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乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也1

乳腺疾患の組織分類と細胞像̶最近の動向からー

川崎医科大学　病理学2・現代医学教育博物館森谷 卓也

本日のコンセプト１．乳癌取扱い規約第16版（2008年発刊予定）で　　新規採用・追加記載予定の病理組織型

２．最近注目されている病理組織型

それぞれの組織像および　　　　　　　細胞学的特徴

乳癌取扱い規約第16版（2008年発刊）で　　新規採用予定の病理組織型

・乳管腺腫 Ductal adenoma

・腺筋上皮腫 Adenomyoepithalioma

・浸潤性微小乳頭癌 Invasive micropapillary carcinoma

・基質産生癌 Matrix-producing carcinoma

・乳腺線維症 Fibrous disease

追加記載：　線維腺腫、乳腺症型　　　　　　　Fibroadenoma, mastopathic type　 ほか

乳管腺腫　Ductal adenoma

•良性上皮性腫瘍の一型•同義語：硬化性（乳管内）乳頭腫　　　sclerotic (intraductal) papilloma sclerosing papilloma (WHO, 2003)

•乳管内病変：上皮細胞の増殖•瘢痕状線維化（中心部）•偽浸潤像（辺縁部）•アポクリン化生（しばしば核異型を伴う）

規

間質の線維化を伴う充実性腫瘤・管腔構造を伴う 間質の硬化と索状の上皮増殖、偽浸潤像（右図）を伴う

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也2

上皮細胞にアポクリン化生見られ、核腫大を伴う アポクリン上皮は局所的・腺管配列の規則性と二相性（筋上皮）の保持

αー平滑筋アクチン

乳管腺腫の特徴病理組織像 偽浸潤像 アポクリン化生

乳管腺腫（10例） 90% 50%乳管内乳頭腫（84例） 24% 30%

（坂元：悪性と間違えやすい乳腺の良性疾患の病理　より）

偽陽性判定率 触診 MMG US乳管腺腫（10例） 20% 10% 60%

乳管内乳頭腫（84例） 19% 23% 46%

アポクリン化生上皮混在：異型を伴うように見えるので注意！

乳管腺腫の細胞像：過剰判定に注意

乳管腺腫：過剰判定を防ぐコツは何か？　　

１．二相性の保持に注目２．異型アポクリン化生細胞が、　　　　　　　　　良性乳管上皮集塊に併存３．硝子様間質成分の介在４．本疾患の存在を認識すること５．細胞像と画像を対比して整合性が　　　　　　　得られない場合には特に注意

文献・堀井理絵：乳癌の臨床19：249-253、2004

　　・久木田妙子：乳癌の臨床19：391-395、2004

・山上千秋：日臨細胞会誌41：274-277，2002

腺筋上皮腫　Adenomyoepithelioma

腺上皮細胞と筋上皮細胞の両者が、ともに　　増殖する腫瘍（特に、筋上皮の増殖が主体）

基本的には良性の腫瘍

まれに所属リンパ節転移・遠隔転移　　　　　腫瘍の一部が悪性化　　　　　周囲に癌を付随している症例

亜型：分葉型、管状型、紡錘細胞型

規

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也3

暗調の腺上皮と明調の筋上皮が明瞭に区別される（分葉型） !"#$%&&&'()*+&&&&&&&&,(-./0+

二相性の確認

EMA

アルファー平滑筋アクチン

p63

腺筋上皮腫の細胞像：過剰診断に注意

広い胞体を有する筋上皮を認める ライト緑好性の基質（基底膜物質1

筋上皮細胞に核内偽封入体様構造を伴うことがある

（桝川睦子ほか：日臨細胞会誌 46:216-221,2007）

線維腺腫・乳腺症型・線維腺腫の内部に　　アポクリン化生、閉塞性腺症、乳管過形成、　　　　　　　嚢胞、硬化性腺症、小葉増生症など

・臨床的にも癌と鑑別を要すことあり・乳管過形成（乳管乳頭腫症）成分を非浸潤性乳管癌と　過剰診断しないよう注意　　→非浸潤癌を合併した線維腺腫：極めて稀　　→乳癌発生のリスク増加なし　　→間質成分の介在に注目！

（参考）線維腺腫の亜型：管内型、管周囲型、類臓器型、　　　　　　　　　　　　乳腺症型

規

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也4

管内型線維腺腫に相当する部（左）と細胞密在部（右）が同一腫瘍内に混在 硬化性腺症（左）や乳管過形成（右）に相当する部が混在

左右とも線維腺腫（乳腺症型）、良性：組織診断のポイントは間質成分23/04567(89:;/0<=>?@ABCDEF

GHIJK?LMBCN<OPQRST

・特殊型乳癌の一型・WHO(2003年）による定義：　拡張した血管腔に似た間質の裂隙中に、　腫瘍細胞が小胞巣を形成して存在する癌

・偽乳頭状あるいは微小腺管構造を示す

・乳癌の1％（純型）～4％（混合型）程度・リンパ節転移例が多く、血管侵襲を伴う・予後：不良（影響なしとの報告もある）

浸潤性微小乳頭癌 Invaisive micropapillary carcinoma

規

腫瘍胞巣間に組織間隙が目立ち、細い間質が網目状に介在する

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也5

極性：細胞表面が外側を向く（”inside-out”パターン）

EMA

浸潤性微小乳頭癌の細胞所見

組織像の特徴を反映（藤村紀行ほか、日臨細胞会誌42：206-211, 2003）

・軟骨基質ないしは骨基質の産生を特徴とする　　　　　　　　　　　 特殊型乳癌の一型・癌腫と基質の間に紡錘形細胞や破骨細胞なし

・原発性乳癌における頻度　　　癌研： 0.05% ( 8 / 17,070例)　　　東北大病理部：0.06%（ 1/ 1,735例）

・ER, PR, HER2は陰性である・５生率68%、再発は術後＜2.5年が多い　　局所および遠隔再発, 放射線治療効果乏しい

基質産生癌 Matrix-producing carcinoma

規

ＣＴ（写真）やＭＲＩが特徴的：腫瘍のルーペ像によく一致（リング状構造）

（症例：羽原利幸ほか、乳癌の臨床22: 140-144, 2007）

外郭部と中心部の二層構造を示している 外側の通常型浸潤性乳癌（左）と内側の基質産生部（右）が唐突に移行

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

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アルシアン青

ヒアルロニダーゼ消化後

サイトケラチン（AE1/AE3)

Ｓ-100蛋白　　

＜細胞像＞　（羽原症例）　　　乳管癌細胞基質介在（メタクロマジーあり）紡錘形癌細胞なし

＜今後、注目すべき乳腺疾患＞

＊粘液瘤様腫瘍 mucocele-like tumor

＊非浸潤性乳管癌、充実-乳頭型　　　　　　　　　（神経内分泌型）

＊トリプルネガティブ乳癌　基底細胞型乳癌 basal-like carcinoma

粘液瘤様腫瘍（Mucocele-like tumor:MLT）

　　・粘液を含む拡張乳管（嚢胞状）集族　　・一部が破綻し、粘液が乳腺間質内に露出

　　・当初は良性疾患として報告　　・異型上皮や癌の合併例がみられる　　・画像診断の発達により遭遇頻度が増加？

　　→細胞診/針生検で診断確定可能か？　　→悪性度評価をどのように行うべきか？

MLTの組織像

!!!!!!!拡張した乳管内に粘液が貯留し、間質内への露出も見られる良性MLT：上皮は平坦で異型を認めず、二相性も存在

AB-PAS重染色

異型上皮を伴うMLTの組織像

AB-PAS"#$

部分的な核の偽重層と、核腫大傾向

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也7

MLT背景を伴うDCISの組織像

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石灰化　

MLT病巣内、または周囲実質に、明らかな低乳頭状または篩状の異型病変

MLTの細胞像

背景：希薄な粘液の中に 泡沫状組織球が見られる定型的には、上皮成分は乏しい

良性MLT：シート状の小型集塊

MLT+上皮異型またはDCIS：核重積、乳頭状構造核腫大傾向

森谷卓也ほか：日臨細胞会誌　　46: 287-291, 2007

年 2003 2004 2005 2006 2007(1-9月） 計

穿刺吸引細胞診検体適正例数 1762 2367 2428 2557 1975 11089

臨床診断MLT疑い

（検体適正例中）13 37 49 77 58 234

細胞診MLT疑い 8 16 15 41 32 112

(適正例中の割合) 0.５% 0.７% 0.６% 1.6% 1.6% 1.０%

乳腺穿刺吸引細胞診施行例中のMLT症例の頻度（年次推移）

（東北公済病院　長嶋真紀ほか：第47回秋期総会、仙台　にて発表）　　　　

MLT: 病理診断 55例（CNBを含む、浸潤癌症例を除く）

（東北公済病院：2003年～2007年９月）　

・良性MLT 　　　　 ：30例（54.5％）・上皮に異型を伴うMLT ：10例（18.2％）・DCISに付随したMLT ：15例（27.3％）

＊MLT背景を有するDCISの特徴（15例）　・低乳頭状　 14/15（93.3%）　・核異型軽度 13/15（86.7％）　・ホルモン受容体陽性 15/15（100％）　・HER2陽性 0/15　・リンパ節転移 0/3（他も臨床的に陰性)　・対側乳房（同時発生） 粘液癌１例、MLT+異型１例

・比較的高齢者に好発・充実性～乳頭状構造 (solid and papillary)・ときに浸潤癌を合併・細胞形態：形質細胞様、紡錘形、印環細胞様・細胞質：好酸性顆粒状・細胞質内に粘液を含むことがある・核異型度：（軽～）中等・壊死：少ない

良性の乳頭腫と誤認されやすい疑わしい場合は神経内分泌マーカー、粘液染色が有用（コンサルテーション依頼として多い疾患の一つです）

神経内分泌分化を伴う非浸潤性乳管癌

細胞配列が不規則であるため良性と誤認されやすい　　　　

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也8

特徴的な細胞所見（形質細胞様、好酸性胞体）　　　　　紡錘形細胞や印環細胞様の像が目立つこともある

粘液染色（胞体内陽性像）や神経内分泌マーカーが診断に役立つ　

シナプトフィジン

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細胞像：集塊のほつれ傾向、細胞質内粘液

長澤英一郎ほか、平成17年秋期大会にて発表（44巻捕2）

＜最近注目されている新しい概念＞　&&&

Triple negative乳癌*+ER陰性、PgR陰性、HER2陰性・遺伝子プロファイルからみた basal type (基底細胞型）

・EGFRやc-kitの異常などが報告されている・筋上皮に対する種々の分子マーカーが発現・多くの症例がBRCA1の異常を伴う

・生物学的態度：肉腫様、増殖能が比較的高い・内分泌療法やトラスツズマブに反応しない・化学療法に対する感受性はよいが奏効期間が短い

正常乳腺上皮におけるProgenitor cell model (Bocker W)

CK5/6 CK14

乳癌のサブタイプ

マイクロアレイ(cDNA)によるクラスター解析

122例、534遺伝子の解析(norway/Stanford)

Sorlie et al. PNAS 2003

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基底細胞マーカー：高分子サイトケラチン（CK5，CK14） EGFR

EGFR(HER1) CK5/6

lt, C: 2.6x2x2.8cm,

,-./0,

Histological Grade lll

ER(-), PgR (-),

HER2/neu score 0,

Fulford 123456789:grade III;<=>?/0@ABCDEF2GH3456@IJKLMNO14:P>QRSTUVWFXY

Carey12basal-like?0;GH34Z56[\1ER2PR2HER2/neu-2CK5/6+]^

_/`X1EGFR+UFCabFXY

特徴的所見 出現率 (%)圧排性増殖 61圧排性増殖 or / and 浸潤性増殖 27組織的異型度 grade III 82-100核異型度 grade 3 80-96核分裂像 > 10/10 hpf 87-100核分裂像 > 40/10 hpf 59管腔形成が乏しい 85

間質 / 腫瘍周囲のリンパ球浸潤 35-56壊 死 74-76中央部の瘢痕 / 無細胞帯 0-42

Basal-Like Ductal Cancersの形態学的特徴

Pathology Case Reviews 12 July/August 2007

サブタイプ ER PgR HER2 日本 (%)1)Non-AfricanAmerican (%)2)

AfricanAmerican (%)2)

No. of Pts. 793 300 196

Luminal A +/- +/- - 63.3 54.0 47.4

Luminal B +/- +/- + 19.5 17.3 12.8

HER2+/ER- - - + 6.9 5.7 8.2

Basal - like - - - 8.4 16.0 26.5

Unclassified - - - 1.8 7.0 5.1

Breast Cancer Subtypes

1）日本：東北大＋川崎医大（Kurebayashi et al.The Breast 2007 ）2) JAMA 2006;295:2492-2502

謝辞

第49回日本臨床細胞学会総会

安田　允先生石原明徳先生

共同発表者（症例）・東北大学病院　　　三浦弘守先生　　　　　　　　　　　渡辺みか先生　　　　　　　　　　安達友津先生・仙台徳洲会病院　　今野かおり先生　　・東北公済病院　　　長嶋真紀先生　　　　　　　　　　秋保信彦先生・中国中央病院　　　羽原利幸先生　　　　　　　　　　藤村紀行先生　　　　　　　　　　森谷恭子先生　　　　　　　　　　園部　宏先生・さいたま市立病院　長澤英一郎先生　　　　　　　　　　赤塚誠哉先生・荘内地区健康管理センター　　　　　　　　　　桝川睦子先生・鶴岡市立荘内病院　深瀬真之先生・川崎医科大学　　　畠　　榮先生

　　 小塚祐司先生　　　　　　　　　　鹿股直樹先生

http://www.kawasaki-m.ac.jp/pathology2/index.html

乳腺疾患の組織像と細胞像 平成20年6月7日第49回日本臨床細胞学会総会

川崎医科大学　森谷卓也10

http://www.kawasaki-m.ac.jp/mm/

２Ｆ：一般公開フロア（健康教育博物館）入場無料

４F（系統別・教育用展示）

３F　(病理標本＞4000）　　壁にＣＰＣ自習問題