surcharge en fer post transfusionnelle et affections onco

Surcharge en fer post transfusionnelle et affections onco

hématologiques

C ROSELille

Diseases DyserythropoiesisIncidence

(EU)ClinicalImpact

Congenital

Thalassemia major ++++ ++ major

Erythroblastopenia(Blackfan Diamond) + + +++

Congenital Dyserythropoiesis ++++ + +++

PK and G6PD deficiency + ++ +

Acquired

Myelodysplastic syndromes + to +++ ++++ +

Aplastic anemia 0 + +?

Off-therapy leukemia, BMT recipients 0 ++ +

Surcharge en fer et maladies hématologiques

Surcharge en fer et tt hématologiques intensifs :

allogreffes , leucémie aigues, autogreffe

Transfusions1 CE = 200mg de fer

Erythrophagocytose

Surcharge en fer hépatocytaire

Hème oxygénase

Fe(II)

Surcharge en fer macrophagique

Physiopathologie de la surcharge en fer

Métabolisme du fer et distribution dans l’organisme

Apport alimentaire 1–2 mg fer / j

Transferrine plasmatique (transport)

Pertes 1–2 mg fer /jdesquamation des cellules

muqueuses, pertes sanguines

Hémoglobine/érythropoïèse

Ferritine(stockage: foie)

Autres

Absorption 1–2 mg fer/j

75% 10–20% 5–15%

‘Equilibre’

Contrôle de l’absorption, transport et stockage +++Aucun mécanisme de régulation pour l’élimination

1.Rosmurduc O. Girot R. and Cohen A. Hemochromatose. In : Cœur et Médecine Interne. Paris Estem 2002. Tome 22. Andrews NC. Disorders of iron metabolism. N Engl J Med. 1999;341:1986-1995

Copyright ©2007 Ferrata Storti Foundation

Rose, C. et al. Haematologica 2007;92:850-853

Main clinical characteristics of patients

Median number of RBCs was 18 (0-240)Ferritin was 532 µg/L(150-4250)Liver iron content (LIC) was 117 µmoles/gdwCorrelation : RBCs and ferritin was (r=0.81)

RBCs and LIC was (r=0.84)

The high ferritin group differed from normal ferritin group in terms of RBCs transfused (p<10–3), ALT (p<0.009)

Main clinical characteristics of patients

Correlation between number of blood units transfused and liver iron concentration (LIC) estimated by MRI

Impact de la surcharge en fer pré-greffesur la survie globale des patients greffés

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Armand P, et al. Blood. 2007;109:4586-8.

Years from transplantation

Ove

rall

surv

ival

(%

)

p = 0.003

Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8Years from transplantation

Trea

tmen

t-re

late

d m

orta

lity

(%)

p = 0.005

Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile

CAT pratique en post greffe ou post TT intensif

Surveillance ferritine avant , en cours et à distance de la greffe (2ans)

augmentation de la ferritine non corrélée à surcharge en fer (inflammation , infection , hépatite virale ou médicamenteuse,tt immunosuppresseurs , maladie veino occlusive du foie, GVH, androgènes, second cancer)Coefficient de saturation élevée que dans les très forte surcharge

Concentration intra hépatique (IRM) corrélée au nombre de CGR reçus

Attendre deux ans post greffe pour proposer déplétionSaignées

Rythme Saignées tous les mois 400mlDiminuer ferritine inf 100ng/ml(1)

1. Rose, C. et al. Haematologica 2007;92:850-853

Surcharge en fer et syndromes myélodysplasiques de faibles

risques

Arguments

Pas d’essais contrôlésArguments issus des données du métabolisme du fer

Arguments issus des données biologiques et cliniques rétrospectives des patients atteints de SMDArguments de bénéfice de survie

1Gattermann N et al. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19(Suppl 1):1–26; 2NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2: MDS 2008; 3Bennett JM et al. Am J Hematol 2008;83(11):858–61; 4Jensen PD et al. Br J Haematol 1996;94:288–99; 5Jaeger M et al. Drugs Today 1992;28(Suppl A):143–147; 6Kersten MJ et al. Ann Hematol 1996;73:247–252;7Porter et al. Eur J Haematol 2008;80:168–176; 8List A et al. Blood 2007;110(11):abst 1470.

Absorption intestinale1-2 mg fer/jour

Transfusions1 CE = 200mg de fer

Stimulée par ladysérythropoièse

Erythrophagocytose

Surcharge en fer hépatocytaire

Hème oxygénase

Fe(II)

Surcharge en fer macrophagique

Physiopathologie de la surcharge en fer2 mécanismes associés

Conséquences de la surcharge en fer :risque de lésions tissulaires

100%

30%

Saturation dela transferrineà l’état basal

2.Formation de fer libre

plasmatique :NTBI, LPI*

Fe

FeFe

FeFe

FeFe

1.Augmentation de la saturation

de la transferrine

Situation de surcharge en fer : saturation > 75%

3.Pénétration du fer libre

dans les organes(non régulée)

NTBI = non-transferrin-bound ironLPI : Labile Plasma Iron

4.Formation de

radicaux libres

5.Lésions tissulaires

(fibrose, mort cellulaire)

HO.

HO.OH.

HO.OH.

OH.HO.

Arguments

Arguments issus des données biologiques et cliniques rétrospectives des patients atteints de SMD

533

863

0

100

200

300

400

500

600

700

800

900

1000

Low Int-1

IPSS

Taux

moy

en d

e fe

rrit

ine

(ng/

ml)

Taux de ferritine moyen au diagnosticen fonction du score IPSS

Source : registre GFM

Impact de la dysérythropoïèse sur la surcharge en fer

Conséquences de la surcharge en fer chez les patients SMD

Manifestations cliniques (1)

Signes généraux : altération de l’état généralAtteinte des organes cibles : foie, cœur, glandes endocrinesDélai d’apparition des complications : < 4 ans

Tenir compte de l’âge des patients SMD et des pathologies associées (cardiopathies…)

Morbidité :Ins. Cardiaque : 16-25%Diabète : 9-10% (2, 3, 4)

Mortalité : 5 – 25%Complications cardiaques : 24% (5)

Complications hépatiques : 7% (5)

1. Schafer AI N Engl J Med. 1981;304:319-324 - 2. Cazzola M. Blood. 1988;71:305-312; - 3. Mathew P. Blood. 1993;81:1040-1045; 4. Jaeger M. Beitr Infusionsther. 1992;30:464-468 5. M Takatoku. EJH 2007

Arguments

Arguments issus des données de survie

Cazzola M. New Engl J Med 2005 352 p 537-538, Malcovati JCO

Impact de la dépendance transfusionelle sur la survie globale des patients

RA/RARS/5q–(HR = 1.42, p < 0.001)

RCMD/RCMD-RS(HR = 1.33, p = 0.07)

Malcovati L, et al. Haematologica. 2006;91:1588-90.

Impact de la surcharge en fer sur la survie globale des patients

180

Cum

ulat

ive

prop

orti

on s

urvi

ving

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160

Cum

ulat

ive

prop

orti

on s

urvi

ving

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180Survival time (months) Survival time (months)

sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL

sFerr = 1,000 ng/mLsFerr = 1,500 ng/mLsFerr = 2,000 ng/mLsFerr = 2,500 ng/mL

Impact de la surcharge en fer pré-greffesur la survie globale des patients greffés

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Armand P, et al. Blood. 2007;109:4586-8.

Years from transplantation

Ove

rall

surv

ival

(%

)

p = 0.003

Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5 6 7 8Years from transplantation

Trea

tmen

t-re

late

d m

orta

lity

(%)

p = 0.005

Ferritin 1st −3rd quartileFerritin highest quartile

Is Treatement chelation improve survival in MDS ?

Leitch HA et All (Blood 2006,108:Abst249)

178 MDs patientsIPSS low –Int 1 :60%Treatement by supportive care :71%Chelation in 18 patients

Ferritin >1000μg :in 13Iron overload :in 3Transfusion more than 20U: in 2

Two factors significant for SurvivalIPPS (p<0.008)Iron chelation (p<0.002)

Methods - study design

Outpatient settingMDS referred for RBC transfusion18 GFM centers

Hematological dataTransfusion requirementChelation therapyIron overload (ferritin)

Survival Chelation therapyTransfusion requirementIron overloadCauses of deaths

Inclusion Criteria

Prospective Survival Analysis

May15-June15 2005May 15 2007

Results : Chelation Therapy > 6 Months

Nb %No Chelation Therapy 89 53.9

Chelation Therapy 76 46.1

1) Standard chelation therapy 57

Deferioxamine s/c continuous (8h)(40mg/kg/d, 3 - 5d/ w)

41

Deferasirox(20 to 30 mg/kg/d) 6

Deferiprone (30 to 75 mg/kg/d) 5

Deferiprone + Deferioxamine s/c 5

2) Low chelation therapy 19

Deferioxamine s/c bolus (2 to 3g/week) 12

Deferioxamine IV (50 to 100mg/kg/d once after RBC Transfusion)

7

Results: Survival (Kaplan Meier)Su

rviv

al D

istr

ibut

ion

Func

tion

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250

CT

No CT

Median Survival : 63 months (whole group)115 versus 51 months (p< 0.0001)

IPSS= low

Median : not reached versus 69 months (p< 0.002)

Results: Survival – according IPSSSu

rviv

al D

istr

ibut

ion

Func

tion

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250

Chelation therapy

No Chelation therapySu

rviv

al D

istr

ibut

ion

Func

tion

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)

0 20 40 60 80 100 120 140

Chelation therapy

No Chelation therapy

IPSS= int 1

Median :Median : 115 versus 50 months (p< 0.003)

Résultats Identique pour sexe , âge

Surv

ival

Dis

trib

utio

n Fu

nctio

n

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

Diagnosis to Death Time (Months)0 50 100 150 200 250

Low Chelation

No chelation

Standard/High Chelation

Results: Survival -intensity of chelation

Median : 120 std versus 69 months (low)(p< 0.001)

Parameter P= Hazard Ratio

Good Chelation 0.0002 0.215

IPSS: >1 0.0030 3.888

Transf rate > 3 RBC / month 0.0757 2.122

IPSS int1 0.3914 1.435

Y >77 0.9226 1.036

Global Test (Wald): P= 0.00012

Results: Cox model: multivariates Survival analysis

QUI Chélaté?Consensus

SMD régulièrement transfusés

Ferritine supérieure à 1000-2000ng/ml ou présence de signes clinique de surcharge en fer tissulaireIPSS faible ou int 1AR ARSI 5q-SMD non évolutifs sans co morbidité majeure limitant l’ espérance de vieCandidat à une allogreffe

1Gattermann N et al. Hematol Oncol Clin North Am 2005;19(Suppl 1):1–26; 2NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology v.2: MDS 2008; 3Bennett JM et al. Am J Hematol 2008;83(11):858–61; .

International Prognostic Scoring System (IPSS)

Score

Prognostic variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0

Bone marrow blasts (%) < 5 5–10 11–20 21-30

Cytogenetics Good Intermediate Poor

Cytopenias 0/1 2/3

Score IPSS subgroup Median survival (years)

0 Low 5.7

0.5–1.0 Int-1 3.5

1.5–2.0 Int-2 1.2

> 2.5 High 0.4

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

International MDS risk classification

100

18

10090

8070

6050

403020

100

17161514131211109876543210 18

90

8070

6050

403020

100

17161514131211109876543210

Perc

ent

Low 267 ptsInt-1 314 ptsInt-2 179 ptsHigh 56 ptsLow 235 pts

Int-1 295 ptsInt-2 171 ptsHigh 58 pts

AML evolution Survival

Perc

ent

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Years Years

Greenberg P, et al. Blood. 1997;89:2079-88.

Survival of MDS patients by WHO

Germing U, et al. Haematologica. 2006;91:1596-604.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 24 48 72 96 120

Months

p < 0.00005

(n = 1157)

Cum

ulat

ive

surv

ival

144 168 192 216 240 264 288 312 360 386

5q-syndromeRARSRA

RAEB IIRAEB IRCMD-RSRCMD

p < 0.00005n = 1,157

The new WHO classification-based Prognostic Scoring System (WPSS)

WHO category RA, RARS, del(5q)

RCMD, RCMD-RS

RAEB-1 RAEB-2

Variable 0 1 2 3

Karyotype Good Intermediate Poor –

Transfusion requirement No Regular – –

WPSS risk groups

0 (Very low)

1 (Low)

2 (Intermediate)

3–4 (High)

5–6 (Very high)

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;23:3503-10.

Overall survival and AML risk assessments in MDS by WPSS (2)

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;23:3503-10.

Risk groupVery lowLowIntermediateHighVery high

Risk groupVery lowLowIntermediateHighVery high

Survie et transformation en leucémie en fonction de l’âge des patients et du score IPSS

AgeAns

Faible Risque

médiane

RisqueIntermédiaire I

médiane

Décès non lié à la leucémie

(%)

< 60 11 ans 5 ans 70%

< 70 9 ans 4,5 ans 75%

> 70 4 ans 2,5 ans 80%

Greenberg P Blood. 1997;89:2079-2088

Survie des patients SMD de risque faible et intermédiaire I

Exposition à la surcharge martiale importante et patient de bon pronostic :

bénéfices du traitement chélateur ?

Comment chélaté?Caractéristiques des traitements chélateurs

Propriété Desferal® 1,2 Deferiprone 3,4 Deferasirox 5,6

Voie d’administration

s.c., i.v.(8–12 heures,

5 j/sem)

Orale3 prises par jour

Orale1 prise par jour

Demi-vie 20–30 minutes 3–4 heures 8–16 heures

Excrétion Urinaire, fécale Urinaire Fécale

Principaux Effets secondaires

Réactions locales, troubles ophtalmologiques

et auditifs, retard de croissance, allergie

Effets secondaires gastro-intestinaux,

agranulocytose/ neutropénie, arthralgie,

augmentation des enzymes hépatiques

Effets secondaires gastro-intestinaux, rash,

augmentation de la créatinine (modérée, non

progressive), augmentation des enzymes hépatiques,

vision et audition à surveiller

Dose (mg/kg/j)

25–60 75 20–30

1Olivieri NF, et al. Blood. 1997;89:739-61. 2Deferoxamine [package insert]. Novartis; 2002. 3Kushner JP, et al. Hematology. 2001;47-61. , 4Deferiprone [package insert]. Apotex Europe Ltd; 1999. 5Cappellini MD, et al. Blood. 2006;107:3455-62. 6Deferasirox [package insert]. Novartis; 2005.

Indication dans les SMD

Oui Non (β-Thalassémie majeure uniquement)

Oui

deferasirox: Etudes cliniques: efficacité tolérance

Randomisée (DFO/ICL670) Beta thal107 (Blood 2006)

Randomisée (DFO/ICL670) Drépanocytose 109 (ASH2005) british 2007)

Non randomisé anémies chroniques108 (Europ J Hematol 2008)

Etudes ancillaires: efficacité Foie , Cœur, Rythme transfusionnel, Méthodes évaluation surcharge

POSO

-20

-15

-10

-5

0

5

10

15

< 255

25 - 3510

35 - 5020

≥ 5030

All doses in mg/kg

Cha

nge

in L

IC, m

g Fe

/g

DFO 0107DFO 0109DSX 0107DSX 0108DSX 0109

Efficacité Deferasirox : LIC

DFODSX

DFO, deferoxamine; DSX, deferasirox.

EPIC study

The efficacy and safety of deferasirox in patients with MDS was evaluated as part of the large, prospective, 1-year EPIC study including 1,744 iron overloaded patients with various transfusion dependent anemias

Includes the largest group of MDS patients evaluated for any chelation therapy to date

N=341 ASH 2008

AIM: To evaluate the efficacy and safety of deferasirox in a large group of patients with transfusion-dependent MDS

Discontinuations

Patients (n=341), n (%)

Completed 175 (51.3)

Discontinued 166 (48.7)

AEs 78† (22.9)

Consent withdrawal 33 (9.7)

Unsatisfactory therapeutic effect 6 (1.8)

Lost to follow-up 2 (0.6)

Death 26* (7.6)

Other 21 (6.2)

*None treatment-related as per investigators’ assessments; †25 patients discontinued due to gastrointestinal AEs

Conclusion EPIC

significant reduction in serum ferritin levels with appropriate dose adjustments every 3 months based on serum ferritin trends and safety markers

AE profile was consistent with previously reported deferasirox data in MDS patients

Discontinuation rates were higher in this subgroup than in other patient subgroups in EPIC, primarily due to AEs

1List A et al. Blood 2007;110(11):abst 1470; 2List A et al. Haematologica 2008;93(Suppl 1):abst 0228.

Suivi de la surcharge en fer

Au diagnostic, puis à intervalle régulier, selon le rythme transfusionnel En pratique :

Rythme transfusionnelFerritinémie tous les 3 mois pour les patients régulièrement transfusésEvaluation de la surcharge organique par IRM cardiaque et hépatiqueEvaluation des fonctions cardiaques et hépatiques

Suivi traitement chélateurDeferasirox (uree creat, ferritine , TGO, TGP, gamma GT,bil, proteinurie)Deferiprone (Nf Hebdomadaire)

Comment Surveiller SMD chélatés

Consensus statement on iron overload in myelodysplastic syndromes. Hematology/Oncology Clinics. 2005; S18-S25.

COMMENT FAIRE LA SURVEILLANCE : Examens AVANT ET SOUS TRAITEMENT

Avant traitement

suivi hebdomadaire

Suivi mensuel

Suivi annuel

Ferritinémie X XCréatininémie X* X X

Cl de la créatinine X* X X

Protéinurie X

Transaminases X X

Tests audio FO X X

Poids, taille X X

COMMENT SUIVRE L’EFFICACITE DU TRAITEMENT?

Avant traitement

Suivi mensuel Suivi annuel DISCORDANCE

Rythme transfusionnel

X X X

Clinique X X

Ferritinémie X X

Transaminases hépatiques

X X

IRM hep X X X

IRMcardiaque

X X X

Comment évaluer efficacité sur la surcharge en fer ?

•Evaluation de la fonction de chaque organe

Foie (fibrose, cirrhose) bilan hépatique élastomètrieCœur (fonction cardiaque et rythme)Glandes endocrine (Glycémie, TSH, Ca ,P, PTH,

FSH,LH,testo)•Estimation de la concentration en Fer

Indirectement ( Ferritine sérique)Foie (Biopsie, MRI, SQUID)Cœur (indirectement MRI)

•Mesure de marqueurs sérique de toxicité du fer?

http://www.radio.univ-rennes1.fr/Sources/FR/HemoCalc15.html

LIC< 300 µmol/g dw LIC >3OO µmol/g dw up to 800

http://oernst.f5lvg.free.fr/liver/iron.html

Cardiac T2*

INTERET IRM STANDARDISEE

Questions en suspens ?

Impact mortalité morbidité de la surcharge en fer parmi les décès non leucémiques

impact anémie chronique

Décès non liés à la leucémie chez les patients SMD transfusés

51

31

8 82

0

25

50

75

100

Cardiacfailure

Infection Haemorrhage Hepaticcirrhosis

Other

Perc

enta

ge

N = 467

p = 0.01

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

Rôle co morbidités

Fréquence co morbidité et âge

Risque de décèsFacteur pronostique indépendant dans certains cancers et maladies hématologiques et MDS (ash2008)MDS et Population âgée

WHO IPSS Malcovati 467 pts med 66 ansSérie Greenberg IPSS: 816 pts med 69 ansSérie Epo GFM: 403 pts méd 74 anssérie transfusion GFM: 165 pts médi 77ans

Asmis 2008 JCO Sorror 2008 Cancer

Attitude transfusionnelle et chélationAnémie et mortalité

Anémie et insuffisance rénale Foley Rn J Am Soc Nephrol998;9; Samac Mj Circulation ,2003;108

Anomalie fonction ventriculaire gaucheMortalité

Anémie et défaillance cardiaque (infarctus)Wu W, N Engl J Med 2001

mortalité

Anémie sujet âgé > 65Izaks Gj JAMA.1999;281;Chaves Ph J Am Geriatr Soc .2004;52Penninx Bw J Am Geriatr Soc 004;52 ;Thomas Dr J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2004;59Culleton Bf,Blood2006;107

Plus hospitalisationPlus de mortalitéPlus AVCMoins de qualité de vie QOL

Cardiac MRI T2* : impact MDS

-Atteinte cardiaque SMD: anémie chronique, vieillissement, ischémie, infarctus, hypertension, surcharge en fer

•Cardiac MRI T2*: influencé que par le fer myocardique

Jensen PD Blood 1995 n= 14 CE= 110 CE 11/14 IRM anormale

Chacko Brit J Haematol 2007n=11 - 63 CE- 10/11 T2* FE normale

Konen AM J Hematol 2007 n= 10 - 90 CE - T2* normal

Di Tucci Haematologica 2008 n=22 CE >110T

Projet GFM

Conclusions

-Traitement chélateur préventif indiqué pour les SMD régulièrement transfusés de faible risque

-Affiner les indications au sein de ce groupe low risk (consensus MDS symposium) Rapport cout bénéfice , effet II

-Mieux cibler les patients pouvant tirer le meilleur bénéfice du traitement chélateur

-facteurs pronostiques -Co morbidités IRM

- Apport des nouvelles drogues pour indépendance transfusionnelle