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Stoff der Vorlesung 7
• Synthesen N-‐hal-ger Heterocyclen: Übungen
• Derivate der Carbonsäuren
Stoff der letzten Vorlesung 6
• S,S-‐Acetale: Umpolung
• N-‐Derivate von Aldehyden und Ketonen
• Imine und Enamine
• Imine und Enamine in biologischen Systemen: Transaminierungen und Herstellung biogener Amine durch Decarboxylierung (mit PLP als Kofaktor)
• Herstellungsmethoden für Amine
• N-‐hal-ge Heterocyclen in Biologie und Pharmazie
Inhaltsverzeichnis
3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate 3.1 Allgemeines 3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen 3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen 3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen 3.3 Derivate von Carbonsäuren S. auch http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/c_acid/carbons_und_derivate.vlu.html
3.3.1 Allgemeines 3.3.2 Säurekatalysierte Veresterung von Carbonsäuren 3.3.3 Alternativmethoden für die Veresterung 3.3.4 Basenvermittelte Verseifung von Carbonsäurederivaten 3.3.5 Zur Herstellung von Säurechloriden 3.3.6 Zur Herstellung von Säureamiden
3.4 Derivate der Kohlensäure
Derivate von Carbonsäuren
AAc2-Veresterung von Carbonsäuren
• Mechanistische Analogie zur säurekatalysierten Acetalisierung; Idem für die Rückreaktionen (saure Verseifung bzw. Acetalhydrolyse)
• A Acid; Ac Acyl-O-Spaltung; 2 bimolekular • Fischer-Veresterung: Carbonsäure + Alkohol + starke Mineralsäure
siehe auch: http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/c_acid/carbons_und_derivate.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/c_acid/esterbildung/esterbildung1.vscml.html und Chemgapedia-Videos
sowie http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Ester-d.htm
Veresterung von Carbonsäuren
• Alle Schritte sind reversibel Verschiebung des Gleichgewichts durch Zugabe eines Reagenzes im Überschuss (ROH, RCO2H oder H2O)
• Nachweis der Acyl-O-Spaltung
• Umesterung: Methylester werden mit höheren Alkoholen umgesetzt; im Verlauf der Reaktion wird MeOH abdestilliert • Säurekatalysiert (Vorsicht bei Chromatographie von Estern auf
Kieselgel (sauer) mit Alkoholen im Laufmittel!) • Basenkatalysiert (im Gegensatz zur direkten Veresterung von
Carbonsäuren möglich! Vgl. basenkatalysierte Verseifung von Estern!)
Zur Veresterung von RCO2H mit markiertem Alkohol, s. http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/aufklaerung/aufklaerung_b_isotopenmarkierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/aufklaerung/a6_isotopenmarkierung2/a6_isotopenmarkierung2.vscml.html
Zerfall des tetraedrischen Intermediats
• Ausbildung und Zerfall der tetraedrischen Zwischenstufe (für die es NMR-Nachweise gibt) unterliegt einer strengen stereoelektronischen Kontrolle
n(OR’) s*(C–X) n(O-) s*(C–OR’)
OR’
Bevorzugte Konformation von 2,6-Dimethylbenzoesäure
Sterische Hinderung überwiegt gegenüber dem Verlust der Konjugation
AAc1-Veresterung bei sterischer Hinderung
O OH
CH3H3C
C
O
CH3H3C
O OH2
CH3H3C
H
HO OH
CH3H3C
H3C CH3
O OR
ROHX
OH
OH
H
HH
H
H
H
H3C CH3
HO OHOR
– H
1) + ROH2) – H
– H2Olangsam
Acylium-Ion
ROH kann nicht entlang der Bürgi-Dunitz-
Trajektorie angreifen!
ROH ist nicht am geschwindigkeits-bestimmenden Schritt beteiligt, deshalb Kinetik erster Ordnung (AAc1)!
AAl1-Spaltung von Estern 3°er Alkohole
• Sperrige tBu-Gruppe verhindert Angriff eines Nukleophils • E1-Eliminierung von Carbonsäuren aus den Estern 3°er Alkohole
• AAl1 = säurekatalysierte Alkyl–O-Spaltung
• Keine Hydrolyse; kein H2O erforderlich
Alkoholyse von R–COCl in Ggw. von Pyridin
• Aktivierung der Carbonsäure-Komponente (Elektrophilie(C=O)) durch Umstzg. mit Py
• Katalyse durch Nukleophil (Py) • Py bindet frei werdende Säure ( PyH+Cl–)
• Gehinderte (3°) Alkohole Verw. von DMAP
R
O
OR
N
H
RO
N
RON
RO
Cl
N
NNH
N
RO
OR
RO
Cl+
+
sehr gutes Elektrophil
–
H
Cl+
Veresterung nach Mukaiyama
T. Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977, 50, 1863
(i-Pr)2NEt = DIPEA = Hünig-Base
Triebkraft: Bildung eines (vinylogen) Amids
Veresterung nach Mukaiyama - Mechanismus
Gut geeignet zur Herstellung von Macrolactonen
Veresterung nach Mitsunobu
• Redox-Kondensation • Stereochemisch einheitlich
(Inversion an C(1) des Alkohol-Rests R’)
• Geeignet bei sterisch gehinderten Substraten • Geeignet für Macrolactonisierungen • DEAD = Diethylazodicarboxylat
(= Azodicarbonsäurediethylester)
Mitsunobu-Veresterung – Mechanismus
Plausibler Mechanismus - nicht im Einzelnen nachgewiesen
1. Schritt nicht als Synchronreaktion zu verstehen
Ph3P
NHHN
CO2Et
EtO2C
NNEtO2C
CO2Et
O
OH
HN NCO2Et
EtO2C
CO
H R
Ph3P
CHO
H R
O
O
NHNEtO2C
CO2EtPh3P
C
O
O
HR
O
O
CO
HR
CHO
H R
O
O
Ph3P O+
+ +
+
–
Inversion(Walden-Umkehr)SN2
HC
O
HR
O
OH
Ph3P
Veresterung mit Diazomethan
Diazomethan
1,3-Dipolare Cycloaddition mit Diazomethan
a,b-ungesättigte Carbonsäuren reagieren oft zu 4,5-Dihydro-3H-pyrazolen
Methylierung von Carboxylaten (SN2)
Alkylierung von Carboxylaten in dipolar-aprotischen LM. In protischen LM sind die Carboxylatgruppen zu stark solvatisiert!
Iodlactonisierung (R. B. Woodward)
Robert Burns Woodward
Robert Burns Woodward, Harvard; 1917-1979 Nobel Prize 1965 "for his outstanding achievements in the art of organic synthesis" Building a large, complicated molecule like chlorophyll is analogous to the construction of a great work of architecture. The Frank Lloyd Wright of organic chemistry, Woodward dominated the field for nearly half a century. His intense devotion to his work is vividly illustrated by the fact that he named a synthetic steroid Christmasterol because it was first crystallized in his laboratory on Christmas day.
http://www.news.harvard.edu/guide/faculty/fac7.html
Appendix Carbonsäuren als
- Primärmetabolite
- Sekundärmetabolite
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
Fettsäure ist eine Gruppenbezeichnung für Monocarbonsäuren, also Verbindungen, die aus einer Carboxylgruppe (–COOH) und aus einer unterschiedlich langen, aber fast ausschließlich unverzweigten Kohlenwasserstoffkette bestehen.
O–
O
NH3+
Phenylalanin ist eine chirale, aromatische α-Aminosäure mit hydrophober Seitenkette, die in ihrer L-Form in der Natur als Proteinbestandteil vorkommt und für den Menschen eine essentielle proteinogene (am Eiweißaufbau beteiligte) Aminosäure ist
H2N
O
NH2
Harnstoff (lat. Urea), auch Kohlensäurediamid, – nicht zu verwechseln mit Harnsäure – ist eine organische Verbindung, die von vielen Tieren als ein Endprodukt des Stoffwechsels von Stickstoffverbindungen (z. B. Aminosäuren) im sogenannten Harnstoffzyklus produziert und im Urin ausgeschieden wird
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
1: 3'-phosphoryliertes-Adenosin. 2: Diphosphat, Phosphorsäureanhydrid. 1+2: 3'-phosphoryliertes Adenosindiphosphat. 3: Pantoinsäure, Dihydroxy-Dimethyl-Butansäure. 4: β-Alanin. 3+4:
Pantothensäure. 5: β-Mercapto-ethylamin, Thioethanolamin, Cysteamin. 3+4+5: Pantethein
Coenzym A (auch Koenzym A, kurz CoA oder CoASH) ist ein Coenzym, das zur „Aktivierung“ von Alkansäuren und deren Derivaten dient und am Energiestoffwechsel beteiligt ist. Es ist Acylgruppenüberträger in Acyltransferasen und CoA-Transferasen. Die Isolierung gelang erstmals im Jahr 1951 durch den deutschen Biochemiker und späteren Nobelpreisträger Feodor Lynen in Form von Acetyl-Coenzym A („aktivierte Essigsäure“) aus Hefezellen.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid, eigentlich Nicotinsäureamid-Adenin-Dinukleotid (abgekürzt NAD) ist ein Hydridionen (Zwei-Elektronen/Ein-Proton) übertragendes Koenzym, das an zahlreichen Redoxreaktionen des Stoffwechsels der Zelle beteiligt ist.
Im Vergleich zum Nicotinamidadenindinucleotidphosphat (NADP+), einem sonst fast gleich gebauten Coenzym, hat NAD einen Phosphat-Rest am Adenosin weniger, NADP besitzt am C(2’)-Atom der Ribose einen weiteren Phosphatrest.
NAD+ kann durch Aufnahme von zwei Elektronen und einem Proton (H+)zu NADH reduziert werden.
C(2’)
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
NHHN
S
H H
O
CO2H
Biotin, auch als Vitamin B7 oder Vitamin H bezeichnet, ist ein wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Es spielt als prosthetische Gruppe von Enzymen im Stoffwechsel eine wichtige Rolle.
Biotin ist die prosthetische Gruppe von Carboxylasen, genauer der Carboxy-Transferasen. Durch deren Aktion kann auch im tierischen Organismus Kohlendioxid fixiert werden. Beispiele sind:
• die Pyruvat-Carboxylase, ein Schlüsselenzym der Gluconeogenese, das Pyruvat in einen
Metaboliten des Citratzyklus umwandelt (s. Abb.); • die Acetyl-CoA-Carboxylase, welche das Malonyl-CoA für den Startschritt der Polyketid- und
Fettsäurebiosynthese liefert.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
S S
O
OH
α-Liponsäure (ALA) ist ein Naturstoff, der als Coenzym im Mensch, Tier und Pflanze vorkommt.
α-Liponsäure wirkt in vielen enzymatischen Reaktionen, vornehmlich bei oxidativen Decarboxylierungen, als Coenzym. Seine Aufgabe besteht im H- und Acyl-Gruppen-Transfer. Eine wichtige Rolle spielt es im Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex der Mitochondrien, dem Verbindungsglied zwischen Glykolyse und Zitronensäurezyklus und dem α-Ketoglutarat-Dehydrogenase-Komplex im Zitronensäurezyklus.
α-Liponsäure ist ein Radikalfänger und starkes Antioxidans, der im Körper verbrauchte Antioxidantien wie Vitamin C, Vitamin E, Coenzym Q10 oder Glutathion regenerieren kann.
N
N N
NNH
NH
OOH
O
H2N
OH
O OHDie Folsäure, auch Vitamin B9 (Deutschland, USA), Vitamin B11 (weltweit) oder Pteroylglutamat genannt, ist ein 1941 entdecktes, hitze- und lichtempfindliches, wasserlösliches Vitamin aus dem B-Komplex. Folsäure setzt sich zusammen aus einem Pteridin-Derivat, para-Aminobenzoesäure und L-Glutaminsäure.
Die Folsäure ist für den menschlichen Organismus ein essentielles Vitamin, das eine wichtige Rolle bei der DNA-Replikation und der Zellteilung spielt.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
N
NH
NH
HN
NH
NH
OOH
O
H2N
O
O OH
Tetrahydrofolsäure (H4Folat, FH4), auch Coenzym F, ist ein biochemisches Derivat der Folsäure (= Vitamin B9) und fungiert im Stoffwechsel als wichtiger Methylgruppendonor. Tetrahydrofolsäure und ihre Derivate sind von besonderer Bedeutung im Aminosäure- und Purin-Stoffwechsel sowie bei der Homoacetatgärung. Sie wird zur Entgiftung von Ameisensäure, die aus Methanol gebildet wird, benötigt. Biosynthetisch entsteht sie aus 7,8-Dihydrofolsäure (H2Folat, FH2), katalysiert vom Enzym Dihydrofolatreduktase. Stoffe, die dieses Enzym in seiner Funktion hemmen, wie z. B. Methotrexat (Antimetabolit), wirken als Zellgifte.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
CO2H
OHOH
HO
Shikimisäure ist ein wichtiges Zwischenprodukt in der Biosynthese der für den Menschen essentiellen aromatischen Aminosäuren L-Tyrosin, L-Tryptophan und L-Phenylalanin bei Pflanzen und Mikroorganismen.
Der Shikimisäureweg stellt einen wichtigen Weg für die Biogenese von Aromaten dar.
Carbonsäurederivate als Primärmetaboliten
HO OH
O O
OH
O OH
Citronensäure ist eine der am weitesten verbreiteten Säuren im Pflanzenreich und tritt als Stoffwechselprodukt in allen Organismen auf. Zitronensaft enthält beispielsweise 5–7 % Citronensäure. Ihre allgemeine Verbreitung kommt daher, dass die Citronensäure als namengebendes Zwischenprodukt im sog. Citratzyklus (auch Tricarbonsäurezyklus, Krebszyklus) auftritt, der eine Schlüsselrolle im Kohlenhydrat- und Fettsäure-Stoffwechsel aller sauerstoffverbrauchenden Lebewesen einschließlich des Menschen einnimmt. Dieser Zyklus liefert auch die molekularen Grundstrukturen für den Aufbau der meisten Aminosäuren.
Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten
Gibberellinsäure ist ein pflanzliches Wachstumshormon (Phytohormon) und der bekannteste Vertreter aus der Gruppe der Gibberelline. Es handelt sich um eine Diterpenoid-Carbonsäure. Gibberellinsäure fördert die Keimung, hat Einfluss auf das Längenwachstum und die Befruchtung der Pflanzen und hebt die Winterruhe auf.
Die Gallensäuren sind ein wichtiges Endprodukt des Cholesterinstoffwechsels und dienen der Fettverdauung und Fettabsorption. Gallensäuren gehören zur Gruppe der Steroide.
Sie haben die Fähigkeit, die Oberflächenspannung des Wassers beträchtlich herabzusetzen (Emulgatoren). Sie emulgieren die im Darmtrakt wasserunlöslichen Bestandteile (besonders Lipide) und vergrößern die Angreifbarkeit für Enzyme.
Cholansäure Cholsäure
Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten
Prostaglandine (s. auch Vorlesung 2) sind eine Gruppe von Gewebshormonen. Sie entstehen mit Hilfe verschiedener Synthasen aus dem Prostaglandin H2. Dieses entsteht ausgehend von Arachidonsäure in zwei Schritten durch die membrangebundene Prostaglandin-H2-Synthase 1: durch eine Cyclooxygenase- und einer Peroxidasereaktion. Chemisches Grundgerüst der Prostaglandine ist die Prostansäure, eine Carbonsäure mit 20 C-Atomen. Die Zahl der im Molekül vorhandenen Doppelbindungen wird durch einen Index am Gruppennamen angegeben. Bereits um 1933 wurden durch Goldblatt und Ulf von Euler vasoaktive Eigenschaften von Bestandteilen humanen Spermas beschrieben. Die (namensgebende) Annahme, dass diese Substanzen der Prostatadrüse entstammen, erwies sich als falsch. 1962 isolierten Sune Bergström und Bengt Samuelsson kristallisierbare Derivate, die ihrer Löslichkeit nach als PGE (Ether-löslich) bzw. PGF (Phosphat-löslich; schwedische Schreibweise) klassifiziert werden
Carbonsäurederivate als Sekundärmetaboliten
H
HHO2C
Harzsäuren zählen zu den Carbonsäuren und bilden die Hauptbestandteile in natürlichen Harzen wie beispielsweise im Kolophonium. Abietinsäure ist eine Harzsäure, also Bestandteil des Baumharzes. Sie gehört zur Stoffgruppe der tricyclischen Diterpen-
Carbonsäuren. Die optisch aktive Verbindung ist Hauptbestandteil des Koniferenharzes. Derivate der Abietinsäure bilden die Grundsubstanz des Bernsteins.
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