13. Pitt JJ. Newborn Screening. Clin Biochem Rev. 2010; 31: 57-68
14. Stroup BM, Held PK, Williams P, Clayton MK, Murali SG, Rice GM, Ney DM. Clinical
relevance of the discrepancy in phenylalanine concentrations analyzed using
tandem mass spectrometry compared with ion-exchange chromatography in
phenylketonuria. Mol. Genet. Metab. Rep. 2016; 6:21-6.
15. Van Spronsen FJ, Enns GM. Future treatment strategies in phenylketonuria. Mol
Genet Metab 2010;99 Suppl 1:S90-5
16. Hafid NA, Christodoulou J. Phenylketonuria: a review of current and future
treatments. Translational Pediatrics. 2015; 4(4):304-317
17. Schuck PF, Malgarin F, Cararo JH, Cardoso F, Streck EL, Ferreira GC. Phenylketonuria
Pathophysiology: on the Role of Metabolic Alterations. Aging and Disease.2016;
6(5):1-10
18. Burnett JR. Sapropterin dihydrochloride (Kuvan/Phenoptin), an orally active
synthetic form of BH4 for the treatment of phenylketonuria. IDrugs 2007;10:805-13.
19. Bell SM, Wendt DJ, Zhang Y, Taylor TW, Long S, Tsuruda L, Zhao B, Laipis P,
Fitzpatrick PA. Formulation and PEGylation optimization of the therapeutic PEGylated
phenylalanine ammonia lyase for the treatment of phenylketonuria. PLos One. 2017;
12(3):1-17
20. Barrangou R, Van der Oost J. CRISPR/Cas9 Systems; RNA- Mediated Adaptive
Immunity in Bacteria and Archaea. 1 ed. Dordrecht, The Netherlands: Springer;2013
21. Pan Y, Shen N, Jung-Klawitter S, Betzen C, Hoffmann GF, Hoheisel JD, Blau N. CRISPR
RNA-guided FokI nucleases repair a PAH variant in a phenylketonuria model.
Scientific Reports. 2016; 6:35794 | DOI: 10.1038/srep35794
top related