terapija diabetes mellitus-a tip 2 prof dr aleksandar ĐukiĆ centar za endokrinologiju, dijabetes i...
Post on 30-Dec-2015
309 Views
Preview:
TRANSCRIPT
Terapija Terapija Diabetes mellitus-a tip 2Diabetes mellitus-a tip 2
profprof dr dr Aleksandar ĐUKIĆAleksandar ĐUKIĆ
CentarCentar za endokrinologiju, dijabetes i za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizmabolesti metabolizma
KCKC KragujevacKragujevac
26.05.2011.
AGENDA
Epidemiologija, definicija, podela i etiopatogeneza DM
Opšti principi terapija DM tip 2 Algoritam lečenja DM tip 2 Lekovi u fokusu: metformin i preparati
inkretinskog koncepta
Trend porasta incidence DM
150
300
0
50
100
150
200
250
300
miliona pacijenata
1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025
Incidenca DM u svetu
Latinska Amerika10.4m19.7m (+88%)
Afrika13.6m26.9m (+98%)
Australazija1.1m1.7m (+59%)
Srednji Istok18.2m35.9m (+97%)
P. Zimmet, International Diabetes Institute Melbourne, 2003.
Evropa 38.2m44.2m (+16%)
Broj ljudi sa DM (u milionima) po regionimaza 2003 i 2025 (porast 72%)
USA/Kanada25.0m39.7m (+59%) Azia
81.8m156.1m (+91%)
Prevalencija dijabetesaPrevalencija dijabetesa2000 - 20252000 - 2025
0
50
100
150
200
250
300
350
20002025
SvetSvet RazvijeneRazvijenezemljezemlje
Zemlje uZemlje urazvojurazvoju
King H., Diabetes Care, 1998
Dija
be
tiča
ri (
mili
on
i)
Relativni troškovi zbog DM
US podaci 1990–1993 Adapted from www.cdc.gov/diabetes/pubs/costs/index.htm. Accessed 1 April 2007.
120
Dir
ektn
i i
ind
irek
tni
tro
ško
vi(U
S$
bil
lio
n)
0
20
40
60
80
100
Moždani udar
Depresija Arthritis Diabetes Maligniteti
$92
$104
$65
$44
$30
Troškovi lečenja DM u Evropi
= € 29 milijardi godišnje
Adapted from Jönsson B. Diabetologia 2002; 45:S5–S12.
Lekovi za dijabetes 7%
Hospitalizacija55%
Drugi lekovi 21%
Ambulantno lečenje 18%
UČEŠĆE TROŠKOVA LEČENJA PACIJENATA OBOLELIH OD DIABETES MELLITUS-A KOJI SU HOSPITALIZOVANI U KC KG U
PERIODU 01.01.-30.09.2007.
insulini12%
oralni antidijabetici1%
ostalo87%
insulini oralni antidijabetici ostalo
DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.DCCT, Diabetes Control and Complications Trial.
1. Adapted from Skyler JS. 1. Adapted from Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.1996;25:243-254.2. DCCT. 2. DCCT. N Engl J Med.N Engl J Med. 1993;329:977-986. 1993;329:977-986.3. DCCT. 3. DCCT. DiabetesDiabetes. 1995;44:968-983.. 1995;44:968-983.
Re
lati
ve
Ris
kR
ela
tiv
e R
isk
HbAHbA1c1c(%)(%)
1515
1313
1111
99
77
55
33
11
66 77 88 99 1010 1111 1212
HbA1c i relativni rizik za mikrovaskularne komplikacije: DCCT
RetinopathyRetinopathy
NephropathyNephropathy
NeuropathyNeuropathy
MicroalbuminuriaMicroalbuminuria
2020
–$772
–$685
–$950
–$821
–1000
–900
–800
–700
–600
–500
–400
–300
–200
–100
01994 1995 1996 1997
Tro
ško
vi p
o p
acij
entu
go
diš
nje
(U
S$)
Adapted from Wagner EH, et al. JAMA 2001; 285:182–189.
Pacienti sa HbA1c smanjenim za 1% tokom 1992 i 1993 Te odrđanim smanjenjem 1994 su shvaćeni kao sa poboljšanom glikoregulacijom (n = 732); svi drugi su klasifikovani kao nepoboljšani (n = 4,012)
Redukcija troškova lečenja zavisno od poboljšanja glikoregulacije DM2
TOLERANCIJA GLIKOZE
»Normalna tolerancija glikoze »“Predijabetes”
Povišena glikemija našte (engl. impaired fasting glucose, IFG)
Smanjena tolerancija glikoze (engl. impaired glucose tolerance, IGT)
» Diabetes mellitus
DEFINICIJA
Diabetes mellitus je stanje hronične hiperglikemije (ali i poremećja metabolizma drugih ugljenih hidrata, masti i proteina), koje nastaje kao posledica apsolutnog i/ili relativnog nedostatka insulina ili nedostatka dejstva insulina.
U kasnijem toku bolesti mogu se pojaviti komplikacije na malim krvnim sudovima (mikroangiopatije) i velikim krvnim sudovima (makroangiopatije).
PODELA DIABETES MELLITUS-a(Ministarstvo zdravlja, Republika Srbija)
»Diabetes mellitus tip 1»Diabetes mellitus tip 2
Kod negojaznih osoba (LADA) Kod gojaznih osoba
»Drugi specifični tipovi dijabetesa bolesti pankreasa indukovani infekcijama endokrinopatije indukovani lekovima ili hemijskim supstancama abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina poremećaji insulinskog receptora genetski sindromi
»Gestacijski Diabetes mellitus
ETIOPATOGENEZA DIABETES MELLITUS-a
Autoimunski insulitis Sindrom rezistencije na insulin-
hiperinsulinemije Ostali mehanizmi:
smanjeno stvaranje insulina zbog razaranja endokrinog pankreasa infekcije endokrinopatije lekovi i toksini abnormalnosti sinteze i sekrecije insulina abnormalnosti insulinskih receptora genetski sindromi
AUTOIMUNSKI INSULITIS10-20%
Diabetes mellitus tip 1 Mlađi od 35 god Negativna porodična anamneza Burno ispoljavanje (DKA) Doživotna zavisnost od insulina
Diabetes mellitus tip 2 (negojaznih osoba, podtip LADA) Stariji od 35 godina Obično nisu gojazni Negativna porodična anamneza Rani neuspeh terapije OA i brz razvoj insulinske
zavisnosti
REZISTENCIJA NA INSULIN80-90%
Diabetes mellitus tip 2 (gojaznih osoba) Obično posle 35 godina Osobe su gojazne Pozitivna porodična anamneza Duži period vremena delotvorni su OA,
kasnije razvoj sekundarne zavisnosti od insulina
Postoje klinički markeri Metabolčičkog sindroma X
MEHANIZAM NASTANKA REZISTENCIJE NA INSULIN
INICIJALNA RI genetski uslovljen poremećaj u transdukciji
insulinskog signala mogu biti zahvaćeni svi nivoi transmisije:
»vezivanje insulina za subjedinicu»tirozin kinazna aktivnost subjedinice»nishodna transdukcija signala (IRS 1 i 2, Synip, GLUT
1 i 4) Dominatano zahvaćeno mišićno i masno tkivo
POREKLO REZISTENCIJE NA INSULIN
James Neelizlaže koncept koji najbolje integriše
efekte genotipa i faktora okoline:
(“thrifty genotype”)
model štedljivog genotipa
“ŠTEDLJIVI” GENOTIP
Rodovsko-lovačka zajdnica Moderno društvo
Gozba i gladovanje Gozba
Maksimalna metabolička efikasnost
Hepatična glukoneogeneza Hepatička lipogeneza
Selektivna rezistencija na insulin u mišićima
Hiperinsulinemija Hiperkalorijska ishrana, visoko
zasićene masti Fizička neaktivnost Gojaznost
Iscrpljivanje beta-ćelija PREŽIVLJAVANJE INTOLERANCIJA GLIKOZE
DISLIPIDEMIJA HIPERTENZIJA
Intolerancija gli kozelipidemija Hipertenzija
REZISTENCIJA NA INSULIN
EVOLUCIJA DIABETES MELLITUS-A tip 2
Prediabetes Dijabetes
50
100
150
200
250
300
350
50
100
150
200
250
Gli
kem
ija
(mg
/dL
)R
ela
tiv
na
Fu
nkc
ija
(%)
-10-10 -5-5 00 55 1010 1515 2020 2525 3030Godine Godine
Postprandijalna
Našte
Sekrecija insulina
Mikrovaskularna bolestMikrovaskularna bolest
Kardiovaskularne bolestiKardiovaskularne bolesti
GLIKEMIJA
Insulinska rezistencija
Pravilna ishrana
Fizička aktivnost
Edukacija
Medikamenti
Samokontrola
LEČENJEDM
Zdravstveni tim: lekar, farmaceut, sestra, dijetetičar...
FPG Bazalna glikemija
(glikemija pre obroka)
PPGPik glukoze u krvi
(glikemija 1,5-2h nakon početka obroka)
HbA1cProcena dugoročnog kvaliteta glikoregulacije
(prosečno kretanje glikemije u protekla 2-3 meseca)
7.0%
5.5 mmol/l 7.5 mmol/l
TESTOVI ZA ISPITIVANJE KVALITETA GLIKOREGULACIJE
ADA, AACE, and IDF Guidelines:Treatment Goals for HbA1c, FPG, and PPG
ParameterADA1 Goal
AACE/ACE2,3
GoalIDF4
GoalFPG, mg/dL (mmol/L)
70–130(3.9–7.2)
<110(<6.1)
<100(<5.5)
PPG, mg/dL (mmol/L)
<180(<10)
<140(<7.8)
<140(<7.8)
HbA1c, % <7 ≤6.5 <6.5
ADA: The general goal of < 7% appears reasonable for many adults with diabetes. Less stringent HbA1c goals may be appropriate for other patients especially those with a history of hypoglycemia. AACE: Achieving an HbA1c of 6.5% is recommended as the primary goal, but this goal must be customized for the individual patient, with consideration of numerous factors, especially hypoglycemia.
AACE=American Association of Clinical Endocrinologists; ACE=American College of Endocrinology; ADA=American Diabetes Association; FPG=fasting plasma glucose; PPG=postprandial glucose.aReference to a non-diabetic range of 4.0% to 6.0% using a DCCT-based assay.
1. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.2. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13:(suppl 1)3–68.
3. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15(6):540–59. 4. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG.pdf. Accessed February 9, 2010.
Faktori rizika
PredijabetesKlinički Klinički
nemanifestan manifestanDM tip 2 DM tip 2
KLINIČKI PRAVOVREMENA,
ALI PATOFIZIOLOŠKI KASNA DIJAGNOZA
Nasleđe
KASNA KLINIČKA
DIJAGNOZA
NEPREPO-ZNAVANJEFAKTORA
RIZIKA
FOKUS AKTIVNOSTI
KLJUČNI PROBLEMI Nedovoljna posvećenost faktorima rizika za DM
tip 2 Kasna dijagnoza i zanemarivanje progresivne
prirode DM tip 2 Nedovoljno agresivna kontrola bolesti
sporo kretanje kroz terapijski algoritam strah i pacijenta i lekara novih terapijskih
modaliteta Nedovoljna samokontrola
» previše često donošenje terapijskih odluka samo na osnovu glikemije našte
» nedovoljno često određivanje postprandijalnih glikemija i HbA1c
Usaglašeni algoritam za započinjanje i usklađivanje terapije
Američke dijabetes asocijacije (ADA) i Evropske asocijacije za proučavanje dijabetesa (EASD)
Extrapolation of the time of Extrapolation of the time of deterioration of beta-cell dysfunctiondeterioration of beta-cell dysfunction
Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258Adapted from UKPDS 16. Diabetes 1995;44:1249–1258
00
2020
4040
6060
8080
100100
Years from diagnosisYears from diagnosis
Bet
a-ce
ll fu
nctio
n (%
)B
eta-
cell
func
tion
(%)
––1010 –8–8 –6–6 –4–4 –2–2 00 22 44 66––1212
50%
Ključni patofiziološki procesi u Diabetes mellitus-u tip 2
INSULINSKA REZISTENCIJA DISFUNKCIJA BETA ĆELIJA HIPERGLIKEMIJA
FARMAKOLOŠKE GRUPE ORALNIH ANTIDIJABETIKA
SULFONILUREJA MEGLITINIDI (kratkodelujući insulotropni agensi) BIGVANIDINI PPARγ agonisti (THIAZOLIDINEDIONI) PPARά,γ agonisti (GLITAZARI) INHIBITORI -GLUKOZIDAZE POTENCIRANJE INKRETINSKOG EFEKTA: DPP4
inhibitori, GLP-1 mimetici, GLP-1 analozi
•SULFONILUREJA•MEGLITINIDI•DPP-4 inhibitori•GLP-1 analozi •GLP-1 mimetici
•BIGVANIDINI•THIAZOLIDINEDIONI•PPARάγ agonisti
•INHIBITORI -GLUKOZIDAZE
DISFUNKCIJABETA
ĆELIJA
BRZINA APSORPCIJE
GLIKOZE
INSULINSKA REZISTENCIJA
SulfonilurejaI generacija
tolbutamid, hlorpropamid, acetoheksamidin, tolazamin
II generacija
glibenklamid, gliklazid, glipizid, glikvidon
III generacija
glimepirid Meglitinidi
repaglinid, nateglinid
Oralna antihiperglikemijska sredstvaDisfunkcija beta-ćelija (insulinska sekrecija)
Bigvanidi metformin
Tiazolidindioni pioglitazon, roziglitazon
Oralna antihiperglikemijska sredstvainsulinska senzitivnost
Oralna antihiperglikemijska sredstvaapsorpcija glukoze
Inhibitori alfa glukozidaze akarboza, miglitol
METFORMINpodaci iz UKPDS-a
Lečenje Metforminom, SU ili insulinom ima isti efekat na kvalitet glikoregulacije u DM2
Primena Metformina Smanjuje kardiovaskularni rizik Nema hipoglikemija, ni dobijanja u TM Signifikatno manji ukupni i za DM vezan
mortalitet, kao i završne tačke DM
UKPDS
-50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
CVI
AIM
mikrovaskularna bolest
Ukupna smrtnost
relativni rizikSU/insulin metformin
REDUKCIJA KARDIOVASKULARNOG RIZIKA
-42-27
-24
-23
-51
-25
-24-40
-39
-16
-60 -50 -40 -30 -20 -10 0
simvastatin
pravastatin
gemfibrozil
fenofibrat
felodipin
enalapril
losartan
beta-blokator
metaformin
SU/insulin
Libby P. Metformin and vascular protection: a cardiologist s view. Diabetes Metab 2003, 29, 6S117-20
METFORMIN plejotropni efekti
POBOLJŠAVA Senzitivnost na insulin Fibrinoliza Kapilarni protok Hemoreološka svojstva Postishemični protok
SMANJUJE Hipertrigliceridemija Formiranje AGE Umrežavanje fibrina Neovaskularizacija Oksidativni stres
SMANJENJE ATEROGENEZE
MAKSIMALIZACIJA
primene Metformina u osoba sa
DM tip 2
G C Jones, J P Macklin W and D Alexander
BMJ 2003;326:4-5 (4 January)
METFORMIN Prva linija farmakoterapije u DM tip 2
» Uvesti ga odmah po otkrivanju bolesti Propisivanje svima kojima je indikovan
» Propisati ga svima koji nemaju kontraindikacije i koji nemju nuspojave
» Ne prekidati sa njegovom primenom (ni nakon uvođenja insulinske terapije)
Postizanje optimalne doze» Minimalna doza 1500mg, maksimalna 3000mg,
opstimalna 2000mg» Postepeno uvođenje (2x250mg) i povećavanje doze u
intervalima 5 do 10 dana» Lek uzimati za vreme ili nakon obroka
Inkretinski efekat
Oralno uzeta glukoza dovodi do značajno boljeg insulinskog odgovora nego kada se aplikuje intravenski što ukazuje na prisustvo supstanci unutar gastrointestinalnog trakta koje stimulišu glukozom indukovano oslobadjanje insulina.
Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.
Definicija inkretina
“GIT faktori koji povećavaju
glukozom-stimulisanu insulinsku sekreciju”
In ● cre
● tin
Intestine Secretion Insulin
Creutzfeldt. Diabetologia. 1985;28:565.
GLP-1: Intestinalni hormon
• Sekretuju ga L ćelije intestinalne mukoze nakon obroka
• Efekti– Stimuliše insulinsku sekreciju– Suprimira sekreciju glukagona– Usporava pražnjenje želuca– Povećava osećaj sitosti – Povećava masu -ćelija/replikaciju u životinja
• Brzo se inaktivira proteaznim enzimom dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV)
Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.
Continuous (24 h/day) GLP-1 IV infusion(8 ng/kg/min) (n=8)
Intermittent (16 h/day) GLP-1 IV infusion (8 ng/kg/min) (n=8)
Native GLP-1 must be administered continuously to realise full therapeutic
potential
Adapted from Larsen et al, Diabetes Care 2001;24:1416–21 PBS, phosphate-buffered saline
Day 0Blood glucose profiles: Day 7
Pla
sma g
luco
se (
mm
ol/L)
PBSPBS
Time (h)
5
10
20
25
15
04 12 00 0408 16 20
GLP-1 infusionGLP-1 infusion
Time (h)
12 00 0408 16 2004
5
10
20
15
25
Pla
sma g
luco
se (
mm
ol/L)
55
Farmakološki pristup modulaciji GLP-1 delovanja u dijabetesu
• Agonisti GLP-1 receptora– Mimetici
• Poseduju fiziološke karakteristike i biološku aktivnost nativnog GLP-1 ali su rezistentni na degradaciju od strane DPP-IV
• Exenatide (exendin-4)– Analozi
• Produžen polu-život modulacijom rekombinantnog humanog GLP-1 koji je rezistentan na degradaciju od strane DPP-IV
• Liraglutide
• DPP-IV inhibitori• Vildagliptin, sitagliptin
Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.Dungan. Clin Diabetes. 2005;23:56.
57
Liraglutide is a once-daily, human GLP-1 analogue
7
36
9
Lys
His Ala Thr Thr SerPheGlu Gly AspVal
SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala Trp Leu GlyVal Gly Arg
T½=1.5–2.1 min
Enzymatic degradation by DPP-4
Knudsen et al, J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al, Diabetes 2004;53:1187–94
97% homology to human GLP-1Improved PK: albumin binding though acylation;
self-association
• Slow absorption from subcutis• Resistant to DPP-4• Long plasma half-life (T½=13 h)
C-16 fatty acid (palmitoyl)His Ala Thr ThrSerPheGlu Gly Asp
Val
SerSerTyrLeuGluGlyAlaAla GlnLys
Phe
Glu
Ile Ala TrpLeu GlyVal GlyArg
Glu
Arg
7 9
36
Human GLP-1Human GLP-1 LiraglutideLiraglutide
58
Glycaemic control: liraglutide monotherapy markedly reduces HbA1c
Change in H
bA
1c
vs.
base
line (
%)
Plotted data are estimated means from the model corrected for pre-treatment, treatment and baseline as covariate; p values are vs. placebo
1.7% HbA1c
reduction vs. placebo
Vilsbøll et al, Diabetes Care 2007;30:1608–10
p<0.0001 p<0.0001 p<0.0001-1.6
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
0.65 mg/day
1.25 mg/day
1.90 mg/day
Placebo
Meanbaseline HbA1c =
8.5%
Meanbaseline HbA1c =
8.3%
Mean baseline HbA1c = 8.1%
0.4
Mean baseline HbA1c = 8.2%
Novi pravci u terapiji DM2
• Poboljšanje preparata “inkretinskog koncepta”– Novi DDP-IV inhibitori– Analozi GLP-1 sa produženim dejstvom
• Agonisti PPAR-ά,γ (potencijalan simultani efekat na DM i HLP)
• Osteokalcin• Inhibitori Natrijum-glukoznog kotransportera 2 (SGLT-
1) u bubrezima
NHANES=National Health and Nutrition Examination Survey;1. Cheung BM, et al. Am J Med. 2009;122(5):443–453.2. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61.
UMESTO ZAKLJUČKA: Koliko smo uspešni u lečenju dijabetes?
GLIKOREGULACIJA– HbA1c <7% 57.1%
KRVNI PRITISAK – TA <130/80 mmHg 45.5%
LIPOREGULACIJA– LDL-holesterol < 2.6 mmol/L 46.5%
Samo 12.2% obolelih od dijabetesa uspeva da ostvari sva 3 cilja
top related