smegenys, žarnynas ir kraujas: keistoji autizmo problema skirmantas janušonis

Smegenys, žarnynas ir kraujas: Keistoji autizmo problema

Skirmantas JanušonisUniversity of California, Santa Barbara

Vilniaus universiteto Gamtos mokslų fakultetas2007 m. gruodžio 17-20 d.d.

Šiuo metu JAV: Autizmas diagnozuojamas kas 166-am vaikui.Autizmo spektro liga diagnozuojama kas 150-am vaikui.

Courtesy of Dena Kaplowitz

Autizmo diagnozės “domenai”:

Socialinis (visuomeninis):Sąveikos su bendraamžiais trūkumas, mažas domėjimasis kitais žmonėmis, blogas kitų žmonių jausmų supratimas.

Bendravimo:Vėluojanti, neekspresyvi kalba.

Elgseninis:Kompulsyvus, besikartojantis ir stereotipinis elgesys.

Ankstyvi autizmo požymiai

Iki 6 mėnesių kūdikis nesišypso.

Iki 9 mėnesių kūdikis neatsako veido išraiškomis.

Iki 16 mėnesių vaikas nekalba.

Tariamas regresas: kalbos ir bendravimo įgūdžių praradimas.

Žinomi biologiniai nenormalumai:

1. Smegenyse2. Kraujyje3. Žarnyne

SmegenysNenormalus smegenų augimas

Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas

Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai

SmegenėlėsPurkinje ląstelės

Autistiniai smegenų nenormalumai

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

Courchesne et al. (2003) JAMA 290: 337-344.

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

Gimimas: Vidutinės autistinės smegenys – 25% vidutinių normalių smegenų dydžio

1-ieji metai: Autistinės smegenys labai greitai greitai auga

2-6-ieji metai: Smegenų augimas ima lėtėti, bet smegenys pasiekia suaugusių smegenų dydį(šis dydis turi būti pasiektas tik paauglystėje)

Suaugę smegenys: Autistinės smegenys normalaus dydžio

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

1-ieji metai: Autistinės smegenys labai greitai greitai auga

Hazlett et al. (2005) Arch. Gen. Psychiatry 62: 1366-1376

Dviejų metų autistinių vaikų smegenų MRT (MRI):

Per daug pilkosios medžiagos!Per daug baltosios medžiagos!

Ką tai galėtų reikšti?

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

2-6-ieji metai: Smegenų augimas ima lėtėti, bet smegenys pasiekia suaugusių smegenų dydį(šis dydis turi būti pasiektas tik paauglystėje)

Šiame periode, frontalinėje ir temporalinėje skiltyse pilkosios medžiagos kiekis padidėja:

Normaliuose vaikuose: 20%Autistiniuose vaikuose: 0%

Kas yra šis pilkosios medžiagos kiekio didėjimas?

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

2-6-ieji metai: Smegenų augimas ima lėtėti, bet smegenys pasiekia suaugusių smegenų dydį(šis dydis turi būti pasiektas tik paauglystėje)

Šiame periode, frontalinėje skiltyje baltosios medžiagos kiekis padidėja:

Normaliuose vaikuose: 45%Autistiniuose vaikuose: 15%

Kas yra šis baltosios medžiagos kiekio didėjimas?

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

Taigi:

per daug pilkosios medžiagos, per daug baltosios medžiagos, per anksti.

Autistiniai smegenų nenormalumaiNenormalus smegenų augimas

Gyvenimiška problema:

jūsų kūdikio galva auga įtartinai greitai.

Pediatras gali rekomenduoti smegenų skenavimą patikrinti, ar…

nėra auglio.

Šiuo metu autizmas negali būti patikimai prognozuojamas pagal galvos augimą.

SmegenysNenormalus smegenų augimas

Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas

Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai

SmegenėlėsPurkinje ląstelės

Autistiniai smegenų nenormalumai

Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės

Žievės minikolonėlės yra linijinio glutamaterginių neuronų migravimo pasekmė.

Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės

Neuronų kūnai

Neuronų aksonai

Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės

Minikolonėlė yra universalus funkcinis smegenų žievės vienetas.

Pastaba: regimosios žievės kolonėlės yra visiškai kitas (ir žymiai didesnis) vienetas!

Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės

Normalios smegenys

Autistinės smegenys

Kuo ypatingos autistinių smegenų minikolonėlės?

Casanova et al. (2006) Acta Neuropathol 112: 287-303

Autistiniai smegenų nenormalumaiSmegenų žievės minikolonėlės

Autistinių minikolonėlių tankis yra didesnis.

Kodėl?

Per daug neuronų?Funkciškai neišsivystę (per siauros) minikolonėlės?…Neaišku!

SmegenysNenormalus smegenų augimas

Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas

Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai

SmegenėlėsPurkinje ląstelės

Autistiniai smegenų nenormalumai

Autistiniai smegenų nenormalumaiVeidrodinių neuronų pakitimai

Veidrodiniai neuronai gali būti “proto teorijos” (Theory of Mind) neurobiologinis pagrindas.

Autistiniai smegenų nenormalumaiVeidrodinių neuronų pakitimai

Autistinėse smegenyse veidrodiniai neuronai mažiau aktyvūs.

Dapretto et al. (2006) Nat. Neurosci. 9: 28-30

Autistiniai smegenų nenormalumaiVeidrodinių neuronų pakitimai

Dapretto et al. (2006) Nat. Neurosci. 9: 28-30

Autistinių simptomų stiprumas (socialiniame domene)

Vei

dro

dini

ų n

eur

onų

akty

vum

as

SmegenysNenormalus smegenų augimas

Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas

Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai

SmegenėlėsPurkinje ląstelės

Autistiniai smegenų nenormalumai

Autistiniai smegenų nenormalumaiHipokampo pakitimai

Raymond et al. (1996) Acta Neuropathol. 91: 117-119

SmegenysNenormalus smegenų augimas

Priekinės smegenys (telencephalon)Smegenų žievėBazaliniai (pamatiniai) branduoliaiHipokampasMigdolinis kūnas

Smegenų kamienasGalvos nervų branduoliai

SmegenėlėsPurkinje ląstelės

Autistiniai smegenų nenormalumai

Autistiniai smegenų nenormalumaiMidgolinio kūno pakitimai

1. Apie 8-tuosius gyvenimo metus, autistinis migdolinis kūnaspasiekia suaugusių smegenų migdolinio kūno dydį.

2. Tuomet jis nustoja augęs, nors normalių smegenųmigdolinis kūnas auga iki paauglystės.

3. Suaugusiose smegenyse autistinis migdolinis kūnas turi mažiau neuronų nei normalus migdolinis kūnas.

Autistiniai smegenų nenormalumai

Atsargiai!!!

Daugelis stebimų smegenų pakitimų gali būti antraeilės ir trečiaeilės pasekmės kur kas ankstesnio smegenų pakitimo, kurio mes negalime tiesiogiai stebėti.

Autizmas diagnozuojamas tik apie antrus-trečius gyvenimo metus.

Autistiniai kraujo nenormalumai

1960-2007 metais mokslininkų grupės įvairiose šalyse rado, kad autistinėse populiacijose yra pakitęs serotonino (5-HT) kiekio pasiskirstymas kraujo trombocituose.

Šio keisto reiškinio (vadinamo autizmo hiperserotonemija) priežastys iki šiol nesuprastos.

Autizmo kraujo hiperserotonemija

Hranilovic et al. (2006) J. Autism Dev. Disord (online)

Autistiniai kraujo nenormalumaiTrombocitai

Wright (1906)

Trombocitai (bp) atsipumpuruoja nuo megakariocitų kaulų čiulpuose.Savo struktūra trombocitai primena serotonerginių neuronų sinaptosomas.

Autistiniai kraujo nenormalumai

Žarnyne sukaupta per 95% kūno serotonino, kuris pasyvios difuzijos būdu patenka į kraujo plazmą.

Šis serotoninas negali patekti į smegenis dėl kraujo-smegenų barjero.

Iš kraujo plazmos serotoninas aktyviai pumpuojamas į trombocitus, kurie membranoje turi serotonino siurblį, arba transporterį (SERT).

Tą patį serotonino transporterį naudoja serotonerginiai smegenų neuronai.

SERT

Janušonis (2008) Autism as a theoretical problem and the blood hyperserotonemia of autism. In: Causes and Risk Factors for Autism. Nova Publishers, NY (in press).

Autistiniai kraujo nenormalumai

Autistiniai kraujo nenormalumai

Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė

SERT

Neuronai Trombocitai

Autizmas Kraujo hiperserotonemija

Deja, beveik nė vienas iš daugelio tyrimų nerado statistinės asociacijos tarp SERT genetinių (polimorfinių) variantų ir serotonino kiekio trombocituose.

Hipotezė

Janušonis (2005) J. Theor. Biol. Med. Model. 2: 27

Trombocitai(nuolat aktyvus procesas:trombocitai išgyvena tik keletą dienų)

Smegenys(pradinė problema (pavaizduota raudonai) nebėra akivaizdi)

Čia autistinių smegenų vystymasis negali būti tiesiogiai stebimas

Veiksnys besivystančiose smegenyse ir žarnyne

Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė

Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė

Janušonis (2005) J. Theor. Biol. Med. Model. 2: 27

Modelis rodo, kad pakitusi serotonino sintezė žarnyne gali pakeisti kraujo serotonino kiekį

Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė

Nežinomas veiksnys žarnyne –

serotonino receptorius?

Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė

1. Serotonino 1A receptorių sintezuoja neuronai ir serotoniną gaminančios žarnyno ląstelės.

2. Smegenyse jis valdo serotonino kiekį. Žarnyne jo funkcija gali būti panaši.

3. Besivystančiose smegenyse receptoriaus ekspresija labai dinamiška.

4. Jis dinamiškai ekspresuojamas smegenėlių Purkinje ląstelėse, kurios dažnai pakitę autistinėse smegenyse.

Serotonino 1A receptorius (5-HT1A)

Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėPelės be serotonino 1A receptoriaus išvysto

kraujo hiperserotonemiją

Janušonis et al. (2006) J. Neurochem. 99: 1019-1031

+/+ normalios pelės-/- pelės be serotonino 1A receptoriaus PD3 trečia diena po gimimoPD14 dvi savaitės po gimimo

Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėSerotonino receptorių vaidmuo smegenų vystymęsi

Janušonis et al. (2004) J. Neurosci. 24: 1652-1650

Serotonerginių neuronų aksonaiKahalo-Retzijaus (CR) ląstelės

Serotoninerginiai aksonai sudaro sinapses su Kahalo-Retzijaus ląstelėmis embrioninėse pelių smegenyse.

Pakitę serotonino receptoriai šiose sinapsėse gali pakeisti Kahalo-Retzijaus ląstelių veiklą.

Šios ląstelės svarbios neuronų migravime ir žievės minikolonėlių susidaryme.

Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėSerotonino 4 receptoriaus (5-HT4) vaidmuo smegenų vystymęsi

Nepublikuoti duomenys

Autistiniai kraujo nenormalumai: Sintezė

Kraujo hiperserotonemijos modeliavimas

Veiksnių, sukeliančių hiperserotonemiją, įtaka

smegenų vystymuisi

Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėDaugiamačių eksperimentinių duomenų analizė naudojant

struktūrinių lygčių modeliavimą (SEM)

Eksperimentiškai patikrinamas modelis, grafiškai pavaizduotas SPSS AMOS (Analysis of Moment Structure) programoje

Nepublikuoti duomenys

Autistiniai kraujo nenormalumai: SintezėKraujo serotonino kiekis kaip biologinių parametrų funkcija

Janušonis (2008) Origin of the hyperserotonemia of autism (submitted).

Nepublikuoti duomenys

Paskaitas remia (pagal “Protų susigrąžinimo programą”): Mokslininkų sąjungos institutas Vilniaus universitetas

Dėkoju doc. Dobilui Kirveliui už pakvietimą ir pagalbą organizuojant vizitą bei paskaitas.