sospecha clinica en errores innatos del metabolismo dr felipe castro

Aproximación al diagnóstico de los Errores

Innatos del Metabolismo (EIM) Módulo de Neurología Pediátrica para Pediatría

Hospital Roberto del Río 12 de junio de 2015

Felipe Castro Villablanca Neurología Pediátrica Depto. de Pediatría y Cirugía Infantil Norte Universidad de Chile

Errores innatos del metabolismo (EIM)

¨  Enfermedades monogénicas, herencia AR.

¨  Deficiencia o ausencia de una enzima

¨  Manifestaciones clínicas mas frecuentes: ¤  Desnutrición, convulsiones y Discapacidad intelectual

¨  Más de 5000. ¨  Incidencia 1:2500. Chile 80-100 al año.

Aproximación al diagnóstico t tratamiento de los errores innatos del metabolismo. Raiman, Cornejo V. En: Errores innatos en el metabolismod el niño. Tercera edición, 2010

ADN SÍNTESIS PROTEÍNA

ESTRUCTURAL

TRANSPORTE

ENZIMA

Beadle y Tatum, 1948, Premio Nobel 1958

Errores innatos del metabolismo (EIM)

Gentileza Dr. JF Cabello, INTA

Introducción

¨  ¿Por qué es importante hacer el diagnóstico?

¤ Tratamientos específicos: n Aportes de vitaminas, Dieta Cetogénica, restricciones dietéticas

específicas.

¤  Evitar estudios/tratamientos innecesarios o deletéreos. ¤ Asesoría genética

Occasional seizures, epilepsy, and inborn errors of metabolism. Olivier Dulac, Barbara Plecko, Svetlana Gataullina, Nicole I Wolf Lancet Neurol 2014; 13: 727–39

Introducción

Chile 2012: 7,8/1000

ERRORES INNATOS DEL

A B C D

E F

Mecanismo patogénicos de EIM

Gentileza Dr. JF Cabello, INTA

CLASIFICACION FISIOPATOLOGICA

1.  Alteración de la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas.

2.  Enfermedades del metabolismo intermediario que llevan a intoxicación aguda por acumulación de metabolitos.

3.  Enfermedades del metabolismo intermediario que afecta la utilización o producción de energía.

4.  Otros: trastorno del metabolismo de los metales

Hiperfenilalaninemias Hiperleucinemias - Enf. Orina Jarabe Arce - Acidemia Isovalérica Acidurias Organicas - Acidemia Propionica y metilmalónica. - Aciduria Glutarica Tipo I y II Alt. Ciclo Urea Tirosinemia Hiperglicemia no cetocica Homocistinuria Defecto del transporte de aa

Aminoacidos

Clasificación de los EIM

Aminoacidos

Carbohidratos

Alt. Metabolismo Galactosa -Déf. galactosa-1-P uridil transferasa* -Déf. Uridin difosfato galactosa 4´epi Alt Metabolismo Fructosa -Fructosuria -Intolerancia Hereditaria a Fructosa

Alt. Metabolismo del Glicogeno - Glicogenosis I - XI Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa

Aminoacidos

Carbohidratos

Lipidos

Hipercolesterolemia Familiar Abetalipoproteinemia Hipertrigliceridemia Familiar Enf.de Acumulo de Esteres de Colesterol Defectos de Ox. de ácidos grasos -  Carnitina -  Beta – Oxidación -  Trasporte de electrones -  Síntesis de cuerpos cetónicos

Aminoacidos

Carbohidratos

Lipidos

Ac. Piruvico Ciclo Krebs Cadena Repiratoria

Def.piruvato carboxilasa Def. piruvato deshidrogenasa Defectos ciclo Krebs Defectos cadena respiratoria

Aminoacidos

Carbohidratos

Lipidos

Ac. Piruvico Ciclo Krebs Cadena Repiratoria

Enz. Lisosomales

Mucopolisacaridosis Esfingolipidosis Mucolipidosis

EIM-Presentación Clínica

¨  Inicio neonatal agudo ¨  Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

¨  Síntomas crónicos y progresivos ¨  Síntomas específicos

Inicio neonatal agudo:

Caso 1

Inicio neonatal agudo: Caso 1

¨  Paciente de 5 días de vida

¨  1° embarazo sin antecedentes mórbidos.

¨  fiebre 39°C de 24 horas de evolución.

¨  Al examen

¤  Mal perfundido, letárgico

¤  MP (+) SRA

Inicio neonatal agudo: Caso 1

¨  ¿qué pregunta?

q  Antecedentes remotos n  Segundo embarazo n  Padres primos 2 grado n  Hermana fallecido por sepsis neonatal

q  Exámenes q  pH 6,98

q  HCO3 8

q  BE – 15

q  ELP Na 145 K 4 Cl 102

q  cuerpos cetónicos (+++)

q  amonio 120

q  láctico 35.

¨  ¿Algún otro examen? ¤  HMG: Leucocitos 3000 PMN 80% bac 1% plaquetas 58000 hto 54% ¤  PCR 15

¤  P hepáticas normales ¤  Rx tórax normal

¤  Orina normal ¤  PL leucocitos 15, proteínas 40

¤  Hemocultivos (-)

Inicio neonatal agudo: Caso 1

¿Algún otro examen?

¨  Aminoacidopatias: ¤  Hiperfenilalaninemias ¤  Enfermedad de la orina olor a

jarabe de arce ¤  Tirosinemia ¤  Homocistinuria

¤  Alteraciones del ciclo de la urea .

¨  Acidurias orgánicas: ¤  Acidemias propiónica,

metilmalónica, isovalérica y glutárica.

¨  Alteración oxidación de ácidos grasos.

PESQUISA NEONATAL EN CHILE Espectrometría de Masa en Tandem

EIM - INICIO NEONATAL: Acidosis Metabólica

EIM- TRATAMIENTO INICIAL

¨  UCI, CVC ¨  Suprimir CATABOLISMO ENDÓGENO

¨  Estimular eliminación metabolitos extrarrenal (vías específicas). ¨  Evitar hipovolemia, hiponatremia y falla prerrenal

¨  Vitaminas, L-Carnitina, glicina

¨  Promover diuresis

¨  Corrección parcial acidosis (pH < 7.15)

¨  Buscar infecciones

EIM- TRATAMIENTO INICIAL

➢  Nutrición Parenteral Parcial:

Ù glucosa 10 -12 mg/kg/min

Ù  intralípidos 2 - 4 g/kg/ día

➣  Nutrición Enteral:

Ù glucosa y lípidos

Ù  fórmula especial (DIAGNÓSTICO)

EIM- TRATAMIENTO INICIAL - COFACTORES

COFACTORES ENFERMEDAES

TIAMINA 10-50 mg BIOTINA 10-20 mg COBALAMINA 1-2 mg RIBOFLAVINA 20-40 mg CARNITINA (100 mg/kg)

MSUD, Piruvato Deshidrogenasa Acidemia Propiónica Piruvato Carboxilasa Acidemia Metilmalónica Aciduria Glutárica Defecto β oxidación AG Acidurias Orgánicas, Acidosis Láctica

EIM- TRATAMIENTO INICIAL

➢  Aminoácidos

Ù L-Arginina (C. Urea)

Ù L-Valina, L.Isoleucina (MSUD)

Ù L-Glicina (IVA)

➣  Otros

Ù Benzoato de sodio (C.Urea)

Ù L-Carnitina

Inicio neonatal agudo:

Caso 2

Inicio neonatal agudo: Caso 2

¨  Sexo femenino de 6 meses

¨  Primer embarazo

¨  Tos, coriza y fiebre de 24 horas de evolución.

¨  Al examen ¤  Hiperventilación

¤  compromiso de conciencia profundo

¤  fontanela abombada, tensa

¤  En exámenes destaca n  HMG, P hepaticas, función renal normal

n  pH 7,6 HCO3 17, PCO2 25,

n  láctico 25,

n  amonio 400 mg/dL.

Inicio neonatal agudo: Caso 2 ¿Algún otro estudio?

TRATAMIENTO: DIALISIS PERITONEAL

Inicio neonatal agudo: Caso 2

Inicio neonatal agudo: Caso 2

EIM-Presentación Clínica

¨  Inicio neonatal agudo ¨  Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

¨  Síntomas crónicos y progresivos ¨  Síntomas específicos

Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

Caso 3

Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

¨  3 años, masculino

¨  Posterior a asistir a cumpleaños infantil inicia cuadro de compromiso de conciencia y dificultad para caminar.

¨  ¿Qué preguntaría? ¤  2ª hija padres no consanguíneos. ¤  PN 3.650 g, TN 50 cm, Apgar 9-9. Alta 48 hrs. ¤  Hermano fallecido período neonatal ¿?

¤  RDSM de predominio lenguaje

¤  Episodios anteriores a los 6 y 18 meses.

¨  Antecedentes

¤  Segundo embarazo

¤  Padres sanos, no consanguíneos

¤  Al examen n  Somnoliento

n  con marcha con aumento de base de sustentación,

n  olor “raro”

¤  CC 54.En exámenes destaca pH 7,3 , HCO3 18, BE -7, pCO2 46. El diagnóstico más probable es:

EIM- OLORES ESPECIALES

¨  MSUD : azúcar quemada ¨  IVA

AG II : pie sudado ¨  DMC : orina de gato

¨  Tirosinemia Tipo 1 : coliflor cocido

¨  PKU : humedadratón

Perfil de Aminoácidos Leucina

NORMAL

Leucina

EIM- EPISODIOS RECURRENTES DE COMA

¨  Edad de presentación: de 6 meses a adulto

¨  Curso rápido a la mejoría inexplicada o a la muerte

¨  Sin causa aparente

¨  Asintomático entre crisis

PRESENTACIÓN CLÍNICA

¨  Inicio neonatal agudo

¨  Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

¨  Síntomas crónicos y progresivos

¨  Síntomas específicos

EIM-SÍNTOMAS CRÓNICOS Y PROGRESIVOS

¨  Síntomas digestivos ¤  Anorexia

¤  Vómitos

¤  Retardo del crecimiento.

¨  Síntomas neurológicos ¤  RDSM ¤  Convulsiones ¤  Síndrome hipotónico ¤  Síntomas psiquiátricos ¤  DI

¨  Síntomas musculares: ¤  Hipotonía

¤  Debilidad muscular

¤  Disminución de la masa muscular

Síntomas crónicos y progresivos

Caso 4

EIM-SÍNTOMAS CRÓNICOS Y PROGRESIVOS

¨  12 meses, sexo femenino ¨  Paciente rural, embarazo no controlado, parto en domicilio ¨  Consulta por “saltitos”

¨  Al examen: ¤  Retraso psicomotor ¤  Espasmos en vigilia y sueño ¤  Lesiones de piel ¤  Olor peculiar

¤  DIAGNOSTICO n  Sd West n  RDSM n  Etiología?

Enfrentamiento de acuerdo a edad Comienzo Lactante

¨  Triada carácterística

¨  20% sin causa

¨  Más frecuentes (25) ¤  PKU y Déficit BH4

¤  Acidurias orgánicas

¤  Menkes

¤  Hiperglicinemia no cetósica

¤  Dependencia piridoxina

¤  Déficit PDH

¤  Defecto B oxidación: SCA

¤  Lisosomales: MPS I

¨  Hemograma

¨  P hepáticas

¨  Amonio

¨  Láctico

¨  Aminoácidos en sangre y LCR

¨  Espectrometría masas en tándem

¨  Ácidos orgánicos

¨  Actividad enzimática

Síndrome de West

Exámenes

Infantile Spasms (West Syndrome) in Children With Inborn Errors of Metabolism : A Review of the Literature Anastasia Gkampeta and Evangelos Pavlou J Child Neurol 2012 27: 1295 originally published online 25 July 2012

PRESENTACIÓN CLÍNICA

¨  Inicio neonatal agudo

¨  Inicio tardío agudo y síntomas intermitentes

¨  Síntomas crónicos y progresivos

¨  Síntomas específicos

PRESENTACION CLINICA Síntomas específicos y permanentes característicos de un EIM.

¨  Dismorfias faciales:

¨  Oculares: Cataratas, opacidades corneales, mancha rojo cereza, retinitis pigmentosa, luxación del cristalino.

¨  Hematológicas

¨  Cardiomiopatia

Síntomas específicos

Caso 5

Caso 5

¨  3 años, sexo femenino ¨  Consultan porque “se ha ido poniendo feíta”

10 meses 12 meses

22 meses 34 meses

39 meses

Caso 5

¨  Qué preguntaría?

¤ Segundo embarazo, padres no consanguíneos ¤ RNT AEG, sano perinatal ¤  Infecciones respiratorias y óticas frecuentes, ronca ¤ Hitos DSM

n Sonrisa social 4 semanas n Sedestación 6 meses n Palabras 15 meses n Marcha 24 meses n Frases 3 años

Caso 5

¨  Al examen: ¤ Escaso lenguaje, buen contacto ¤ Fascie tosca ¤ Deformidades óseas ¤ Hepatoesplenomegalia

Caso 5

¨  DIAGNOSTICO?

¤ MPS fenotipo Hurleriano obs MPS 1

Caso 5