tübinger facharztkurs hämostaseologie · modell der plasmatischen gerinnung endothelläsion...
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D DE
VIII a
X
PL/Ca++
IX a
Vereinfachter Überblick über die Hämostase
VII a
TF
X
PL/Ca++
PL/Ca++
X a
V a
II
DE D DE D E
D DE D DE D
DE D DE D E D D
EThrombin
Modell der plasmatischen Gerinnung Endothelläsion
Exposition von TF
ThrombinPhospholipide
/Ca++
X a
V a
II
„Prothrombinase“
IX a
VIII a
X
Phospholipide/Ca++
„Tenase“ „Tissue FactorComplex“
VII a
TF = III
X
Phospholipide/Ca++
QuervernetztesFibrin
Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer
XIII a
XI a
D DE
VIII a
X
PL/Ca++
IX a
Präoperative Diagnostik und Epidemiologie
VII a
TF
X
PL/Ca++
PL/Ca++
X a
V a
II
DE D DE D E
D DE D DE D
DE D DE D E D D
EThrombin
Blutbild vWF:Ag, Ristocetin-CoF, CBA
Quick/INRaPTT
Fibrinogen
F.XIII
D-Dimere
Epidemiologie:NSAR-ind. Thrombopathie ca. 20 Mio/aWillebrand Syndrom Typ I, II 1:100Hämophilie A 1:10.000Hämophilie B 1:60.000Willebrand Syndrom Typ III 1:100.000F. VII-Mangel 1:500.000F. XIII-Mangel 1:1.000.000
Häufigkeit von Hämostasestörungen
Koscielny et al.: Hämostaseologie 2007 27 3: 177-184
Patienten vor elektiver OPn = 5.649 (100%)
StandardisierteBlutungsanamnese
89% negativ 11% (628) positiv
0,2% Auffällige Screeningtests:
n=9 aPTT (Lupus Antikoagulanz)
In 41% (256) auffällige Screeningtests, davon:
98% (250) PFA-100 Coll/Epi78% (199) PFA-100 Coll/ADP73% (198) In vivo BZ15% (39) vWF:Ag9% (24) aPTT4% (10) Quick0,8% (2) Thrombozytenzahl
Thrombopathien 73% (187)Willebrandsyndrom 21% (54)Leberzirrhose 5% (13)F. VII Mangel 0,4% (1)Dysfibrinogenämie 0,4% (1)
Standardisierter Gerinnungsfragebogen
Koscielny et al.: Hämostaseologie 2007 27 3: 177-184
1. Spontane Epistaxis2. Spontane Hämatome3. Spontanes Zahnfleischbluten 4. Spontane Blutungen/Hämatome: Häufigkeit5. Längeres Nachbluten nach Schnitt- oder Schürfwunden6. Z.n. peri-/postop. Blutungskomplikation7. Z.n. Blutung post Zahnextraktion8. Z.n. Transfusion von EKs9. Familiäre Blutungsneigung10. Einnahme von Schmerz- oder Rheumamitteln11. Einnahme von Medikamenten/Vitaminpräparaten12. Meno-/Metrorrhagie
Einsatz des standard. Gerinnungsfragebogens
Empfehlung der AG perioperative Gerinnung der ÖGARI, 2009
Konsil/amb. Vorstellung bei Blutungsneigung
1. Spontane vs. risiko-assoziierte (z.B. Trauma, OP) Blutungen2. Schweregrad: bedrohlich, transfusionspflichtig3. Blutungstyp und –lokalisation4. Vollständige Medikamentenanamnese5. Hämostaseologische Diagnostik:
a) Blutbild, maschinell und manuellb) Gruppentests c) PFA-100 (in vitro Blutungszeit)d) Ggf. Faktor XIII
6. Bei richtungsweisenden Befunden:a) Willebranddiagnostikb) Einzelfaktoranalysenc) Thrombozytenfunktionsdiagnostik
Thrombozytenaggregationshemmung und chirurgische Intervention
Thrombosis and Haemostasis 2011; 105: 743
Thrombozytenaggregationshemmung und chirurgische Intervention
Thrombosis and Haemostasis 2011; 105: 743
George & Shattil; N Engl J Med. 1991; 324(1): 27-39
NSARCa++-AntagonistenBeta-Lactam AntibiotikaSSRI
Zusammenfassung1. Präoperative Situation:
- Standardisierte Blutungsanamnese besser als „Routine-Gerinnung“ (Thrombozyten, Quick, aPTT).
- Bei positiver Blutungsanamnese: gezielte Laboranforderung, Nutzung des PFA-100.
- Konsequente Umsetzung bereits durch die Österreichische Gesellschaft für Anästhesie, Reanimation und Intensivmedizin.
- AWMF-Leitlinie wird 2012 erwartet.
2. Konsil/ambulante Vorstellung:- Strukturierte Anamnese (incl. Familien- und
Medikamentenanamnese), gezielte Laboranforderung.- Stufenweise Abklärung empfohlen.
Fall 1: Blutung nach Zahnextraktion bei path. Blutungszeit
28 Jahre, starke Blutungen nach Extraktion
Mutter starke Blutungennach Tonsillektomie
Quick, aPTT, Thrombozyten oB
Blutungszeit verlängertWillebrandfaktor 35%F VIII 40%
DDAVP (1-Deamino-8-D-Arginin-Vasopressin)-Minirin®
0,3 µg/ kg KG in 250 ml 0,9% NaCl über 30 min.
Nebenwirkungen:• Flush
• Hypertonie
• Hyponatriämie
• Wasserretention
• zerebrale Krampfanfälle
• Schlaganfall, Infarkt (Pat. > 60 Jahre)
• Müdigkeit
• Tachyphylaxie
Indikationen für Minirin®
•••• von-Willebrand-Syndrom Typ 1
•••• Leichte Haemophilie A
•••• Thrombopathie
•••• Blutungsneigung bei Nierenerkrankung
•••• Blutungsneigung bei Lebererkrankung
28-jährige PatientinBlutungs-/Hämatomneigung x 2 MonateBeginn während Türkei-Aufenthalt bei Verwandtschaft
Überweisung von auswärtigem Krankenhaus:• INR = nicht meßbar• aPTT > 200 sec• Vit. K-Substitution mit geringem temporärem Effekt• Anamnese incl. Familienanamnese unauffällig
Labor bei Aufnahme:• INR 4,8 (Thromborel S Dade and Behring, ISI 1.04)• aPTT 47 sec (Actin FS, Dade and Behring)• Fibrinogen, Thrombozyten, Leber/Niere o.B.• Ausschluß eines Inhibitors im Mischungstest• Hb 8,9 g/dl (MCV 75,9 fl, MCHC 31.7 g/dl)
Fall 2: Gerinnungstörung bei pathologischerProthrombinzeit (Quick)
Ursachen für PT/aPTT-Verlängerung
• Leberinsuffizienz• DIC• Marcumar und Heparin in hoher
Dosierung• Inhibitor: Prothrombin, Fibrinogen,
Faktor V, X
Prothrombin, Fibrinogen, Faktor V, X
Beide verlängert
• Heparintherapie• Antiphospholipid-AK• Inhibitor: vWF, Faktor XIII, IX, XI, XII
Faktor VIII, IX, XI, XIIHMWK, PräkallikreinWillebrand-Syndrom
VerlängertNormal
• Vitamin-K Mangel bzw. OAK• Leberinsuffizienz• DIC• Inhibitor: Faktor VII
Faktor VIINormalVerlängert
ErworbenAngeborener Faktorenmangel
PTTPT
UrsachenTest-Ergebnis
Einzelfaktoranalyse:F II 31% (70 - 130%)F VII <5% (70 - 130%)F IX 16% (70 - 140%)F X 24% (70 - 140%). F V 98% (70 - 140%).
Erworbene Koagulopathie
Toxikologische Untersuchung des Patientenserums per LC-MS/MS(liquid chromatography-mass spectrometry):Flocoumafen („Superwarfarin“): 61 ng/mlHalbwertszeit in Nagern: 220 Tage
-> 10 mg/d Vitamin K, follow-up Untersuchungen ambulant bis 10 Wochen
Fall 3: Blutungsneigung bei pathologischer PTT
75-jährige Patientin, bisher gesund
Vorstellung mit ausgedehntem pharyngealem Spontanhämatom
Labor: INR 1,14, aPTT 94 sec., Fibrinogen 509 mg/dl, AT-3 116%, Ristocetin-Cofaktor 205%, vWF:Ag 279%, CBA 279%, Faktor VIII:C 1%
Faktor VIII Inhibitor: 76,8 Bethesda Einheiten bei Verdünnung 1:128
ThrombinPhospholipide/
Ca++
X a
V a
II
„Prothrombinase“
IX a
VIII a
X
Phospholipide/Ca++
„Tenase“ „Tissue FactorComplex“
Phospholipide/Ca++
QuervernetztesFibrin
Fibrinogen Fibrin Monomer Fibrin Polymer
XIII a
XI a
VII a
X
TF = III
Supraphysiolog. Dosis rFVIIa� direkte Aktivierung von Faktor X auf
Thrombozyten
� „Thrombin-Burst“ unter Umgehung des intrinsischen Pfades
Wirkungsmechanismus von rFVIIa bei HK-Hämophilie
rFVIIarFVIIa
Hämophilie
• Hämophilie A (Faktor VIII-Mangel)• Hämophilie B (Faktor IX-Mangel)
Einteilung in Schweregrade:
Restaktivität � 2% Schwere Hämophilie> 2 - � 5% Mittelschwere Hämophilie> 5 - � 15% Milde Hämophilie> 15 - � 50% Subhämophilie
• Leichte Form der Hämophilie A (> 5% Restaktivitität) bei kleineren operativen Eingriffen: DDAVP
• Schwere Formen der Hämophilie:
- Virusinaktivierte FVIII-Präparate aus Spenderpools (Restrisiko Infektion)
- Rekombinante Faktorenpräparate (höhere Inzidenz der Hemmkörperbildung)
Beachte: Aufklärungspflicht!Chargendokumentation!
Therapie der Hämophilie nach Restaktivität
• ca. 80.000 TBVT / Jahr• ca. 30.000 - 40.000 LE / Jahr• ca. 7.000 tödliche LE / Jahr• ca. 20 Mio. chron. Venenerkrankungen,
Mörchel C, Kröger K: Dtsch Arztebl 2007; 104(42)
Epidemiologie der Thromboembolie
Praktische Durchführung der Antikoagulation
individuellIndividuell RezidivprophylaxeErhaltungs-phase
3-6 Monate
RezidivprophylaxeOrganisation, LyseIntermediär-phase
5-10 dIntensive Antikoagulation in therapeutischer Dosis
Stillstand der Thrombospropagation
Initialphase
DauerTherap. MaßnahmeTherapiezielPhase
Wechselwirkung von Heparinen mit Antithrombin
Unfraktio-niertesHeparin(UFH)
Nieder-molekulareHeparine(NMH)
Weitz, J.I. NEJM 1997; 337: 688-698
Praktische Durchführung der Antikoagulation
Tag 1
UFH Bolus 80 IE/kg KG
Erh. mit 18 IE/kg KG * h
Tag 2
Erh. mit 18 IE/kg KG * h
Tag 5 + x
NMH 2 x 100 Anti-F-Xa E/kg KG 2 x 100 Anti-F-Xa E/kg KG
Orale AC
Erh. mit 18 IE/kg KG * h
2 x 100 Anti-F-Xa E/kg KG
Bis INR > 2,5
Bis INR > 2,5
oder
6 stdl. PTT TZ
TZ
INR
Orale Antikoagulanzien (OAK)
Acenocoumarol(Sintrom®)
Phenprocoumon(Marcumar® u.a.)
Warfarin(Coumadin®)
NO2
O=
O
CH3
O
OH *CH-CH2-CH3
O
OH
O
*
O=
O
CH3
O
OH*
Aufgrund eines asymmetrischen C-Atoms (*) existieren jeweils 2 Enantiomere, das S- und das R-Enantiomer. Alle 3 handelsüblichen Cumarine enthalten die Razemate (50:50-Mischung der S- und R-Enantiomere).
Das S-Enantiomer ist jeweils aktiver als das R-Enantiomer.
Indikationen für Vit. K Antagonisten
Venenthrombose LungenembolieINR 2.0 – 3.0 Vorhofflimmern
INR 2.0 – 3.0
Cerebrale Ischämie/Embolie
INR 2.5 – 3.5
KlappenersatzINR 2.5 – 3.5
Vorhofflattern
Vergleich der International Normalized Ratio (INR) und der Quick – Werte
INR =Prothrombinzeit (Patient)
Prothrombinzeit (Kontrolle)
ISI
ISI= International Sensitivity Index
Test ISI INR 2,0 – 3,0
Hepato Quick 0,9 17 – 30 %
Thromborel S 1,1 23 – 38 %
Thromboplastin FS 1,38 27 – 40 %
Thromboplastin 2,0 32 – 45 %
Matière première
This family-owned workshop in Xinwangzhuang, a village in Juangsu Province, China, processes pig intestines. Mucous membranes from the intestines are used to make heparin.
The New York Times, 30. März 2008
Warfarin bei Vorhofflimmern
Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.
INR oberhalb Zielbereich
6%
Subtherapeutische INR 13%
INR im Zielbereich15%
Kein Warfarin65%
Adäquanz der Antikoagulation in der Hausarztpraxis
(A) Initiation• Rekomb. TFPI (Tifacogin)• NAPc2
(B) Faktor XaIndirekt: • Fondaparinux• Idra(biota)parinuxDirekt: • Rivaroxaban• Apixaban• Edoxaban• YM-150 u.a.
(C) Thrombin• Hirudin• Argatroban• Dabigatran
TF/VIIa
VIIIaIXa
IXX
Xa Va
II
IIa
Fibrinogen Fibrin
Wirkansätze neuer Antikoagulantien
XIa
XI
(E) Inhibitoren• Drotrecogin alfa• ART-123
(D) Amplifikation• TB-402 • TTP-889• RB006
Charakteristika neuer Antikoagulanzien
Eriksson et al., Annu. Rev. Med. 2011; 62: 41–57
Phase IIIPhase III70 LänderProphylaxe
70 LänderProphylaxe Schlaganfall USA/Canada
Zulassung
CYP3A4CYP3A4CYP3A4P-GlykoproteinInteraktionen
30% renal70% intestinal
25% renalHepatisch50% intestinal
30% renalHepatisch
80% renalElimination
9-11 h8-15 h5-9 h12-14 hT1/2
1-3 h3-3,5 h2-4 h1,25-3 hCmax
---+Prodrug
FixEinzeldosis
Fix2 Tagesdosen
FixEinzeldosis2 Tagesdosen
FixEinzeldosis2 Tagesdosen
Applikation
50%~ 66%80%6,5%Orale Verfügbarkeit
F XaF XaF XaThrombinTarget
EdoxabanApixabanRivaroxabanDabigatran
Übersicht über Zulassungsstudien zu neuen Antikoagulanzien
Modifiziert nach Eriksson et al., Annu. Rev. Med. 2011; 62: 41–57
Dabigatran Rivaroxaban Apixaban EdoxabanIndikation
Hüft TEP RENOVATERENOVATE II
RECORD 1RECORD 2
ADVANCE-3
Knie TEP RE-MODELRE-MOBILIZE
RECORD 3RECORD 4
ADVANCE-1ADVANCE-2
VTE Therapie RECOVER EINSTEIN-DVT
VTE Sekundär-prävention
EINSTEIN-EXT
VH-Flimmern RE-LY ROCKET-AF AVERROES
Abgeschlossene Studie
ACS
AMPLIFY
EINSTEIN-PE
The EdoxabanHokusai-VTE
RE-MEDYRE-SONATE
AMPLIFY-EXT
ARISTOTLE ENGAGE-AFTIMI-48
RELY-ABLE
LaufendeStudie
REDEEM APPRAISE-2
AbgebrocheneStudie
ATLAS TIMI 46
Präoperatives Absetzen bei Langzeitantikoagulationmit neuen Antikoagulanzien
Douketis; Current Pharmaceutical Design 2010; 16:31
Letzte Dosis: d-3Letzte Dosis: d-3Krea-Cl > 50 ml/minApixabant0,5 = 9 h
Letzte Dosis: d-2Letzte Dosis: d-3Krea-Cl > 50 ml/minRivaroxabant0,5 = 9 h
Letzte Dosis: d -2Letzte Dosis: d -3
Letzte Dosis: d -3Letzte Dosis: d -4
Krea-Cl > 50 ml/minKrea-Cl 30-50 ml/min
Dabigatrant0,5 = 14 ht0,5 = 15-18 h
Milde residuelleAntikoagulation
(2-3 x t0,5)
Keine residuelleAntikoagulation
(4-5 x t0,5)
NierenfunktionSubstanz (t0,5)
Postoperative Wiederaufnahme der Langzeitantikoagulation mit neuen Antikoagulanzien
Douketis; Current Pharmaceutical Design 2010; 16:31
Wie RivaroxabanWie RivaroxabanApixaban
10 mg/dAb 48 h postop.
10 mg/dAb 24 h postop.
Rivaroxaban
150 mg 1-0-1Ab 48 h postop.
150 mg 1-0-1Ab 24 h postop.
Dabigatran
Großer EingriffHohes Blutungsrisiko
Kleiner EingriffGeringes Blutungsrisiko
Substanz
INR > 10
Fibrinogen 120 mg/dl
D-Dimere > 5 mg/l
Thrombozyten 120.000/µl
Klinischer Fall: 43 J Patientin, vor 4 Monaten TBVT
Thrombohaemorrhagisches Syndrom (DIC)
FibrinbildungFibrinbildung FibrinolyseFibrinolyse
Organversagen,Mikrozirkulationsstörung
D-Dimere �
Fibrinogen �
Ursachen und Pathophysiologie der DIC
UrsachenUrsachen PathophysiologiePathophysiologie
Bakterielle Infektion Gerinnungsaktivierung durch EndotoxinZytokinvermittelte Hochregulation von Tissue factor
Virämie, HIV, Hepatitis Immunologische Reaktion
Maligne Erkrankungen Freisetzung von Enzymen durch maligne Zellen (Z.B. Faktor Xa-Aktivator, Cancer procoagulant)
Geburtshilfliche Komplikationen Thromboplastinähnliche Aktivität von Plazentamaterial
Hämolyse, Transfusionsreaktion Freisetzung von ADP und Phospholipiden
Lebererkrankung, Leberversagen Verminderte Clearance aktivierter Gerinnungsfaktoren
Thrombophilie
Rudolf Virchow, 1865Virchowsche Triade
Thrombophilie im engeren Sinne: Focus auf den letzten Punkt der Virchow-Trias (Hyperkoagulabilität).
Bildarchiv Preussischer Kulturbesitz BPK, Berlin
ThromboserisikoVenöse Thrombosen sind multifaktorielle Ereignisse deren Entstehung begünstigt wird durch das Zusammenwirken exogener und endogener Risikofaktoren.
Rosendaal FR: Venous Thrombosis – a multifactorial disease. Lancet 1999, 353: 1167-1173
Alter
Thro
mbo
sepo
tent
ial
Thromboseschwelle
Alter
Faktor V LeidenThromboserisiko gesamt
ThromboserisikoVenöse Thrombosen sind multifaktorielle Ereignisse deren Entstehung begünstigt wird durch das Zusammenwirken exogener und endogener Risikofaktoren.
Rosendaal FR: Venous Thrombosis – a multifactorial disease. Lancet 1999, 353: 1167-1173
Alter
Thro
mbo
sepo
tent
ial
Thromboseschwelle
Thromboserisiko gesamtAlter
Faktor V Leiden
Immobilisation
Orale Kontrazeption
Ursachen venöser Thrombosen
MalignomeZVKOperationen/TraumaSchwangerschaftOrale KontrazeptivaHormonersatztherapieUAW (z.B.Tamoxifen, Bevazicumab, Thalidomid, Lenalidomid, Heparin)ImmobilisationHerzinsuffizienzAntiphospholipid AntikörperMyeloproliferative Erkrankungen (v.a. PV, ET)Chronisch entzündliche DarmerkrankungenNephrotisches SyndromHyperviskositätssyndrom (Waldenström, multiples Myelom)Ausgeprägte Leukozytose bei akuten/chronischen LeukämienSichelzellenanämieHIV/AIDSThrombotische MikroangiopathienParoxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)
Faktor V Leiden MutationProthrombin MutationProtein S MangelProtein C MangelAntithrombin MangelSeltene
Erworbene Faktoren:Angeborene Faktoren:
Mind. 50% der thrombotischen Ereignisse bei Pt. mit angeborener Thrombophilie sind mit
einem erworbenen Risikofaktor assoziiert
Thrombophiliescreening
1. Pathophysiologie der Thrombophilie2. Welche Patienten testen?3. Welche Patienten NICHT testen?4. Zu welchem Zeitpunkt testen?5. Welche Tests (incl. Präanalytik)?6. Welche Konsequenz (Postanalytik)?
PL/Ca++
X a
V a
II
„Prothrombinase“
VIII a
X
PL/Ca++
„Tenase“ „Tissue FactorComplex“
VII a
TF
X
PL/Ca++
IX a
AT-3
Thrombin
Thrombin
Thrombo-modulinE
PC
R
APC/S
Protein C
APC Fibrinogen
QuervernetztesFibrin
t-PA
Protein S
Inhibitoren der Gerinnung
Faktor V Leiden
PL/Ca++
X a
Va Leiden
II
„Prothrombinase“
VIII a
X
PL/Ca++
„Tenase“ „Tissue FactorComplex“
VII a
TF
X
PL/Ca++
IX a
AT-3
Thrombin
Thrombin
Thrombo-modulinE
PC
R
APC/S
Protein C
APC Fibrinogen
QuervernetztesFibrin
t-PA
Protein S
Thrombin
Thrombin
Thrombin
Altersabhängige Inzidenz der Phlebothrombose
Die Inzidenz der venösen Thromboembolie steigt exponentiell mit demAlter und ist bei Kindern <15 Jahre vernachlässigbar gering (<5 pro 100,000/Jahr) vs. 0,5% pro Jahr bei >80jährigen (range 450-600 pro 100,000/Jahr).Nach dem 60. Lebensjahr steigt die Inzidenz dramatisch an.
Annual incidence of VTE among residents of Worcester MA 1986, by age and sex.
White, R. H. Circulation 2003;107: I4-8
Malignomsuche
Erhöhte Rate an Tumorerkrankungen v.a. beiidiopathischen Thrombosenälterer Studienteilnehmer.
Schulman S et al.: Incidence of cancer after prophylaxis with warfarin against recurrent VTE. NEJM 2000; 342: 1953-1958
SOMIT-Studie:Tumorscreening(insbes. KM-CT) evtl. sinnvoll und kosteneffektiv. Cave: Limitationender SOMIT-Studie
Piccioli et al.: Screening for occult malignant disease in IVTE. JTH 2004; 2: 884-889
DiNisio et al.: Decision analysis for cancer screening in IVTE. JTH 2005; 3: 2391-2396
DGA-Leitlinien
Interdisziplinäre S2-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der Bein- und Beckenvenenthrombose und Lungenembolie. VASA 2005; 34: Suppl.66
Prävalenz angeborener Risikofaktorenbei Patienten mit einer ersten venösen Thrombose
5
5
6
12
Prävalenz (%)Unselektierte Pt.
10Antiphospholipid-Antikörper
15Mangel an AT, Protein C, Protein S
18Prothrombinmutation G20210A
40APC-Resistenz (FVL)
Prävalenz (%)< 50. Lj o. positive Familienanamnese
Risikofaktor
Verzicht auf Thrombophiliescreening
Bei folgenden Patientengruppen wurde keine erhöhte Prävalenz thrombophiler Risikofaktoren beschrieben:
• Immobilisation, Trauma, postoperativer Status• Tumorerkrankungen• Myeloproliferative Syndrome• HIT mit Thrombose• Retinalvenenthrombose
Konsensusempfehlungen existieren nicht, Individualentscheidung
Zeitpunkt und Häufigkeit der Thrombophilietestung
Willeke A et al.: Rationelle Thrombophiliediagnostik. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: 2111-2118
Thrombophilietestung und Antikoagulation
Nicht sinnvoll
�
Nicht sinnvoll
���FVL, Prothrombinmutation
��Antiphospholipid Antikörper
�Störung möglich
�Lupus Antikoagulanz
Cave: AkutphaseproteinFaktor VIII:C
�(↓)Protein S
�(↓)Protein C
�↓(↓)Antithrombin
Vitamin K Antagonisten
HeparinAkute Thrombose
Test
Etablierte Thrombophilieparameter
Willeke A et al.: Rationelle Thrombophiliediagnostik. Deutsches Ärzteblatt 2002; 99: 2111-2118
Lammers T, Schambeck CM: Labormedizinische Aspekte des Thrombophilie-Screenings.Hämostaseologie 2008; 28: 135-140
Stellenwert der Präanalytik
Thrombophilietestung als Routine?Thrombophilietestung ist dann sinnvoll und kosteneffektiv, wenn das Ergebnis therapeutische Konsequenzen (Art und/oder Dauer der Antikoagulation) hat
(A) Rezidivrisiko unter oraler Antikoagulation:
Daten aus der ELATE-Studie(Extended Low-intensityAnticoagulation for unprovokedvenous Thromboembolism):
Unter Warfarin kein erhöhtes Rezidivrisiko bei Thrombophilie
Kearon C et al.: Influence of thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin: results from a randomized trial. Blood 2008 Dec; 112 (12): 4432-4436
Thrombophilietestung als Routine?Thrombophilietestung ist dann sinnvoll und kosteneffektiv, wenn das Ergebnis therapeutische Konsequenzen (Art und/oder Dauer der Antikoagulation) hat.
(B) Rezidivrisiko nach Beendigung der oralen Antikoagulation:
1. Heterozyg. Faktor V Leiden oder G20210A Prothrombinmutation ohneRisikoerhöhung für Rezidivthrombose. Ergebnisse der PREVENT-Studie; NEJM 2003; 348(15): 1425-1434. 1 Jahr low-dose Warfarin vs. Placebo nach 6 Monaten full-dose Warfarin. N=508.
2. Positive Familienanamnese ohne Risikoerhöhung für Rezidivthrombose. Am J Med 2006; 119: 50.Heterozyg. FVL und Prothrombinmutation in den Gruppen gleich verteilt. N=826.
3. Ergebnisse d. Leiden Thrombophilia Study; JAMA 2005; 293: 2352-2361 Analyse der Rezidivdaten nach mittl. Beobachtungszeit >7 Jahre, n=474
Thrombophilietestung als Routine?(B) Rezidivrisiko nach Beendigung der oralen Antikoagulation:
Christiansen et al.: Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293(19): 2352-2361
Thrombophilietestung als Routine?(C) Änderung der Therapiestrategie nach Thrombophilietestung:
Coppens M: Current practise of testing for inherited thrombophilia. J Thromb Haemost 2007; 5: 1979–81
Thrombophilietestung als Routine?(D) 2008 ACCP Guidelines:
Stattdessen: Empfehlungen zur Therapiedauer richten sich nach den exogenen Risikofaktoren (provoked vs. idiopathic, maligne Erkrankung), Lokalisation der TBVT (distal vs. proximal), Vorgeschichte (Rezidiv vs. erste Thrombose) und Blutungsrisiko (Risiko-Nutzen Verhältnis der Langzeitantikoagulation).
Thrombophilietestung als Routine?
(E) Argumente für Thrombophiliescreening:
1. Multiple prothrombotische Defekte (Homozygotie oder compound Heterozygotie) finden sich in 1-2% der idiopathischen Thrombosen. Hier besteht ein deutlich erhöhtes Rezidivrisiko, insbesondere bei Hinzukommen exogener Faktoren (OP, Schwangerschaft, Immobilisation).
Retrospektive Studie(468 Verwandte von 91 Patienten)
Ereignisfreies Überleben in Verwandten mit PC-/PS- oder AT-Mangel (“Index Deficiency”) plus einem oder mehreren zusätzlichenangeb. Risikofaktoren (FVL, Prothrombinmutation, Faktor VIII-/ IX-/ XI-Erhöhung, Hyperhomocysteinämie)
Brouwer JL et. al. Ann Intern Med 2006; 145: 807-815
Thrombophilietestung als Routine?
(E) Argumente für Thrombophiliescreening:
2. Bei positiver Familienanamnese und Identifikation von „high risk“ Thrombophilieist u.U. sinnvolle Primärprophylaxe möglich:
Lijfering et al.: Selective testing for thrombophilia in patients with first venous thrombosis: results from a retrospective family cohortstudy on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479 relatives.Blood 2009; 113 (21): 5314-5322
Thrombophilietestung in der Praxis
Dalen JE, Am J Med 2008; 121: 458
Zusammenfassung:
1. Alle Patienten mit idiopathischer Venenthrombose haben ein hohes Rezidivrisiko von ca. 8% pro Jahr, d.h. die vorangegangene Thrombose per se ist unabhängig vom Vorliegen einer Thrombophilie der größte Risikofaktor für die Rezidivthrombose.
2. Mit Ausnahme von Patienten mit Antiphospholipidsyndrom, „high-risk“ Defekten oder multiplen hereditären Störungen gibt es keine Empfehlung zur Änderung des klinischen Managements nach Identifikation einer Thrombophilie.
Praxisempfehlungen
Vorgehensweise am Tübinger Gefäßzentrum
Erste „idiopathische“ ThromboembolieLabor: Globaltests der Gerinnung, Fibrinogen, AT, Differentialblutbild, Leberenzyme, Kreatinin
Alter > 60 Jahre:
Malignomsuche
Antikoagulation x 6 Mo.
Alter < 60 Jahre:
Thrombophiliescreening:
Protein C/S, APC-Resistenz
Lupus Antikoagulanz, Anticardiolipin-/Anti-Beta2-Glykoprotein-AK
Prothrombinmutation
FVL-Mutation
Faktor VIII
Homocystein
Praxisempfehlungen
Vorgehensweise am Tübinger Gefäßzentrum
•Antikoagulation x 6 Monate•Heparinprophylaxe in Risikosituationen•Vermeidung oraler Kontrazeptiva/ERT
•Persistierende Tumorerkrankung•Rezidivthrombose•AT-Mangel•Antiphospholipid-Antikörper•Homozygoter FVL•Kombinierte Thrombophilie
•Tumorerkrankung•Kontinuierl. Immobilisation•Venöse Insuffizienz•Protein C- /S-Mangel•Kombinierte Thrombophilie
•Dauerhafte Antikoagulation
•Antikoagulation für weitere 6-18 Monate•Heparinprophylaxe in Risikosituationen•Vermeidung oraler Kontrazeptiva/ERT
•Keine Thrombophilie•Heterozygotie FVL•Heterozygotie Prothrombinmutation
Mod. nachSeligsohn & Lubetsky, NEJM 2001; 344 (16): 1222-1231Hach-Wunderle et al., Dt. Ärzteblatt 2008; 105 (1-2): 25-34
Erste „idiopathische“ Thromboembolie
Plättchenaktivierung - vereinfachte Übersicht
TxA2 ADP
ADPcPLA2
GpααααIIbββββIII
Stimulierende Agonisten
PL-C
[Ca² ] ↑↑↑↑+ DAG
P2Y12
PI3K -> Rho1AktAC↓↓↓↓ -> cAMP↓↓↓↓ -> VASP-P↓↓↓↓
2TxA ADP
TxA2 ADP
ADPcPLA2
GpααααIIbββββIII
Stimulierende Agonisten
PL-C
[Ca² ] ↑↑↑↑+ DAG
P2Y12
TxA2 ADP
Thromboxan A2 Inhibition:- Acetylsalicylsäure (ASS)- Thromboxansynthaseinhibitor
Glykoprotein (GP) IIb/IIIa Blocker- Abciximab, Eptifibatid, Tirofiban
ADP-Rezeptor Antagonisten:
-Clopidogrel, Ticlopidin-Cangrelor, AZD 6140 Prasugrel
Aggregationshemmer
PI3K -> Rho1AktAC↓↓↓↓ -> cAMP↓↓↓↓ -> VASP-P↓↓↓↓
cAMP↑↑↑↑Dipyridamol
COX-1
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