tugas nanopartikel resume kelompok
Post on 26-Dec-2015
88 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
NANOPARTIKEL
a. Pendahuluan
Nanopartikel didefinisikan sebagai partikel dispersi atau partikel padat dengan
ukuran antara 10-1000 nm. Obat didispersikan atau melekat pada matriks nanopartikel.
Nanocapsules adalah sistem di mana obat ini terbatas pada rongga dikelilingi oleh polimer
membran unik, sedangkan nanospheres adalah sistem matriks di mana obat ini secara fisik
dan terdispersi merata. Dalam beberapa tahun terakhir, polimer biodegradable
nanopartikel, terutama yang dilapisi dengan hidrofilik polimer seperti poli (etilena glikol)
(PEG) telah digunakan sebagai pengiriman obat yang potensial karena kemampuan
mereka untuk mengedarkan dalam waktu lama menargetkan organ tertentu, sebagai
pembawa DNA dalam terapi gen, dan kemampuan mereka untuk mengantarkan protein,
peptida dan gen.
Tujuan utama merancang nanopartikel yaitu sebagai sistem pengiriman untuk
mengontrol ukuran partikel, sifat permukaan dan pelepasan agen farmakologi aktif untuk
mencapai spesifik obat di tingkat terapi optimal dan regimen dosis. Meskipun liposom
telah digunakan sebagai penghantar potensial dengan keuntungan yang unik termasuk
melindungi obat dari degradasi, menargetkan tempat kerja dan pengurangan toksisitas atau
efek samping, aplikasi mereka terbatas karena efisiensi enkapsulasi rendah, konsentrasi
obat larut dalam air dalam darah meningkat dan stabilitas penyimpanan yang buruk. Di
sisi lain, polimer nanopartikel menawarkan beberapa keunggulan spesifik dari liposom.
Misalnya, mereka membantu meningkatkan stabilitas obat / protein dan memiliki sifat
yang berguna pelepasan terkontrol.
Keuntungan menggunakan nanopartikel sebagai sistem pengiriman obat adalah
sebagai berikut:
1. Ukuran partikel dan karakteristik permukaan nanopartikel dapat dengan mudah
dimanipulasi untuk mencapai kedua target obat pasif dan aktif setelah pemberian
parenteral.
2. Mereka mengontrol dan mempertahankan pelepasan obat selama transportasi dan di
lokasi lokalisasi, mengubah distribusi organ obat dan pembersihan obat berikutnya
untuk mencapai peningkatan terapi obat khasiat dan pengurangan efek samping.
3. Controlled release dan karakteristik degradasi partikel dapat segera diatur oleh pilihan
konstituen matriks. Pemuatan obat relatif tinggi dan obat-obatan dapat dimasukkan ke
dalam sistem tanpa reaksi kimia; ini merupakan faktor penting untuk aktivitas obat.
4. Penargetan lokasi spesifik dapat dicapai dengan melampirkan ligan menargetkan ke
permukaan partikel atau menggunakan bantuan magnetik.
5. Sistem ini dapat digunakan untuk berbagai rute dari administrasi termasuk mulut,
hidung, parenteral, intra-okular dll
Nanopartikel memiliki keterbatasan, sebagai contoh ukurannya yang kecil dan luas
permukaan yang besar dapat menyebabkan agregasi partikel, membuat penanganan fisik
nanopartikel sulit dalam bentuk cair dan kering. Selain itu, ukuran partikel kecil dan luas
permukaan besar menghasilkan pemuatan obat terbatas dan meledak rilis. Masalah praktis
ini harus diatasi sebelum nanopartikel dapat digunakan klinis atau dibuat secara komersial.
nanopartikel.
b. Persiapan Nanopartikel
Nanopartikel dapat dibuat dari berbagai bahan seperti protein, polisakarida dan
polimer sintetis. Pemilihan matriks bahan tergantung pada banyak faktor meliputi : (a)
ukuran nanopartikel yang diperlukan; (b) sifat yang melekat obat, misalnya, kelarutan
dalam air dan stabilitas; (c) karakteristik permukaan seperti biaya dan permeabilitas; (d)
tingkat biodegradasi, biokompatibilitas dan toksisitas; (e) profil rilis obat yang diinginkan;
dan (f) antigenisitas dari produk akhir.
Nanopartikel telah disusun paling sering dengan tiga metode: (1) dispersi polimer
preformed; (2) polimerisasi monomer; dan (3) gelasi ionik atau koaservasi polimer
hidrofilik. Namun, metode lain seperti teknologi fluida superkritis dan replikasi template
partikel non-pembasahan (PRINT) juga telah dijelaskan dalam literatur untuk produksi
nanopartikel. Baru-baru ini diklaim memiliki kontrol mutlak ukuran partikel, bentuk dan
komposisi massa yang bisa menjadi contoh produksi nanopartikel di industri di masa
depan.
Dispersi polimer preformed: Penyebaran polimer preformed adalah teknik umum
digunakan untuk menyiapkan nanopartikel biodegradable dari poli (asam laktat) (PLA);
poli (D, L glycolide), PLG; poli (D, L-laktida-co-glycolide) (PLGA) dan poli
(cyanoacrylate) (PCA),. teknik ini dapat digunakan dalam berbagai cara seperti yang
dijelaskan di bawah ini.
Metode penguapan pelarut: Dalam metode ini, polimer dilarutkan dalam pelarut
organik seperti diklorometana, kloroform atau etil asetat yang juga digunakan sebagai
pelarut untuk melarutkan obat hidrofobik. Campuran polimer dan larutan obat kemudian
diemulsifikasi dalam larutan air yang mengandung surfaktan atau pengemulsi agen untuk
membentuk emulsi minyak dalam air (o / w). Setelah pembentukan emulsi stabil, pelarut
organik diuapkan baik dengan mengurangi tekanan atau dengan pengadukan terus
menerus. Ukuran partikel ditemukan dipengaruhi oleh jenis dan konsentrasi penstabil,
kecepatan homogenizer dan konsentrasi polimer. Untuk menghasilkan ukuran partikel
kecil, sering homogenisasi berkecepatan tinggi atau ultrasonikasi dapat digunakan.
Emulsifikasi spontan atau metode difusi pelarut: Ini adalah versi modifikasi dari
metode penguapan pelarut. Dalam metode ini, larut air pelarut bersama dengan sejumlah
kecil air pelarut organik bercampur digunakan sebagai fase minyak. Karena difusi spontan
pelarut sebuah turbulensi antar muka yang dibuat antara dua fase yang mengarah ke
pembentukan partikel kecil. Sebagai konsentrasi larut air meningkat pelarut, penurunan
ukuran partikel dapat dicapai.
Kedua penguapan pelarut dan metode difusi pelarut dapat digunakan untuk obat
hidrofobik atau hidrofilik. Dalam kasus obat hidrofilik, beberapa emulsi w / o / w perlu
dibentuk dengan obat terlarut dalam fase cair internal.
Metode Polimerisasi
Dalam metode ini, monomer yang dipolimerisasi untuk membentuk nanopartikel
dalam larutan air. Obat yang tergabung baik dengan cara dilarutkan dalam media
polimerisasi atau dengan adsorpsi ke nanopartikel setelah polimerisasi selesai. Suspensi
nanopartikel kemudian dimurnikan untuk menghilangkan berbagai stabilisator dan
surfaktan digunakan untuk polimerisasi dengan ultrasentrifugasi dan kembali
menangguhkan-partikel dalam media surfaktan bebas isotonik. Teknik ini telah dilaporkan
untuk membuat nanopartikel polybutylcyanoacrylate atau poli (alkil cyanoacrylate).
Pembentukan nanocapsule dan ukuran partikelnya tergantung pada konsentrasi surfaktan
dan stabilisator yang digunakan.
Koaservasi atau metode gelasi ionik
Banyak penelitian telah difokuskan pada penyusunan nanopartikel menggunakan
polimer hidrofilik biodegradable seperti kitosan , gelatin dan natrium alginat . Calvo dan
rekan kerjanya mengembangkan metode untuk mempersiapkan nanopartikel kitosan
hidrofilik dengan gelasi ionik.
Metode ini melibatkan campuran dua fasa air , yang satu adalah kitosan polimer ,
yang di-block co-polymer etilen oksida atau propilena oksida ( PEO - PPO ) dan yang
lainnya adalah polyanion natrium tripolifosfat . Dalam metode ini, gugus amino kitosan
bermuatan positif yang berinteraksi dengan tripolifosfat negatif untuk membentuk
coacervates dengan ukuran di kisaran nanometer. Coacervates terbentuk sebagai hasil dari
interaksi elektrostatik antara dua fasa air , sedangkan , gelasi ion mengalami transisi dari
cairan gel karena kondisi interaksi ionik pada suhu kamar .
Produksi nanopartikel menggunakan teknologi fluida superkritis
Metode konvensional seperti pelarut ekstraksi - penguapan, difusi pelarut dan
metode pemisahan fasa organik memerlukan penggunaan pelarut organik yang berbahaya
bagi lingkungan serta sistem fisiologis. Oleh karena itu, teknologi fluida superkritis telah
diteliti sebagai alternatif untuk menyiapkan mikro biodegradable dan nanopartikel karena
cairan superkritis aman bagi lingkungan.
Fluida superkritis secara umum dapat didefinisikan sebagai pelarut pada suhu di atas
suhu kritis, di mana cairan fase tunggal tetap tanpa adanya tekanan. CO2 superkritis ( SC
CO2 ) adalah fluida superkritis yang paling banyak digunakan karena kondisi yang
memiliki titik kritis yang ringan ( Tc = 31,1 ° C , Pc = 73,8 bar ) , tidak beracun , tidak
mudah terbakar , dan harga murah. Teknik pengolahan yang paling umum melibatkan
cairan supercritical anti-solvent ( SAS ) dan rapid expansion of critical solution ( RESS ).
Proses SAS menggunakan pelarut cair , misalnya metanol , yang benar-benar larut dengan
cairan superkritis ( SC CO2 ) , untuk melarutkan zat terlarut menjadi micronized ; pada
proses ini kondisi zat terlarut tidak larut dalam cairan superkritis , ekstrak cairan pelarut
fluida superkritis mengarah instanta preparasi zat terlarut , sehingga membentuk
nanopartikel. Thote dan Gupta (2005 ) melaporkan penggunaan metode SAS dimodifikasi
untuk pembentukan hidrofilik deksametason nanopartikel fosfat untuk tujuan
mikroenkapsulasi.
RESS berbeda dari proses SAS, zat terlarut yang dilarutkan dalam cairan superkritis
( seperti metanol superkritis ) dan kemudian dengan cepat diperluas melalui nozel kecil
menjadi tekanan daerah yang rendah, Dengan demikian kekuatan pelarut cairan superkritis
secara dratis menurun dan zat terlarut akhirnya akan mengendap . Teknik ini aman karena
endapan pada dasarnya adalah pelarut bebas . RESS dan proses yang dimodifikasi telah
digunakan untuk produk nanopartikel polimer. Teknologi fluida superkritis , meskipun
ramah lingkungan dan cocok untuk produksi massal , akan tetapi membutuhkan peralatan
yang dirancang khusus dan relatif lebih mahal .
c. Efek Karakteristik Nanopartikel Pada Penghantaran Obat
Particle size
Ukuran partikel dan distribusi ukuran adalah karakteristik yang penting untuk sistem
nanopartikel, hal tersebut menentukan distribusi in vivo nya, nasib biologis, dan toksisitas
dan juga kemampuan targeting nya. Dapat juga mempegnaruhi banyak nya obat yang
dapat terjerap dan pelepasan obat dan juga stabilitas nanopartikel. Nanopartikel dengan
ukuran submikron lebih menguntungkan dibandingkan dengan mikropartikel.
Nanopartikel memiliki uptake intraseluler lebih besar dibandingkan dengan mikropartikel
karena ukurannya yang kecil dan target biologis nya besar. Ukuran 100 nm lebih baik
dibandingkan dengan 1 mikron. Nanopartikel terpenetrasi. Nanopartikel dapat menembus
dawar darah otak yang diikuti dengan pembukaan tight junction karena hiperosmotik
manitol untuk menangani kanker otak. Nanopartikel yang disalut tween 80 dapat
menembus sawar darah otak. Pelepasan obat juga dipengaru ukuran partikel dimana
ukuran yang lebih kecil dengan luas permukaan lebih besar sehingga pelepasan akan lebih
cepat. Tetapi partikel yang lebih kecil juga memiliki resiko untuk mengalami agregasi
partikel selama penyimpanan dan pendistribusian jadi hal yang menantang bagi formulator
untuk menghasilkan ukuran partikel yang sesuai dapat menjaga stabiltiasnya. Degradasi
polimer juga dapt dipengaruhi karena ukuran partikel. Partikel yang lebih besar akan
menyebabkan degradasi polimer yang lebih cepat. Metode tercepat untuk mengetahui
ukuran partikel adalah dengan photon-correlation spectroscopy or dynamic light
scattering. Yang kemudian diverivikasi dengan SEM atau TEM.
Surface properties of nanoparticles
Ketika nanopartikel digunakan secara intravena, mudah dikenali oleh sistem imun
dan dapat dibersihkan dari sirkulasi dengan sistem fagositosis. Selain dari ukuran
nanopartikel, permukaan hidrofobik nya memungkinkan sejumlah komponen terabsorbsi
yang kebanyakan ebrupa protein (opsonin). Hal ini mempengaruhi nasib invivo nya.
Ikatan antara opsonin pada permukaan nanopartikel disebut opsonisasi yang berperan
sebagai jembatan antara nanoaprtikel dan fagosit. Penggabungan obat kepada karir
konvensional menyebabkan modifikasi dari profil biodistribusinya yang biasanya
dihantarkan ke paru-paru, sumsum tulang, hati. Ketika masuk ke sirkulasi, permukaan
yang tidak termodifikasi (konvensional) akan segera teropsonisasi dan dibersihkan oleh
makrofag. Biasanya IgG yang biasanya menyadari jika ada substansi asing terutama
makromolekul. Oleh akrena itu, untuk memaksimalkan proses penghantaran perlu adanya
proses minimalisasi opsonisasi sehingga dapat memperpanjang sirkulasi nanopartikel
secara in vivo. Bisa didapatkan dengan: 1. Menyalut permukaan nanopartikel dengan
polimer hidrofilik atau surfaktan, 2. Formulasi nanopartikel dengan kopolimer
biodegradebel hidrofilik seperti polyethylene glycol (PEG), polyethylene oxide,
polyoxamer, poloxamine and polysorbate 80 (Tween 80). Penelitian menunjukan
konformasi PEG permukaan nanopartikel dapat menurunkan fagositosis dan aktivasi
komplemen.
Zetapotensial dari nanopartikel biasa digunakan untuk mengkarakterisasi permukaan
nanopartikel. hal ini merefleksikan potensial elektrik dari partikel. Nanopartikel dengan
zeta potensial diatas (+/-) 30 mV stabil dalam bentuk suspensi, permukaannya dapat
mencegah terjadinya agregasi. Zeta potensial juga bisa digunakan untuk menentukan
apakan zat aktif nya terenkapsulasi pada bagian tengah nanokapsul ataukah terabsorbsi
pada permukaan.
Drug Loading
Idealnya, sistem nanopartkel yang baik harus memiliki kapasitas loading drug tinggi
dengan demikian mengurangi jumlah bahan matriks untuk administrasi. Drug loading
dapat dilakukan dengan dua metode:
• Pemasukkan pada saat produksi nanopartikel (metode penggabungan)
• Pengabsorbsian obat setelah pembentukan nanopartikel dengan menginkubasi
pembawa dengan larutan obat terkonsentrasi (adsorpsi / Teknik adsoprsi).
Loading drug dan entrapment efficiency sangat tergantung pada kelarutan obat solid
pada bahan matriks atau polimer (dissolusi padat atau dispersi), yang terkait dengan
komposisi polimer, berat molekul, interaksi obat polimer dan adanya kelompok gugus
fungsi terakhir (ester atau karboksil). Bagian PEG tidak memiliki atau memiliki sedikit
efek pada loading drug. Makromolekul atau protein menunjukkan loading efisiensi
terbesar ketika dimuat pada atau dekat titik isoelektrik sehingga memiliki kelarutan
minimal dan adsorpsi maksimum. Untuk molekul kecil, studi menunjukkan penggunaan
interaksi ionik antara obat dan bahan matriks bisa menjadi cara sangat efektif untuk
meningkatkan drug loading.
Release Drug ( Pelepasan Obat )
Untuk mengembangkan sistem nanopartikel yang baik, pelepasan obat dan polimer
biodegradasi merupakan faktor pertimbangan penting. Secara umum, Tingkat pelepasan
obat tergantung pada: (1) kelarutan obat; (2) desorpsi ikatan permukaan/ adsorpsi obat. (3)
difusi obat melalui matriks nanopartikel; (4) matriks nanopartikel erosi / degradasi; dan (5)
kombinasi proses erosi / difusi. Jadi kelarutan, difusi dan biodegradasi dari bahan matriks
mengatur proses rilis. Dalam kasus nanospheres, di mana obat terdistribusi secara merata,
rilis terjadi karena difusi atau erosi dari matriks pada sink conditions.
Jika difusi obat lebih cepat dari erosi matriks, mekanisme rilis sebagian besar oleh
proses difusi. Rilis awal cepat terutama disebabkan untuk lemahnya ikatan atau adsorpsi
obat pada permukaan nanopartikel yang terlalu besar.
Maka metode penggabungan memiliki efek pada profil pelepasan obat. Jika obat
tersebut dimuat oleh penggabungan metode, sistem memiliki efek ledakan yang relatif
kecil dan karakteristik sustained release yang lebih baik. Jika nanopartikel dilapisi oleh
polimer, pelepasan dikendalikan oleh difusi obat dari inti seluruh membran polimer.
Lapisan membran bertindak sebagai penghalang pada saat pelepasan, oleh karena itu,
kelarutan dan difusi obat dalam membran polimer menjadi faktor penentu dalam rilis obat.
Selain itu tingkatan pelepasan obat dapat dipengaruhi oleh interaksi ionik antara obat
dan penambahan bahan bantu. Ketika obat terlibat dalam interaksi dengan bahan bantu
untuk kompleks kurang larut air, maka pelepasan obat bisa sangat lambat dengan
hampir tidak ada efek bumping dose misalnya, penambahan blok kopolimer
etilen oksida-propilen oksida (PEO-PPO) dengan kitosan, mengurangi interaksi
Model obat bovine serum albumin (BSA).
Berbagai metode yang dapat digunakan untuk mempelajari dalam pelepasan obat
secara in vitro adalah: (1).difusi sel dengan buatan atau membran biologis; (2) dialysis bag
diffusion technique (3) kebalikkan dari dialysis bag technique; (4) agitasi diikuti oleh
ultrasentrifugasi / sentrifugasi; (5) teknik ultra-filtration atau sentrifugal ultra-filtrasi.
Biasanya studi pelepasan obat dilakukan oleh controlled agitation diikuti oleh sentrifugasi.
Karena waktu yang lama dan kesulitan teknis yang dihadapi dalam pemisahan
nanopartikel dari media pelepasan obat, teknik dialisis umumnya disukai.
d. Aplikasi Nanopartikel dalam Sistem Penghantaran
Pentargetan Tumor Menggunakan Sistem Penghantaran Nanopartikuler
Alasan menggunakan nanopartikel untuk penargetan tumor didasarkan pada
1. Nanopartikel akan mampu memberikan dosis konsentrat obat pada sekitar tumor
target melalui peningkatan permeabilitas dan efek retensi atau pentargetan aktif oleh
ligan pada permukaan nanopartikel
2. Nanopartikel akan mengurangi paparan obat pada jaringan yang sehat dengan
membatasi distribusi obat untuk menargetkan organ .
Verdun et al menunjukkan pada tikus yang diobati dengan doxorubicin dimasukkan
ke poli (isohexylcyanoacrylate) nanopsheres bahwa konsentrasi yang lebih tinggi dari
doxorubicin terdapat dalam hati, limpa dan paru-paru dibandingkan pada tikus yang
diobati dengan yang bebas doxorubicin. Studi menunjukkan bahwa komposisi polimer
nanopartikel seperti jenis , sifat hidrofobik dan profil biodegradasi polimer bersama
dengan berat molekul obat yang terkait itu, lokalisasi dalam nanospheres dan cara teknik
penggabungan, adsorpsi atau penggabungan, memiliki pengaruh besar pada pola distribusi
obat in vivo.
Mekanisme yang mendasari yang tepat tidak sepenuhnya dipahami namun
biodistribusi nanopartikel cepat, dalam waktu ½ jam sampai 3 jam, dan kemungkinan
melibatkan MPS dan proses endositosis / fagositosis. Baru-baru ini Bibby et al,
melaporkan biodistribusi dan farmakokinetik dari siklik formulasi nanopartikel
RGDdoxorubicin- di tumor pada tikus. Studi biodistribusi, mereka mengungkapkan
penurunan konsentrasi obat dari waktu ke waktu di jantung, paru-paru, ginjal dan plasma
dan penumpukan konsentrasi obat di hati , limpa dan tumor.
Sebagian besar dosis yang disuntikkan akan muncul di hati (56 %) dan hanya 1,6%
pada tumor pada 48 jam pasca injeksi, hal ini membenarkan bahwa nanopartikel memiliki
kecenderungan besar untuk ditangkap oleh hati. Hal ini menunjukkan tantangan terbesar
menggunakan nanopartikel untuk penargetan tumor untuk menghindari penyerapan
partikel oleh sistem fagosit mononuklear (MPS) dalam hati dan limpa. Kecenderungan
seperti MPS untuk endositosis / fagositosis nanopartikel memberikan kesempatan untuk
secara efektif memberikan agen terapi untuk sel-sel ini .
Biodistribusi ini dapat bermanfaat untuk pengobatan kemoterapi dari MPS banyak
terkandung dalam organ / jaringan lokal tumor seperti hepatocarcinoma, metastasis hati
yang timbul dari saluran pencernaan atau kanker ginekologi, tumor bronkopulmonari,
tumor primitif dan metastasis, tumor sel kecil, mieloma dan leukemia. Hal ini telah
dibuktikan bahwa menggunakan doxorubicin dibuat dalam bentuk nanopartikel
konvensional efektif terhadap metastasis hati pada tikus. Ditemukan ada penurunan lebih
besar pada tingkat metastasis daripada ketika obat bebas digunakan.
Mekanisme yang mendasari yang bertanggung jawab atas keberhasilan terapi
meningkat dari formulasi itu adalah transfer doxorubicin dari jaringan sehat, bertindak
sebagai reservoir obat ke jaringan ganas. Pemeriksaan histologis menunjukkan akumulasi
yang cukup dari nanopartikel dalam vesikel lisosom sel Kupffer, sedangkan nanopartikel
bisa tidak secara jelas diidentifikasi dalam sel tumor. Dengan demikian sel-sel Kupffer,
setelah pengambilan besar-besaran dari nanopartikel oleh fagositosis, mampu menginduksi
pelepasan doxorubicin, yang mengarah ke gradien konsentrasi obat, baik untuk difusi
bebas dan obat masih aktif terhadap sel-sel metastatik. Ketika nanopartikel konvensional
digunakan sebagai operator di kemoterapi, beberapa sitotoksisitas terhadap sel-sel Kupffer
dapat diharapkan, yang akan mengakibatkan kekurangan sel Kupffer dan secara alami
menyebabkan penurunan penyerapan oleh hati dan penurunan interval pemberian. Selain
itu , nanopartikel konvensional juga dapat menargetkan sumsum tulang (jaringan MPS),
yang merupakan situs penting namun tidak menguntungkan dalam tindakan obat
antikanker karena kemoterapi dengan operator tersebut dapat meningkatkan efek
myelosuppresive. Oleh karena itu, kemampuan nanopartikel konvensional untuk
meningkatkan efikasi obat antikanker terbatas pada pentargetan tumor pada tingkat MPS
banyak terdapat pada organ. Juga, mengarahkan nanopartikel drug-loaded antikanker ke
situs tumoral lain tidak layak jika pelepasan cepat nanopartikel terjadi tak lama setelah
pemberian intravena.
Panjang sirkulasi nanopartikel
Agar berhasil sistem pengiriman obat, nanopartikel harus mampu menargetkan
tumor yang terlokalisasi di luar MPS yang kaya organ. Dalam dekade terakhir, banyak
pekerjaan yang telah dikhususkan untuk mengembangkan "Stealth" partikel atau
nanopartikel pegylated, yang tidak terlihat oleh makrofag atau fagosit. Sebuah terobosan
besar di lapangan datang ketika penggunaan polimer hidrofilik (seperti polietilena glikol,
poloxamines, Polaksamer-poloksamer, dan polisakarida) efisien untuk melapisi
permukaan nanopartikel konvensional menghasilkan efek yang berlawanan dengan
penyerapan oleh MPS. Lapisan ini memberikan dinamika "cloud" rantai hidrofilik dan
netral pada permukaan partikel yang menolak protein plasma. Akibatnya, nanopartikel
yang dilapisi menjadi terlihat MPS, oleh karena itu, tetap dalam sirkulasi untuk jangka
waktu yang lama. Polimer hidrofilik dapat diperkenalkan di permukaan dalam dua cara,
baik dengan adsorpsi surfaktan atau dengan menggunakan blok atau kopolimer bercabang
untuk produksi nanopartikel.
Studi menunjukkan nanopartikel yang mengandung lapisan PEG tidak hanya
memiliki waktu paruh berkepanjangan di kompartemen darah tetapi juga dapat selektif
ekstravasate di situs patologis seperti tumor atau daerah meradang dengan pembuluh darah
bocor. Akibatnya, sirkulasi nanopartikel meningkatkan potensi secara langsung
menargetkan tumor yang terletak di luar MPS yang kaya wilayah tumor. Ukuran operator
koloid serta karakteristik permukaan penting untuk menentukan nasib biologis
nanopartikel. Ukuran kurang dari 100 nm dan permukaan hidrofilik sangat penting dalam
mencapai pengurangan reaksi opsonisasi dan pembersihan berikutnya oleh makrofag.
Lapisan nanopartikel konvensional dengan surfaktan atau PEG untuk mendapatkan
sirkulasi pembawa lama kini telah digunakan sebagai strategi standar untuk menargetkan
obat in vivo.
Upaya yang luas telah dikhususkan untuk mencapai "target aktif" nanopartikel untuk
memberikan obat kepada sasaran yang tepat, berdasarkan proses pengakuan molekul
seperti ligan-reseptor atau interaksi antigen-antibodi. Mengingat fakta bahwa reseptor folat
yang lebih diekspresikan pada permukaan beberapa sel-sel ganas manusia dan molekul
adhesi sel seperti selektin dan integrin terlibat dalam peristiwa metastasis, nanopartikel
bantalan ligan tertentu seperti folat dapat digunakan untuk menargetkan
Mempertimbangkan fakta bahwa folat reseptor lebih diekspresikan pada permukaan
beberapa sel-sel ganas manusia dan molekul adhesi sel seperti selektin dan integrin terlibat
dalam peristiwa metastasis, nanopartikel membawa ligan tertentu seperti folat dapat
digunakan untuk menargetkan karsinoma ovarium sementara peptida atau karbohidrat
tertentu dapat digunakan untuk menargetkan integrin dan selektin. Oyewumi et al
menunjukkan bahwa manfaat dari lapisan folat ligan adalah untuk memfasilitasi
internalisasi sel tumor dan retensi Gd-nanopartikel dalam jaringan tumor.
Pengembalian resistensi multidrug dalam sel-sel tumor
Obat antikanker, jika mereka berada di interstitium tumor, bisa berubah menjadi
keberhasilan yang terbatas terhadap berbagai jenis tumor padat, karena sel-sel kanker
mampu mengembangkan mekanisme resistensi. Mekanisme ini memungkinkan tumor
untuk menghindari kemoterapi. Resistensi multidrug (MDR) adalah salah satu masalah
yang paling serius dalam kemoterapi. MDR terjadi disebabkan oleh ekspresi membran
plasma p glycoprotein (PGP), yang mampu mengekstrusi berbagai xenobiotik bermuatan
positif, termasuk beberapa obat antikanker. Untuk mengembalikan sensitivitas sel tumor
terhadap obat antikanker dengan menghindari PGP-dimediasi MDR, beberapa strategi
termasuk penggunaan operator koloid telah diterapkan. Alasan di balik hubungan obat
dengan operator koloid, seperti nanopartikel, terhadap resistensi obat berasal dari fakta
bahwa PGP mungkin mengakui obat yang akan effluxed keluar dari sel tumor hanya
ketika obat ini hadir dalam membran plasma, dan bukan ketika terletak di sitoplasma atau
lisosom setelah endositosis.
Nanopartikel untuk Penghantaran Oral Peptida dan Protein
Kemajuan yang signifikan dalam bioteknologi dan biokimia telah menyebabkan penemuan dari sejumlah besar molekul bioaktif dan vaksin berdasarkan peptida dan protein. Pengembangan pembawa yang cocok tetap menjadi tantangan karena fakta menunjukan bahwa bioavailabilitas molekul dibatasi oleh hambatan epitel saluran pencernaan dan kerentanannya terhadap degradasi pencernaan oleh enzim pencernaan. Nanopartikel polimer memungkinkan untuk enkapsulasi molekul bioaktif dan melindunginya dari degradasi enzimatik dan hidrolitik. Misalnya, telah ditemukan insulin dalam pembawa nanopartikel yang telah mempertahankan aktivitas insulin dan mengurangi glukosa darah yang diproduksi pada tikus diabetes sampai 14 hari setelah pemberian secara oral.
Luas permukaan mukosa manusia 200 kali lebih luas dari dari kulit. saluran pencernaan memiliki berbagai hambatan fisiologis dan morfologi terhadap penghantaran protein atau peptida, misalnya, (a) enzim proteolitik dalam lumen usus seperti pepsin, tripsin dan kimotripsin; (b) enzim proteolitik pada membran brush border (endopeptidases); (c) flora usus bakteri; dan (d) lapisan lendir dan lapisan sel epitel itu sendiri. Bentuk histologis mukosa dirancang untuk secara efisien mencegah penyerapan partikel dari lingkungan. Salah satu strategi penting untuk mengatasi hambatan gastrointestinal adalah untuk memberikan obat dalam sistem pembawa koloid, seperti nanopartikel, yang mampu meningkatkan mekanisme interaksi dari sistem pengiriman obat dan sel-sel epitel di saluran pencernaan.
Pentargetan Nanopartikel Ke Sel Epitel di Saluran GI Menggunakan Ligan
Strategi penargetan untuk meningkatkan interaksi nanopartikel dengan penyerapan enterosit dan sel M dari patch Peyer di saluran pencernaan dapat diklasifikasikan ke dalam pengikat spesifiknya ke ligan atau reseptor dan didasarkan pada mekanisme penyerapan tidak spesifik. Permukaan enterosit dan sel M menunjukan sel spesifik karbohidrat yang dapat berfungsi sebagai situs mengikat pembawa obat koloid yang mengandung ligan yang sesuai. Glikoprotein dan lektin tertentu mengikat secara selektif pada struktur permukaan dengan mekanisme mediasi reseptor spesifik. Lektin yang berbeda, seperti kacang lektin dan tomat lektin, telah diteliti dalam meningkatkan absorbs peptida secara oral. Penyerapan Vitamin B-12 dari usus dalam kondisi fisiologis terjadi melalui endositosis dari reseptor termediasi. Kemampuan untuk meningkatkan bioavailabilitas oral berbagai peptida (misalnya, koloni granulosit stimulating factor, erythropoietin) dan partikel oleh kovalen kopling vitamin B-12 telah diteliti. Untuk proses intrinsik ini, mucoprotein diperlukan, yang disiapkan oleh selaput lendir di lambung dan mengikat secara khusus
untuk cobalamin. Mucoprotein yang benar-benar mencapai ileum di mana penyerapan dimediasi oleh reseptor spesifik.
Peningkatan penyerapan menggunakan interaksi non-spesifik
Secara umum, penyerapan di saluran cerna dari makromolekul dan bahan partikulat melibatkan rute paracellular atau jalur endocytotic. Penyerapan rute paracellular untuk nanopartikel menggunakan kurang dari 1% dari luas permukaan mukosa. Menggunakan polimer seperti kitosan, pati atau poli (akrilat) dapat meningkatkan permeabilitas paracellular makromolekul. Penyerapan jalur Endocytotic pada penyerapan nanopartikel dengan cara menggunakan endositosis dari reseptor yang dimediasi, yaitu, penargetan aktif, atau endositosis serap yang tidak membutuhkan ligan. Proses ini dimulai dengan adsorpsi fisik dari material ke permukaan sel dengan gaya elektrostatik seperti ikatan hidrogen atau interaksi hidrofobik. Penyerapan endositosis sangat tergantung pada ukuran dan sifat permukaan material. Jika muatan permukaan nanopartikel positif atau bermuatan, maka akan memberikan afinitas untuk penyerapan enterosit meskipun hidrofobik, sedangkan jika bermuatan negatif dan hidrofilik, akan menunjukkan afinitas yang lebih besar untuk penyerapan enterosit dan Mcells. Hal ini menunjukkan bahwa kombinasi dari ukuran, muatan permukaan dan sifat hidrofobik memainkan peran utama dalam afinitas. Hal ini ditunjukkan dengan poli (styrene) nanopartikel dan ketika terkarboksilasi.
Nanopartikel untuk Penghantaran Gen
Vaksin polinukleotida bekerja dengan memberikan gen yang mengkode antigen yang relevan untuk menjadi tuan rumah sel di mana mereka diekspresikan, memproduksi protein antigenik disekitar antigen profesional menyajikan sel untuk melakukan respon imun. Vaksin tersebut menghasilkan baik kekebalan humoral dan sel-dimediasi karena Produksi intraseluler protein, sebagai lawan deposisi ekstraseluler, menstimulasi kedua sistem kekebalan tubuh. Bahan utama dari vaksin polinukleotida, DNA, dapat dihasilkan dengan murah dan memiliki penyimpanan yang lebih baik dan penanganan sifat dari bahan yang Mayoritas vaksin berbasis protein. Oleh karena itu, vaksin polinukleotida ditetapkan untuk menggantikan banyak vaksin konvensional terutama untuk imunoterapi. Namun, ada beberapa masalah yang berkaitan dengan pengiriman polynucleotides yang membatasi aplikasi mereka. isu-isu ini termasuk pengiriman efisien polinukleotida untuk populasi sel target dan lokalisasi untuk inti sel-sel ini, dan memastikan bahwa integritas polinukleotida dipertahankan selama pengiriman ke target.
Nanopartikel dengan DNA plasmid bisa juga berfungsi sebagai gen rilis berkelanjutan yang sistem pengirimannya efisien karena keluar dengan cepat dari kompartemen degradatif endo-lisosom untuk kompartemen sitoplasma. Hedley dkk melaporkan bahwa setelah serapan intraselular dan endolisomal akan keluar, nanopartikel bisa melepaskan DNA pada tingkat yang berkelanjutan mengakibatkan ekspresi gen yang berkelanjutan. Strategi Pengiriman gen ini dapat diterapkan untuk memfasilitasi penyembuhan tulang dengan menggunakan nanopartikel PLGA yang mengandung terapi gen seperti protein morphogenic tulang .
Nanopartikel untuk Penghantaran Obat ke Dalam Otak
Penghalang sawar darah-otak (BBB) adalah faktor yang paling penting dalam membatasi pengembangan baru obat-obatan untuk sistem saraf pusat. BBB ditandai dengan sel endotel yang relatif cukup impermeable dengan tigh junnction, aktivitas enzimatik dan sistem transportasi efflux yang aktif. Hal itu secara efektif mencegah gterjadinya molekul larut dalam air dari sirkulasi darah ke dalam SSP, dan juga dapat mengurangi konsentrasi molekul di otak larut lemak oleh fungsi enzim atau pompa effluks. Akibatnya, BBB hanya mengijinkan transportasi molekul secara selektif yang penting untuk fungsi otak.
Strategi untuk penghantaran nanopartikel ke otak bergantung pada kehadiran dan interaksi spesifik reseptor yg di mediasi sistem transportasi nanopartikel di BBB. sebagai contoh polisorbat 80 / LDL, reseptor transferin mengikat antibodi (seperti OX26), laktoferin, penetrasi sel peptida dan melanotransferrin telah terbukti memiliki kemampuan dalam pengiriman sendiri, Obat diangkut ke otak membentuk chimeric yang dapat mengalami reseptor-mediated transcytosis. Telah dilaporkan poli (butylcyanoacrylate) nanopartikel mampu memberikan hexapeptide dalargin, doxorubicin dan agen lain ke dalam otak yang signifikan karena kesulitan besar untuk obat-obatan untuk menyeberang BBB. Meskipun beberapa melaporkan keberhasilan dengan polisorbat 80 yang dilapisi NP, sistem ini tidak memiliki banyak kekurangan termasuk desorpsi coating polisorbat, degradasi NP cepat dan toksisitas yang disebabkan karna adanya konsentrasi polisorbat 80 yang tinggi. OX26 MAbs (reseptor anti-transferin MAbs), yang paling mempelajari BBB menargetkan antibodi, telah digunakan untuk meningkatkan penetrasi BBB dari lipsosomes. Namun, baru-baru ini, Ji dkk menunjukkan bahwa serapan otak laktoferin, besi pengikat glikoprotein milik transferin (Tf) keluarga, adalah dua kali lipat dari OX26 dan transferrrin di vivo . ada kemungkinan segera kita akan melihat molekul spesifik BBB tertentu yang digunakan untuk penargetan nanopartikel ke otak.
e. Kesimpulan
Hal tersebut di atas menunjukkan bahwa sistem nanopartikel memiliki potensi yang
besar, mampu mengubah sukar larut, kurang diserap dan zat aktif biologis yang labil
menjanjikan untuk dapat dihantarkan. Sistem ini dapat menyertakan berbagai obat, enzim,
gen. Untuk mengoptimalkan sistem pengiriman obat, diperlukan pemahaman lebih besar
tentang mekanisme yang berbeda dari interaksi biologis, dan rekayasa partikel. Kemajuan
lebih lanjut diperlukan dalam untuk mengubah konsep teknologi nanopartikel menjadi
aplikasi praktis realistis generasi berikutnya dari sistem pengiriman obat.
top related