sindrome nefrótico dr. gustavo r1 nefrología

SINDROME NEFROTICO Y

GLOMERULOPATIAS ASOCIADAS

GUSTAVO DIAZ NUÑEZResidente de Nefrología

GLOMERULOPATIAS

GLOMERULOPATIAS El termino glomerulopatia o glomerulonefritis se utiliza para designar todas aquellas

enfermedades que afectan la estructura y función glomerular.

1.- Clasificación clínica

GN Agudas.

GN Rápidamente progresiva.

GN Crónica.

Inicio súbito delimitada en el tiempo

La función renal se deteriora de forma progresiva en días o semanas

Curso insidioso y evolución variable a lo largo de los meses

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

CLASIFICACION

2.- CLASIFICACION HISTOLOGICA

GLOMERULOPATIAS

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

Glomerulonefritis proliferativas: con aumento del número de algunas células glomerulares.

– Glomerulonefritis mesangial: por IgA, por IgM.

– Glomerulonefritis membranoproliferativa (mesangiocapilar)

– Glomerulonefritis posestreptocócica o endocapilar difusa.

Glomerulonefritis no proliferativas: sin aumento del número de células de los glomérulos. – Glomerulonefritis de cambios mínimos.

– Glomerulosclerosis segmentaria y focal.

– Glomerulonefritis membranosa o extramembranosa.

GLOMERULOPATIAS2.- CLASIFICACION

HISTOLOGICA

2.- CLASIFICACION ETIOLOGICA

GLOMERULOPATIAS

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PRIMARIAS

2.- CLASIFICACION ETIOLOGICA

GLOMERULOPATIAS

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SECUNDARIAS

GLOMERULOPATIAS

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MECANISMOS DE LESION GLOMERULAR1.- Factores Inmunológicos

a.- inmunidad humoral

Depósitos locales de anticuerpos en varias GN. Causadas por inmunocomplejos circulantes o in situ

Antic. Anti-membrana basal Colágeno tipo IV

Nefropatía membranosa Anticuerpo contra los podocitos

Inmunocomplejos

( con antígenos no glomerulares o previamente depositados )

Nefropatía por Ig A

Produce lesión por la activación del complemento y por reclutamiento de leucocitos

DEPOSITOS INMUNES EN LA GLOMERULONEFRITIS

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

MECANISMOS DE LESION GLOMERULAR1.- Factores Inmunológicos

B.- inmunidad CELULAR

LINFOCITO T GN rápidamente

progresiva Nefropatía de cambios

mínimos2.- Activación inespecífica de la inflamación Factor de necrosis tumoral …………….. GN Membranoproliferativa

3.- Factores Genéticos.• Defectos de la proteínas podocitarias…………………..Síndrome Nefrótico +

proteinuria Mutaciones genes COLAGENO IV……………Sind. De Alport. Déficit de NEFRINA

3.- Factores hemodinámicos, tóxicos, infecciosos.

GLOMERULOPATIASPRESENTACION CLINICA

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SÍNDROME NEFRÓTICO

GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MÍNIMOS GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA

SÍNDROME NEFRÓTICOAumento de la permeabilidad glomerular, debido a

un daño estructural glomerular por pérdida de sus cargas negativas, se traduce en:

1. Proteinuria > 3,5 g/24 hora/l, 73 m2 .2. Hipoalbuminemia (< 3,5 g/dl)3. Edemas.4. Hiperlipidemia y lipiduria.

Suele asociarse con:

Hipercoagulabilidad Hematuria Hipercolesterolemia Retención de nitrogenados

SÍNDROME NEFRÓTICO

SÍNDROME NEFRÓTICO EN NIÑOSProteinuria ≥ a 50 mg/kg/d o 40 mg/m²/hora o índice

proteinuria/creatininuria en muestra aislada ≥ a 2 (expresado en mg/mg)

Hipoalbuminemia, definida como albúmina ≤ a 3,5 g/dl,

Edema

Hipercolesterolemia.

Permeabilidad glomerular aumentada

HipovolemiaIRA

Malnutrición

Normovolemia/hipervolemia

PROTEINURIAAlbuminuria

Hipoalbuminemia

Presión oncótica

Volumen vascular

Retención renal de Na

Edema

Ig Infecciones

Hipercoagulabilidad(tromboembolia)

Inhibidores coagulación(Antitrombina III)

Síntesis hepáticaProcoagulantes(fibrinógeno)

Catabolismo protéicoSíntesis hepática

Síntesis hepática

LDLHiperlipemia

FISIOPATOLOGIA

PROTEÍNA CONSECUENCIA CLÍNICA

Disminución Albúmina Edemas, hiperlipidemiaDisminución Ig G Inmunodeficiencia,

tendencia a infecciones

Disminución complemento Déficit opsonización bacteriana

Alt. Prot. S. Hemostático Trombosis arteriales y venosas

Disminución Eritropoyetina Anemia

SINDROME NEFROTICO ALTERACIONES EN LA COMPOSICION DEL PLASMA

GLOMERULONEFRITIS DE CAMBIOS MÍNIMOS

Se conoce también como “nefrosis lipoidea” o “síndrome nefrótico idiopático”. Causa + fcte en niños ( 2 a 6 años) – (15 – 25 años) ECM = los glomérulos parecen tener una estructura normal Borramiento difuso de las prolongaciones de Podocitos. No se encuentran lesiones vasculares ni tubulointersticiales .

GN. DE CAMBIOS MÍNIMOS

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• Ausencia de depósitos inmunes glomerulares.• Base inmunitaria: desde los años 70

• Asociaciones con Infecciones respiratorias y vacunas.• Respuesta a Corticoides y tto Inmunosupresores.• Asociados a estados de atopia

GN. DE CAMBIOS MÍNIMOSETIOPATOGENIA

ACTUALMENTEMUTACIONES EN LOS GENES QUE REGULAN LAS PROTEINAS DE LA UNIDAD DE FILTRACION GLOMERULAR ( PODOCITO)

Resistentes a los esteroides

EL PODOCITO Y EL PORO DE

FILTRACIÓN GLOMERULAR

Las células epiteliales expresan una serie de proteínas específicas que son indispensables para el mantenimiento de la compleja estructura de la barrera de filtración, de los procesos pedicelares interdigitados y del diafragma de hendidura.

(70- 100 nm)

(20 - 30 nm)

DOMINIOS DE SUPERFICIE DEL PODOCITO –SUS PROTEINAS

Dominio apical

Dominio del diafragma de filtración

Dominio basal o de anclaje

Dominio apical

La superficie de los podocitos está cubierta por carga eléctrica negativa, siendo la podocalixina la mayor de las sialoproteínas de los mismos.

La podocalixina esta disminuida en la glomerulonefritis focal y segmentaria (GNSF) y normal en el síndrome nefrótico a cambios mínimos (SNCM).

Dominio del diafragma de filtración

Este modelo fue propuesto por Rodewald y Karnowsky, constaría de puentes alternantes que se extienden desde la membrana plasmática de un podocito a otro.

El mayor componente del diafragma de filtración es la nefrina producto de un gen llamado NPHS1.

La podocina es otra molécula que está localizada en la fase citoplasmática del diafragma de filtración.

Tanto la nefrina y la podocina se encuentran alteradas en la nefropatía por cambios mínimos.

El complejo de adhesión esta formado por complejo integrina, distroglicano y megalina.

El complejo es el encargado de conectarse por medio proteínas intracelulares (paxillina, talina y vinculina) a la actina del citoesqueleto

Los distroglicanos están disminuidos nefropatía por Cambios Mínimos y normal en la glomerulonefritis focal y segmentaria.

Dominio basal o de anclaje

Hernando. Nefrología Clínica 4° edición - 2014

GN. DE CAMBIOS MÍNIMOS

CONSECUENCIA DE LA LESION DE PODOCITOS

PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM MICROSCOPIA OPTICA

GLOMERULOS Aspecto normal: MBG es normal ; ligero incremento de celularidad mesangial. Podocitos tumefactos, prominentes con citoplasma basófilo. Glomérulos escleróticos en adultos : 10% (40ª); 30% (80ª)

TUBULOS Goticulas por reabsorción de proteínas ( Goticulas hialinas) Goticulas de lípidos ( Nefrosis lipoidea) Escasa o ninguna atrofia ( en personas mayores)

INTERSTICIO Ausente , células espumosas infrecuentes.

DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

Figura 1. Glomérulo normal. Observe la celularidad del penacho. Las flechas señalan núcleos de células epiteliales patrietales recubriendo la cápsula de Bowman. (H&E, X300).

Figura. Biopsia renal de una niña de 10 años con síndrome nefrótico; la inmunofluorescencia fue negativa y el estudio ultraestructural reveló borramiento (simplificación) de los procesos podocitarios, sin depósitos electrón-densos. Observe la notoria hipercelularidad mesangial, más acentuada en los dos lóbulos señalados con flechas. Fue diagnosticado como CGM con hipercelularidad mesangial. (H&E, X400).

HIPERCELULARIDAD MESANGIAL: 3-4 núcleos mesangiales o mas en una zona mesangial de un corte de 3micrasLeve: 4-5 Moderado: 6-7 Intensa: >8

• Sin depósitos de inmunoglobulinas o complemento• La minoría tiene tinción débil para Ig M +/- C3.• Tinción para albumina de las Goticulas de reabsorción.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM INMUNOFLUORESCENCIA

Izquierda: caso de ECM teñida para IgG. Se aprecia Poca o ninguna IgG en la ECM en forma de inmunocomplejos, si bien puede encontrarse IgG y otras proteínas plasmáticas en los podocitos como Goticulas de reabsorción, que pueden confundirse con depósitos.Derecha: En ECM puede haber tinción mesangial mínima para IgM en una minoría de los casos. ( flechas)

I D

Borramiento de las prolongaciones de los podocitos.o Difuso e intenso > 75% de la superficie capilaro La extensión del Borramiento se correlaciona con la proteinuriao Perdida de diafragmas de hendidura de filtración.

Los podocitos pueden estar tumefactos. ( vacuolizacion de las microvellosidades) Los túbulos proximales contienen goticulas de reabsorción electrodensas ( lisosomas

secundarios)

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE ECM MICROSCOPIA ELECTRÓNICA

DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

microscopia electrónica

PATOLOGIA HUMANA. Robbins.9° edición . Riñón y Sistema Colector. Pág.. 536

TRATAMIENTO

Restricción sódica Diuréticos corticoesteroides

PRONOSTICO En general, cuanto más temprana es la remisión en respuesta a los esteroides,

mejor es el pronóstico. En los niños en que remite antes de las 2 semanas no se observa microhematuria y

tienen más de 4 años en el momento de la presentación. Suelen tener pocas recaídas.

Durante los episodios de recidiva los niños son más sensibles a las infecciones y tienen más posibilidades de tener eventos cardiovasculares.

En general, el pronóstico a largo plazo de esta enfermedad en los niños suele ser buena.

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

GLOMERULOESCLEROSISFOCAL Y SEGMENTARIA

Descrito por primera vez por Rich en 1957, su forma de presentación como síndrome nefrótico hipertensión y compromiso renal, microhematuria (20%).

Causa del 20%-35% del total de SN en adultos y menos del 10% en niños Mas frecuente sexo masculino Incidencia mayor en afroamericanos Mayor riesgo de IRC, poca respuesta a Corticoides. Histología: esclerosis y cicatrización glomerular segmentaria y focal.

Massry  and  Glassock’s  Textbook  of  Nephrology      4th  ed.    2001.    Focal  and  segmental  glomerulosclerosis   Ch.  39    Stephen  Korbet    p  699- ‐706.  

GN. FOCAL Y SEGMENTARIA

Glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS), un patrón histológico de la lesión glomerular, define una serie de

síndromes clínico‐patológicas que puede ser primaria (idiopática) o secundaria a diversas etiologías.

Global  :  Lesión  que  compromete  >  50%  del   glomérulo.     Segmentaria:  Lesión  que  compromete  <  50%   del  glomérulo.     Difusa:  Lesión  que  compromete  más  de  la  mitad   de  los

 glomérulos.   Focal:  Una  lesión  que  compromete  menos  de  la   mitad  de  los

 glomérulos.    Massry  and  Glassock’s  Textbook  of  Nephrology      4th  ed.    2001.    Focal  and  segmental  glomerulosclerosis   Ch.  39    Stephen  Korbet    p  699- ‐706.  

GN. FOCAL Y SEGMENTARIA

• El término esclerosis significa cicatrización y se caracteriza por acumulación de colágeno glomerular (tipo IV).

• Sin embargo, en la GEFyS algunas de las lesiones glomerulares segmentarias no son necesariamente esclerosis, sino depósitos de material hialino: Hialinosis.

GN. FOCAL Y SEGMENTARIA

CLASIFICACION

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

DAÑO EPITELIALCITOCINAS CIRCULANTES

“ FACTOR DE PERMEABILIDAD”POST TRANSPLANTE (24h):PROTEINUIRIA

DEFECTOS GENETICOS CONTRA EL DIAFRAGMA DE FILTRACION

DIAFRAGMA DE HENDIDURA DEL

PODOCITO( Diafragma de Filtración )Gen NPHS1

(NEFRINA)Gen NPHS2(PODOCINA)

DISRUPCION DE D.F

PERDIDA DE PROCESOS PODOCITARIOS

PROTEINURIA( SINDROME NEFROTICO)

CD2AP( PROTEINA ASOCIADA A

CD2 )

Interactúan

[ Liga citoesqueleto de actina de cel. T a zonas de contactos ]

[ Expresados en superficie celular e intracelular ]

MUTACIONES

MUTACIONES [ RESISTENCIA A CTs.]

FACT. HEMOD.: HIPERFILTRACION , HIPERTROFIA GLOMERULAR ( DIABETES)

ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.

• Un muestreo adecuado de los glomérulos es crucial para establecer el dx de GSFS , ya que las lesiones pueden pasarse por alto con muestras pequeñas:

• UNA BIOPSIA CON SOLO 10 GLOMERULOS TIENE UNA PROBABILIDAD DEL 35% DE PASAR POR ALTO LA LESION FOCAL PRESENTE EN SOLO EL 10% DE LOS GLOMÉRULOS.

• LA PROBABILIDAD DISIMINUYE AL 12% SI HAY 20 GLOMERULOS EN LA MUESTRA

GLOMERULOS Esclerosis de algunos glomérulos(focal) y solo una porción del penacho glomerular( segmentaria) Diagnostico incluso cuando hay 1 glomérulo afectado Sinequias del penacho glomerular en el espacio de Bowman Hialinosis , Aumento de matriz con obliteración de luz capilar

TUBULOS Goticulas por reabsorción de proteínas ( PAS +) Atrofia tubular es focal al inicio Cmbios tubulointersticiales muy marcados en variantes COLAPSANTE y VIH

INTERSTICIO Fibrosis intersticial focal, Vasos: Hialinosis arteriolar y fibrosis arterial de la intima.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE GN. F Y S MICROSCOPIA OPTICA

DIAGNOSTICO EN PATOLOGIA. Enfermedades Renales. COLVIN. Pág.. 42

ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.

ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.

ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.

• Los estudios de inmunofluorescencia no demuestran depósitos inmunes característicos, aunque a veces puede verse depósitos de Ig M y C3.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE GN. F Y S INMUNOFLUORESCENCIA

ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.

CARACTERÍSTICAS HISTOLÓGICAS DE GN. F Y S MICROSCOPIA ELECTRONICA

ATLAS DIAGNOSTICO. Patología Renal. FOGO – KASHGARIAN.

• En la ME se evidencia desaparición difusa de pedicelos, desprendimiento de los mismos, esclerosis mesangial y ausencia de depósitos inmunes.

TRATAMIENTO

PRONOSTICO

Una minoría de los pacientes logra una remisión espontánea de la proteinuria (menos del 5%) y en pacientes no tratados, la mayoría progresa a enfermedad renal terminal en un lapso de 5 a 10 años de la presentación.

Dentro de los factores de mal pronóstico descritos están: niveles altos de creatinina y de proteinuria en el momento de la biopsia renal, no remisión de la proteinuria y del síndrome nefrótico después del tratamiento inmunosupresor, variante histológica celular y colapsante y el compromiso túbulointersticial severo en el momento de la biopsia renal.

MEDICINE. Etiopatogenia de la glomerulonefritis. Actualización 2011. pág.. 5525

GRACIAS…