yeni biyolojik ajanlar İle yürüyen Çalışmalar · abatacept •pilot study to evaluate the...

Yeni Biyolojik Ajanlar İle YürüyenÇalışmalar

Prof. Dr. Nurhan Seyahi

TND Yan Dal Okulu

4-6-2016

Yeni Biyolojik Ajanlar

• Belimumab

• Fresolimumab

• Milatuzumab

• Abatacept

Monoklonal antikorlar isimlendirme

Be lim u mab

ÖN AD moleküle özel

HEDEFli(m):immun sistem / lenfositt(u):tümorci(r):dolaşım sistemine(r):sinir sistemi

KAYNAKo:farexi:kimerik (sabitbölge insan)zu:insanlaştırılış(değişken bölgekısmen)xizu:kimerik/insanlaştırılmışu:insan

GRUP ADIMonoclonal antibody (antikor)

Antikor (antibody – IG) yapısı

Çalışma Fazları

• Preklinik: insan dışı canlılarda

• Faz 0: Farmakokinetik (metabolize oluşu) vefarmakodinamik (doz ve etkisi) (10 kişi)

• Faz 1: Sağlıklı gönüllülerde doz aralığı (20-100)

• Faz 2: Hastalarda etkinlik ve güvenilirlik (etkinliğiortaya koymak için) (100-300)

• Faz 3:Hastalarda Efektivite (etkinliği bilinen ilaç, standart tedaviye karşı) (1000-2000)

• Faz 4:Pazarlama sonrası gözlem

Belimumab

• Benlysta

• Onaylı endikasyon: SLE

• Üretici Firma: Human Genome Sciences veGlaxoSmithKlien

Belimumab

Belimumab

• Sentetik olarak üretilmiş (h) mAb

• Hedef antijen:

• BAFF (monosit ve nötrofillerden salınır) BAFF reseptörüne bağlanarak B hücrelerinin apoptozisegitmesini engeller ve çoğalmaları için uyarır

Türkçe İngilizce Kısaltma

B hücre aktive edicifaktör

B cell activatingfactor

BAFF

B lenfosit uyarıcı B lymphocytestimulator

BLyS

Belimumab

Belimumab

Belimumab

• B lenfositlerin aktivasyonu normal immuncevap dışında autoimmun hastalıklarınoluşması ile de ilişkili

• SLE

• RA

• Sjögren sendromu

• Waldenström hastalığı

Belimumab

Belimumab

• SLE tedavisi için etkinlik ve güveninirliğinikanıtlayan Faz III çalışmaları olsa da Lupus Nefriti olan hastalar bu çalışmalara dahiledilmemiştir.

• 2012 yılında BLISS-LN adlı çalışmabaşlatılmıştır (ID NCT01639339).

• Aktif Lupus nefriti olan hastalar çalışmayaalınmaktadır.

Belimumab

• Çift kör plasebo kontrollü bir çalışma

• Standart tedavi + plasebo veya standart tedavi+ belimumab kolu

• Etkinlik, güvenirlik ve tolerabilite

• Çalışmanın 2019 yılında sonlanması öngörülmektedir.

• 2018 yılında ön sonuçlar alınacaktır.

Belimumab

Fresolimumab

• Tümü ile rekombinan (h) mAb

• TGF-β (tip I, II ve III’e) bağlanıyor.

• TGF-β

– Sitokin

– Hücre büyümesi

– Tümör progresyonu

– Tümör hücre migrasyonu

Smads sistemi(hücre içimesaj sistemi)

Fresolimumab

• Onkoloji

• Romatoloji

• Nefroloji : FSGS

Fresolimumab

• Safety Study of GC1008 in Patients With Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) of Single Doses of GC1008 in Patients With Treatment Resistant Idiopathic FSGS

• A Phase I, Multicentre, Open-label, Dose-escalating Study of Single Doses of GC1008 in Patients With Treatment Resistant Idiopathic Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS)

• NCT00464321 (Genzym)• Mart 2014’de tamamlanmış, sonuçlar

bildirilmemiş

Fresolimumab

• A Study of Fresolimumab in Patients With Steroid-Resistant Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) (FSGS)

• A Phase 2, Multicenter, Double-Blind, Parallel Dosing, Randomized Study of Fresolimumab or Placebo in Patients With Steroid-Resistant Primary Focal Segmental Glomerulosclerosis

• NCT01665391 (Genzym)

• Ağustos 2015’de tamamlanmış sonuçlarbildirilmemiş

Milatuzumab

• CD74 antigeni ekspresse eden tümörleri hedefalan bir (h) mAb.

• Makrofaj ve dentritik hücrelerin kemotaktikmigrasyonunu düzenler

• Periferal naif ve hafıza B hücrelerinde bulunanCD74’ün görevi bilinmemektedir.

Milatuzumab

• CD74 naif B hücrelerinde

• Azalmış proliferasyon

• Değişen kemotaktik migrasyon

• Değişen adezyon molekülü ekspresyonu

Milatuzumab

• Multipl miyelom

• Hodgkin dışı lenfoma

• Kronik lenfositik lösemi

Milatuzumab

• Phase Ib Study of SC Milatuzumab in SLE

• A Phase Ib Study of MilatuzumabAdministered Subcutaneously in Patients With Active Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

• NCT01845740 (Immunomedics)

• Hasta alımı devam ediyor

• İlk sonuçlar Mayıs 2017

Abatacept

Abatacept

Abatacept

• Orencia

• Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma

• İnsan immunoglobuin ve soluble reseptörfüzyon proteini

• T hücre CD80 (B7-1) ve CD86 reseptörlerinebağlanır.

• Böylece antijen sunan hücrenin CD28 reseptörü ile CD80/CD86 karşılaşamaz vesinyal 2 (ko-stimulasyon) oluşamaz

Abatacept

Abatacept

• FDA 2005 yılında RA tedavisi 2008 yılında iseJRA tedavisi için onayladı

Abatacept

• Romatoid artrit

• Primer bilier siroz

• Chron, Ülseratif Kolit

• Graft versus host disease

• Sjögren

• Psöriatik artrit

• Takayasu

Abatacept

• Glomerüler B7-1 pozitif FSGS olgularındaAbatacept parsiyel veya tam remisiyonsağlamıştır (4’ü post tx nüks FSGS olan 5 vaka).

Abatacept

• Pilot Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Abatacept in Adults and Children Over the Age of 6 With Excessive Loss of Protein in the Urine Due to Either Focal Segmental Glomerulosclerosis (FSGS) or Minimal Change Disease (MCD)

• A Phase II Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Parallel Arms With Switchover, Pilot Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intravenous Abatacept in Treatment Resistant Nephrotic Syndrome (Focal Segmental Glomerulosclerosis/ Minimal Change)

Abatacept

• NCT02592798

• Ekim 2015’de başlamış, sonlanım Nisan 2019

• Steroid ve bir diğer ilaç kullanmış olan ve cevap vermemiş hastalar çalışmaya alınacak

• 4 haftada bir infüzyon yapılacak

• 113. gün değerlendirme

• Hasta alım aşamasında

Abatacept

• Phase I Study in China - Tolerability of a Single Dose of Abatacept 30 mg/kg

• A Single Center, Randomized, Placebo-Controlled, Double Blind, Parallel Group Study to Evaluate the Tolerability of a Single Dose of Abatacept 30 mg/kg Via Intravenous Infusion in Chinese SLE Subjects With Lupus Nephritis

• NCT00705367

• 9 Hasta (6 ilaç 3 plasebo)

Abatacept

• Efficacy and Safety Study of Abatacept to Treat Lupus Nephritis

• A Phase II/III Multi-Center, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Abatacept Versus Placebo on a Background of Mycophenolate Mofetil and Glucocorticosteroids in Subjects With Active Proliferative Glomerulonephritis Due to Systemic Lupus Erythematosus (SLE)

• NCT00430677

Abatacept

• Ağustos 2011 çalışma sonlandırılmış (efektifolmadığı için)

• Ocak 2014 A&R’de yayınlanmış• 12 ay 298 hasta (Class III ve Class IV)• 3 kol: Plasebo ve 2 farklı dozda(10mg/kg –

30mg/kg) Abatacept• Standart tedavi: steroid ve MMF• Nefrotik sendromu olan hastalarda proteinüride

%20-30 azalma• Ancak remisyon oranlarında fark yok

Abatacept

• Abatacept and Cyclophosphamide Combination Therapy for Lupus Nephritis (ACCESS)

• A Randomized, Double-Blind, Controlled, Phase II Multicenter Trial of CTLA4Ig (Abatacept) Plus Cyclophosphamide vsCyclophosphamide Alone in the Treatment of Lupus Nephritis

• NCT00774852

Abatacept

• Haziran 2014 çalışma tamamlanmış

• Kasım 2014 A&R’de basılmış

• 134 aktif lupus nefriti hastası

• 2 Kol: standart tedavi + plasebo veyaabatacept, 24. ve 52. hafta değerlendirme

• Standart tedavi Düşük doz siklofosfamittakiben AZA

• Plasebodan farksız etkinlik ve yan etki

Abatacept

• Efficacy and Safety Study of Abatacept to Treat Lupus Nephritis

• A Phase 3 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMS-188667 (Abatacept) or Placebo on a Background of Mycophenolate Mofetil and Corticosteroids in the Treatment of Subjects With Active Class III or IV Lupus Nephritis

• NCT01714817

• Hasta alımı başlamamış