stoff der vorlesung 10 - n.ethz.chn.ethz.ch/~nielssi/download/3. semester/oc...
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Stoff der Vorlesung 10
• Exkurs zur Wirtschaftlichen Leistung der Schweizer Chemie
• Übungen zu Transformationen mit Organomagnesium- und Organolithium-Verbindungen
• Enole und Enolate,
• Übersicht über Säuren und konjugierte Basen
• Keto-Enol-Tautomerie
• Darstellung und Reaktivität von Enolaten
• Stereoelektronik der SN2-Reaktion mit Enolat-Nukleophilen
• Thermodynamische vs. kinetische Kontrolle
• (E)- und (Z)-Enolate
• Malonestersynthese, Acetessigestersynthese
Stoff der letzten Vorlesung 9
• Derivate der Kohlensäure
• Phosgen, Carbonyldiimidazol
• Schutzgruppen in der Pep=dsynthese
• Carboka=onen, Carbanionen
• Organomagnesium und Organolithium-‐Verbindungen
• Grignard-‐Verbindungen und ihre Reak=vität
• Weitere Organometall-‐Verbindungen
• Dirigierte ortho-‐Metallierung
Die Leistungskraft der Chemischen und Pharmazeutischen Industrie in der Schweiz
Gesamtumsatz: 151.0 Mrd CHF (2010) !95% Export!
Quelle: SGCI!
Schweizer Exporte: 203.4 Mrd. CHF (2010)!Quelle: Eigenössische Zollverwaltung!
67 000 Beschäftigte in der Schweiz!290 000 Beschäftigte ausserhalb der Schweiz!
Pharma 53%!
DIagnostika 9%!
Pflanzen-schutz7%!
Spezialitä-ten 25%!
Vitamine, Aromen, Duftstoffe 6%! Chemie, Pharma
37%!
Uhrenin-dustrie 8%!
Sonstige 16%!Textilindu-
strie 2%!
Metallindustrie und Maschinenbau33%!
Ernährung, Getränke, Tabakwaren4%!
Die Chemische und Pharmazeutische Industrie in der Schweiz: Forschung
Forschung und Entwicklung in der Schweiz: !!total 2008: 12.0 Mrd. CHF!
!Quelle: economiesuisse!
Quotient Forschungsausgaben zu Umsatz 2004!!
Quelle: CEFIC!
CH!CH! JP! USA! EU-15!
Chemie, Pharmazie!
44%!
Ernährung!5%!
Forschungsinstitute!
9%!
Sonstige!16%!
Maschinen-bau, Metalle!
13%!
Information und Kommunikation!
13%!
Enole und Enolate
3.5 Nukleophile Addition von metallorganischen Verbindungen an die Carbonylgruppe
3.5.1 Allgemeines 3.5.2 Umsetzung mit Ketonen und Aldehyd 3.5.3 Umsetzung mit Säurederivaten
3.6 Enolate von Carbonylverbindungen als Nukleophile 3.6.1 Allgemeines 3.6.2 Zur Darstellung von Enolaten und verwandten Spezies 3.6.3 Zur Spaltung von β-Dicarbonylverbindungen 3.6.4 Aldolkondensation und verwandte Reaktionen (Mannich-Reaktion,
Strecker-Synthese). 3.6.5 Reaktionen zwischen Ketonen und Carbonsäurderivaten 3.6.6 Reaktionen zwischen Carbonsäurederivaten (Claisen- und
Dieckmann-Kondensation) 3.6.7 Michael-Addition und Robinson-Anellierung
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/einleitung_ch_acide_verbindungen.vlu.html
Carbonylverbindungen, Enole und Enolate
GBS (RDS, rate-determining step); Reaktion ist langsamer mit Aceton-d6: C–D-Bindung etwas stärker als C–H (primärer kinetischer Isotopeneffekt)!
Der σ- und π-Akzeptor-Effekt von Carbonylgruppen acidifiziert H-Atome in α-Stellung! (siehe pKa-Tabellen im Anhang des Skripts)
EWG pKa(R–CH2–EWG) pKa(EWG–CH2–EWG)
CO2Me 25 13
CN 25 11
COMe 19 9
NO2 10 3.5
EWG = Electron-Withdrawing Group
Die Einstellung des Keto/Enol-Gleichgewichts (Tautomerie) wird durch Säuren oder Basen katalysiert.
Carbonylverbindungen, Enole und Enolate
Resonanzenergien Benzol: ≈ 36 kcal/mol
Pyridin: ≈ 20 kcal/mol
Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte
Cyclische 1,2-Diketone sind stark enolisiert: entropische Begünstigung gegenüber den offenkettigen Analoga
Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte
1,3-Diketone (auch acyclische!) sind i.d.R. stark enolisiert (=> Konjugation und 6-Ring-H-Brücke)
Struktur der Enolate (Seebach, Dunitz, ETHZ)
• Kristall: Oligomere, Einbau von LM Koordinationszahl = 4-6
• Lösung: wenig polare, aprotische LM (THF, Et2O, DME, PhH): Assoziate, v.a. Di- und Tetramere
• Desoligomerisierung durch Zugabe von guten Kationen-(Chelat-)Liganden, z.B. TMEDA, Kronen-ethern, HMPT (HMPA) Nukleophilie des „nackten“ Enolats #
Pinakolon-Enolat
De-/Reprotonierung bzw. -deuterierung des Enolats
(S)Ph
H3C H
O
OCH3
O
OD
D CH3D
CH3
PhO
CH3
O
(R)Ph
H CH3
O
D2O, OD
Deuteriumaustausch, Nachweis acider H-Atome
EtOH, EtO
Racemisierung über Enolat-Zwischenstufe
10% KOH, EtOH
Epimerisierung; trans-Verbindung aus sterischen Gründen bevorzugt
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/racem_halo_haloform_alkylierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/racem/racem.vscml.html
α-Halogenierung von Enolen und Enolaten
Basisch katalysiert:
Der e–-ziehende Effekt des α-Halogens reduziert die Basenstärke der C=O-Gruppe verlangsamte Enolisierung Halogenierung kann nach dem 1. Schritt abgebrochen werden
Sauer katalysiert:
Der e–-ziehende Effekt des α-Halogens acidifiziert die α-H-Atome beschleunigte Enolisierung Reaktion kann nicht nach dem 1. Schritt abgebrochen werden
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/racem_halo_haloform_alkylierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/halo/halo.vscml.html
Haloformreaktion
Bei Methylketonen greift OH– nach dreifacher Halogenierung die Carbonylgruppe nukleophil an und verdrängt ein Trihalogenmethanid-Ion
in einer Additions-Eliminierungsreaktion. Als Endprodukt bildet sich das
entspr. Trihalogenmethan (Haloform).
Iodoform fällt in Form gelber, charakteristisch riechender Kristalle
aus.
http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-keto-enol-d.htm http://www.chemie.uni-regensburg.de/Organische_Chemie/Didaktik/Keusch/D-Jodof-d.htm
Enolate als ambidente Nukleophile
Je freier das Enolat-Anion (je besser solvatisiert das Metallkation), desto mehr O-Alkylierung!
Enolate als ambidente Nukleophile
Je weicher das Elektrophil (HSAB-Prinzip), desto mehr C-Alkylierung
Grenzorbitalkontrolle!
Harte Elektrophile reagieren dagegen bevorzugt mit dem harten O–-Ende
Ladungsdichtekontrolle!
Elektrophil zunehmend
weicher
HSAB = Hard and Soft
Acids and Bases
HSAB-Konzept
• Frage: Reagiert ein Teilchen als Base oder als Nukleophil?
• HSAB: Konzept der harten und weichen Lewis-Säuren und Lewis-Basen (”Hard and Soft Acids and Bases”)
• Prinzip: Es reagieren bevorzugt Teilchen vergleichbarer Härte miteinander
Reagierendes Teichen HOMO LUMO Ladungs-
dichte Polarisierbar-
keit Teilchen
reagiert als
H3O+ hoch hoch niedrig hartes Elektrophil
MeBr tief niedrig hoch weiches Elektrophil
I– hoch niedrig hoch weiches Nukleophil
HO– tief hoch niedrig hartes Nukleophil
hart-hart: Reaktion ist Ladungsdichte-kontrolliert
• thermodynamische Basizität pKa | kinetische Basizität HSAB-Konzept
weich-weich: Reaktion ist Grenzorbital-kontrolliert
Harte und weiche Säuren und Basen
Lewis-Basen (Nukleophile) Lewis-Säuren (Elektrophile)
WEICH
I–, Br–, RS–, HS–, SCN–, S2O3
2–, CN–, R– [f(Kation)] RSH, R2S, R3P, (RO)3P CO Alkene, Benzol
I2, Br2 RS–X, RCH2–X, Cu(I), Ag(I), Pd(II), Pt
(II), Hg(II)
MITTEL Br–, N3
– ArNH2, Pyridin
R3C+, R3B, Cu(II), Zn(II), Sn(II)
HART
HO–, RO–, RCO2–, NO3
–, Oxyanionen (allg.)
F–, Cl– H2O, ROH NH3, RNH2
H–X, R3SiX, BF3, AlCl3, AlH3, AlR3,
H3O+, Li+, Na+, K+, Mg2+, Ca2+, Al(III), Sn(IV), Ti(IV)
Ambidente Nukleophile Enolat
Nitrit Cyanid
Enolate als ambidente Nukleophile
Elektrophil zunehmend
weicher
Weichheit der Abgangsgruppen Y (R–Y):
R2O+BF4– < OTs < O(SO2)OR < Cl < Br < I
härter; mehr
O-Alkylierung
weicher; mehr C-Alkylierung
Enolate als ambidente Nukleophile: Wichtige O-Angriffe
"
"
"
Si–C: 76 kcal/mol; Si–O: 110 kcal/mol http://www.cem.msu.edu/~reusch/OrgPage/bndenrgy.htm
Alkylierung von bicycl. Ketonen und Enaminen
Verhinderung doppelter Alkylierung durch Verwendung eines Enamins statt eines Enolats:
Brückenkopf wird nicht deprotoniert bzw. alkyliert (Bredtsche Regel)! Problem der Doppelalkylierung wenn Monoalkylierung gewünscht wird
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/aldoladdition_aehnliche_reaktionen.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/enamine/enamine.vscml.html
1) 2 NaH
2) 2 MeI+O O O
Stereoelektronische Betrachtungen bei SN2
Stereoelektronische Anforderungen des ÜZ sind massgebend bei der Bildung mittlerer und kleiner Ringe Baldwin-Regeln!
Stereoelektronische Betrachtungen bei SN2
C-Alkylierung: Angriff des Elektrophils erfolgt senkrecht zur Ebene des π-Systems
O-Alkylierung: Angriff des Elektrophils erfolgt in der
Ebene der einsamen e–-Paare am O-Atom
Diese Betrachtungen sind vor allem bei der Darstellung cyclischer
Verbindungen (intramolekulare Reaktionen) relevant
cf. Baldwin-Regeln! (spätere Vorlesung)
Stereoelektronische Betrachtungen bei SN2
1,3-Diaxiale WW in 6-gliedrigen Ringen spielen oft eine Rolle bei der Produkt-Selektivität
O
OTsO
HOTs
OH
OTs
O CH3
H
! 1,3-diaxiale WW
– TsO
cis-anellierte
Verbindung
trans-anellierte
VerbindungO
CH3
H
ungünstigerer Ü.Z.
O
OOTS
HOTsH
Darstellung von Enolaten
Verwendung einer geeigneten Base zur Deprotonierung: s. Tab. mit pKa-Werten! Acidifizierender Effekt von Substituenten auf ein α-C–H: NO2 > CHO > COR > CN ≥ CO2R > SO2R > SOR > Ph ≥ SR > H > R
• Reversible Deprotonierungen (OH–/H2O, RO–/ROH, R3N/ROH) nur geeignet, falls das Endprodukt nicht mehr weiterreagieren kann.
Darstellung von Enolaten
Vollständige Enolat-Bildung vor Zugabe des Elektrophils ist oft von Vorteil!
Irreversible Deprotonierung
Vorsicht: BuLi, MeLi sind gute Nukleophile und können auch an die Carbonylgrupppe addieren!
Verwendung sehr starker Basen: Gleichgewicht liegt dann vollständig auf der Enolat-Seite
Darstellung von Enolaten
Die sehr starken Amid-Basen werden häufig in situ hergestellt:
Sterisch gehinderte Base ist zudem kaum nukleophil gegenüber Carbonylgruppen!
pKa = 38
pKa = 26
Regioselektivität der Enol(at)bildung
Unsymmetrische Ketone Regioselektivität der Deprotonierung?
Regioselektivität hängt ab von: • Temperatur • Base • Lösungsmittel • Reihenfolge der Zugabe (Base, Keton)
Thermodynamische vs kinetische Kontrolle
Energetische Betrachtung der Deprotonierungsreaktion
Thermodynamisches Produkt enthält die höher substituierte
Doppelbindung (s. Saytzew-Regel)
bei höherer T bevorzugt im
Gleichgewicht
Kinetisches Produkt
entsteht durch Abstraktion des
leichter zugänglichen H-Atoms
bei tieferer T bevorzugt gebildet
(Aktivierungsbarriere vermeidet
Rückreaktion und
Gleichgewichtseinstellung)
O
O
E
R
O
thermodynamisch
kinetisch
+ B + BH
+ BH
Thermodynamische vs kinetische Kontrolle
Thermodynamische Kontrolle: ΔG = -RT•lnK ≈ –1.4•logK (bei Raumtemp.) Obiges Bsp. (Raumtemp., Et3N, DMF) A:B = 78:22 ΔG = 0.77 kcal/mol
Thermodynamische vs kinetische Kontrolle
beträchtliche 1,3-diaxiale WW zwischen iPr und Ph
„nur” 1,3-diaxiale WW
zwischen H und iPr
Konjugation zwischen O und Ph!
=> Energetisch günstige 6-gliedrige Sesselkonformationen im Deprotonierungsschritt, wobei das Li+ am Carbonyl und am Basen-N-Atom koordiniert
Thermodynamische vs kinetische Kontrolle
Thermodynamisch kontrollierte Bedingungen:
Differenzierung sehr gering da in beiden Fällen H-Atome aus CH2-Gruppen abstrahiert werden
Kinetisch kontrollierte Bedingungen (langsames Zutropfen des Ketons zu LDA in THF, –78°C):
Seitendifferenzierung bei der Enolat-Alkyl.
Welche Konformation hat das thermodynamisch stabilste Enolat?
Von welcher Seite wird das thermodyn. stabilste Enolat am leichtesten alkyliert?
Seitendifferenzierung bei der Enolat-Alkyl.
Von welcher Seite wird das thermodyn. stabilste Enolat am leichtesten alkyliert?
H
R X
– XR
O
H
OR
H
OHH H
H
Bei Angriff von "oben":drei 1,3-diaxiale
WW
H
H
O
H
(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung
Aldehyd- und Ketonenolate: Konfigurationsbezeichnung gemäss CIP
Esterenolate: Konfigurationsbezeichnung erfolgt traditionell in Analogie zu den Ketonenolaten (≠ CIP i.a.)
Chelatisierung (Z)-Konfiguration
Günstigere WW der Dipole (E)-Konfiguration
Spezialfälle (1,3-Dicarbonylverbindungen):
(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung
Bei acyclischen Verbindungen sind i.a. die (E)-Enolate begünstigt
(E)/(Z)-Selektivität bei der Enolatbildung
Bei acyclischen Verbindungen kann das (Z)-Enolat gezielt erzeugt werden
Enolisierung - Tautomeriegleichgewichte
1,3-Diketone (auch acyclische!) sind i.d.R. stark enolisiert (1H-NMR)
Polarere Ketoform besser stabilisiert in Wasser, intramolekulare H-Brücke der Enolform günstiger in weniger polarer Umgebung
Alkylierung des Enolats: f(LM, Gegenion)
ε = Dielektrizitätskonstante A+B = Mass für Polarität des Lösungsmittels A = Mass für LM-Acidität und Fähigkeit, Anionen zu stabilisieren B = Mass für LM-Basizität und Fähigkeit, Kationen zu stabilisieren
C. Reichardt, ”Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”, 3rd Ed., Wiley-VCH, Weinheim, 2003
Gegenion: Kationen mit hoher Ladungsdichte sind stärker mit dem Enolat-O-Atom assoziiert Reaktivitätsreihenfolge K+ > Na+ > Li+ > Mg2+!
Dipolar-aprotische LM stabilisieren das Kation=> nackteres Enolat
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/12/oc/vlu_organik/keto_enol/racem_halo_haloform_alkylierung.vlu/Page/vsc/de/ch/12/oc/keto_enol/alkyl/alkyl.vscml.html