1

PENDAHULUANOpioid adalah zat penghilang rasa sakit yang kuat yang digunakan sebagai analgesik. Berasal dari salah satu dari tiga tempat, ada pula yang berasal dari tanaman, beberapa diproduksi di laboratorium dan lain-lain, seperti endorfin, terjadi secara alami dalam tubuh. Opioid bertindak dengan menempel pada protein tertentu yang disebut reseptor opioid, yang ditemukan di otak, sumsum tulang belakang, dan saluran pencernaan. Ketika senyawa ini mengandung opioid tertentu reseptor di sumsum otak dan tulang belakang, mereka secara efektif dapat mengubah cara seseorang nyeri pengalaman. Opioid sangat efektif dalam pengobatan sakit parah. Bahkan, mereka sering digunakan untuk mengobati nyeri akut, seperti nyeri pasca operasi, serta sakit parah yang disebabkan oleh penyakit seperti kanker. Sementara penggunaan opioid untuk pengobatan jangka panjang sakit kronis masih agak kontroversial, obat ini dapat efektif dan aman bila diambil di bawah medis dekat pengawasan. Beberapa opioid, seperti oxycodone dan hydromorphone, adalah narkotika . Lainnya, seperti kodein dan hydrocodone, dapat dicampur dengan analgesik lain seperti acetaminophen. Kelas lain dari opioid, yang didefinisikan sebagai agonis / antagonis, menggabungkan obat untuk mengurangi rasa sakit dan untuk mengurangi potensi ketergantungan. Ini termasuk buprenorfin dan butorphanol. Selain itu, obat-obatan opioid dapat mempengaruhi daerah otak yang memediasi apa yang kita anggap sebagai kesenangan, sehingga euforia awal bahwa banyak opioid dihasilkan. Opioid juga dapat menghasilkan perasaan kantuk, sembelit, dan, tergantung pada jumlah yang diambil, menekan pernapasan. Mengambil dosis tunggal yang besar dapat menyebabkan depresi pernafasan parah atau kematian.SEJARAH DAN KIMIA

Di antara obat yang telah berkenan Allah SWT berikan kepada manusia untuk meringankan penderitaanNYA, tidak ada yang sangat universal dan sangat berkhasiat sebagai opium (Thomas Sydenham, dokter, 1680). Opium (jus kering kepala benih opium poppy) itu pernah digunakan pada zaman prasejarah, dan praktek medis masih tergantung pada perusahaan alkaloid, menggunakannya sebagai analgesik, obat penenang, antitusif dan diare. Bahan aktif utama dalam opium mentah diisolasi pada tahun 1806 oleh Friedrich Sertiirner, yang diuji kandungan morfin murni pada dirinya sendiri dan tiga pemuda laki-laki. Dia mengamati bahwa obat tersebut menyebabkan otak yang depresi dan sakit gigi lega, dan menamakannya setelah Morpheus. Opium mengandung banyak alkaloid, tetapi satu-satunya yang penting adalah morfin (10%) dan kodein; papaverin kadang-kadang digunakan sebagai vasodilator. Dimurnikan persiapan dari campuran opiumalkaloid, misalnya papaveretum (Omnopon).Obat opioid termasuk agonis penuh, agonis parsial, dan antagonis. Morfin merupakan agonis penuh di reseptor opioid mu, reseptor opioid analgesik utama. Sebaliknya, fungsi kodein sebagai parsial (atau "lemah")-agonis reseptor. Substitusi sederhana dari sebuah gugus alil pada nitrogen dari agonis morfin penuh ditambah penambahan satu hasil gugus hidroksil di nalokson, suatu antagonis reseptor-kuat. Beberapa opioid, misalnya, nalbuphine, mampu menghasilkan agonis (atau agonis parsial) berpengaruh pada satu subtipe reseptor opioid dan efek antagonis di lain. Tidak hanya dapat mengaktifkan sifat analgesik opioid dimanipulasi oleh kimia farmasi, analgesik opioid tertentu diubah dalam hati, sehingga senyawa dengan tindakan analgesik yang lebih besar.Ada 4 jenis reseptor opioid, dengan beberapa subtipe reseptor:

Mu-reseptor ini menghasilkan analgesia yang paling mendalam, dan dapat menyebabkan euforia, depresi pernafasan, ketergantungan fisik dan bradikardi. Mereka bertanggung jawab untuk sebagian besar efek analgesik opioid.Kappa - ini berkontribusi analgesia pada tingkat tulang belakang. Reseptor ini memicu lebih rendah respon analgesik, dan dapat menyebabkan miosis, sedasi dan dysphoria.

Delta - Reseptor ini memodulasi aktivitas reseptor mu dan yang lebih penting di pinggiran.

Sigma - Reseptor ini memberikan sedikit atau tidak ada analgesia. Mereka bertanggung jawab untuk banyak efek buruk yang terkait dengan opioid (dysphoria, halusinasi, pernapasan dan vasomotor stimulasi). Beberapa peneliti mengklasifikasikan reseptor sigma sebagai phencyclidine, daripada reseptor opioid.Antagonis yang umum digunakan adalah analog somatostatin siklik seperti CTOP sebagai antagonis -reseptor, turunan dari nalokson disebut naltrindole sebagai antagonis reseptor-, dan turunan dari naltrexone bivalen disebut nor-binaltorphimine (atau-BNI) sebagai antagonis reseptor-. Secara umum, studi fungsional menggunakan agonis selektif dan antagonis telah mengungkapkan kesamaan substansial antara dan reseptor dan kontras dramatis antara / dan reseptor k. Dalam infus vivo antagonis selektif dan agonis juga digunakan untuk menetapkan jenis reseptor yang terlibat dalam mediasi berbagai efek opioid. Sebagian besar opioid klinis digunakan relatif selektif untuk reseptor , mencerminkan kesamaan morfin. Namun, obat yang relatif selektif pada standar dosis dapat berinteraksi dengan subtipe reseptor tambahan saat diberikan pada dosis yang cukup tinggi, yang mengarah dengan kemungkinan perubahan dalam profil farmakologis mereka. Hal ini terutama berlaku karena dosis yang meningkat untuk mengatasi toleransi. Beberapa obat, agen agonis-antagonis sangat campuran, berinteraksi dengan lebih dari satu kelas reseptor pada dosis klinis biasa dan dapat bertindak sebagai agonis pada satu reseptor dan antagonis di lain.Tabel 311. Subtipe Reseptor Opioid, Fungsi, and Afinitas Endogeneus Peptida.

Subtipe ReseptorFungsiAfinitas Endogeneus Opioid Peptida(mu)

Supraspinal dan tulang belakang analgesia, sedasi, penghambatan respirasi; melambat GI transit; modulasi hormon dan melepaskan neurotransmitterEndorphins > enkephalins > dynorphins

(delta)

Supraspinal dan spinal analgesia, modulasi hormon dan melepaskan neurotransmitterEnkephalins > endorphins and dynorphins

(kappa)

Supraspinal dan spinal analgesia, efek psychotomimetic, angkutan GI lambatDynorphins > > endorphins and enkephalins

FARMAKODINAMIKMekanisme KerjaAgonis opioid menghasilkan analgesia dengan mengikat reseptor protein-coupled khusus G yang terletak di otak dan daerah sumsum tulang belakang yang terlibat dalam transmisi dan modulasi nyeri. Reseptor opioid bagian dari reseptor G-protein-coupled dan bertindak untuk membuka kanal kalium dan mencegah pembukaan kalsium kanal yang mengurangi rangsangan saraf dan menghambat pelepasan neurotransmitter nyeri, termasuk substansi P. Yang paling penting adalah -reseptor, yang memiliki dua subtipe yang diakui, (1-reseptor, terkait dengan analgesia, euforia dan ketergantungan, dan 2-reseptor dengan depresi pernapasandan penghambatan motilitas usus. K-reseptor bertanggung jawab untuk analgesia pada tingkat spinal kabel dan juga berhubungan dengan dysphoria. peran -reseptor pada manusia kurang jelas. Morfin murni seperti agonis opioid dalam bertindak umum pada dan reseptor. Campuran agonis-antagonis dan agonis parsial. Obat opioid mungkin agonist untuk satu kelas opioid reseptor, dan antagonis yang lain, yang menjelaskan pola yang berbeda dari tindakan yang terlihat. Sebuah opioid mungkin juga memiliki agonis / antagonis efek ganda pada reseptor tunggal, ini dikenal sebagai agonis parsial. Buprenorfin adalah agonis parsial pada dan antagonis di -reseptor. pentazocine menghasilkan analgesia dan juga dysphoria dengan mengaktifkan K-receptors tulang belakang, dan merupakan antagonis lemah reseptor. Agonis parsial memiliki langit-langit terbatas terapeutik efikasi dan oleh antagonisme akan mengendap penarikan Sindrom jika diberikan tergantung subyek pada morfin atau heroin (agonis-efficacy tinggi). Selain itu, yang lemah (low-efficacy) agonis (kodein) akan bersaing dengan opioid-efficacy tinggi untuk reseptor dan sehingga mengurangi hunian reseptor, dan oleh karena itu kemanjuran terapi kedua. Jadi agonis lemah sebagian mengantagoniskan agonis kuat. Hal ini tidak mengherankan bahwa ada perbedaan antara opioid di kedua penekanan dan pola banyak tindakan mereka. Murni antagonis opioid kompetitif, misalnya nalokson, naltrexone, memblokir semua reseptor opioid sambil mengerahkan ada efek mengaktifkan. Beberapa endorfin, dinorfin dan enkephalins sekitar aktif seperti morfin dan beberapa memiliki khasiat tinggi. Penemuan fungsi mekanisme opioid alami dalam fisiologi dan patologi membuka kemungkinan untuk perkembangan utama dalam manajemen nyeri, dan memang, lebih luas, untuk mekanisme opioid endogen mungkin memainkan peran, misalnya shock.Kerja SelPada tingkat molekuler, reseptor opioid membentuk keluarga protein yang secara fisik pasangan protein G dan melalui interaksi ini mempengaruhi saluran ion gating, memodulasi intraseluler Ca2 + disposisi, dan mengubah fosforilasi protein (lihat Bab 2). Opioid memiliki dua mapan langsung G tindakan protein-coupled pada neuron: (1) mereka menutup tegangan-gated Ca2 + channel pada terminal saraf presynaptic dan dengan demikian mengurangi pelepasan transmitter, dan (2) mereka hyperpolarize dan dengan demikian menghambat neuron postsynaptic dengan membuka K + saluran. Gambar 31-1 skematis menggambarkan tindakan presynaptic pada semua jenis reseptor tiga efek postsynaptic pada reseptor pada aferen nosiseptif di sumsum tulang belakang. The presynaptic aksi tertekan rilis telah pemancar telah menunjukkan untuk pelepasan sejumlah besar neurotransmiter termasuk glutamat, asam amino prinsip rangsang dilepaskan dari terminal saraf nociceptive, serta asetilkolin, norepinefrin, serotonin, dan substansi P.

Morfin Pada Pusat Saraf

Morfin adalah yang paling umum yang bermanfaat tinggi-efficacy analgesik opioid, menghilangkan rasa sakit dan juga memungkinkan subyek untuk mentolerir rasa sakit, yaitu sensasi dirasakan tetapi tidak lagi menyenangkan. Ini merangsang dan

menekan sistem saraf pusat. Ini menginduksi keadaan relaksasi, ketenangan, detasemen dan kesejahteraan (euforia), atau kadang-kadang ketidaknyamanan (dysphoria), dan menyebabkan kantuk, ketidakmampuan untuk berkonsentrasi dan lesu, selalu mengandaikan bahwa negara ini menyenangkan tidak hancur oleh mual dan muntah-lebih umum jika pasien penyandang.

Semangat dapat terjadi, tetapi tidak biasa. Morfin menggairahkan kucing dan kuda, meskipun ilegal untuk menempatkan ini penggunaan praktis untuk. Umumnya, morfin memiliki berguna tindakan hipnosis dan tranquillising dan ada seharusnya tidak ragu-ragu menggunakannya dalam dosis penuh dalam kondisi yang tepat, misalnya nyeri akut dan ketakutan, seperti pada infark miokard atau kecelakaan lalu lintas jalan. Morfin menekan respirasi, terutama oleh mengurangi sensitivitas pusat pernapasan untuk peningkatan PaCO2 darah. Dengan dosis terapi ada volume berkurang menit pertama karena Tingkat berkurang dan kemudian volume tidal. dengan tinggi dosis karbon dioksida pembiusan dapat berkembang. Pada pasien overdosis mungkin hadir dengan pernapasan tingkat serendah 2/min.Morfin adalah berbahaya ketika drive pernapasan terganggu oleh penyakit, termasuk retensi CO2 dari apapun penyebabnya, misalnya penyakit paru obstruktif kronik, asma atau tekanan intrakranial. Pada penderita asma, selain berpengaruh pada pusat pernapasan, itu dapat meningkatkan viskositas bronkial sekresi, yang, dengan depresi batuk dan bronkospasme (lihat di bawah) akan meningkatkan kecil saluran udara perlawanan. Morfin juga menekan batuk oleh pusat tindakan. Ini merangsang inti saraf ketiga menyebabkan miosis (murid pin-point merupakan karakteristik keracunan, akut atau kronis, pada dosis terapeutik murid hanyalah kecil). Pemicu chemoreceptor zona pusat muntah dirangsang, menyebabkan mual (10%) dan muntah (15%), efek yang, di samping bersikap tidak menyenangkan, dapat berbahaya bagi pasien segera setelah operasi perut atau operasi katarak. A persiapan morfin plus antiemetik, misalnya cyclizine (Cyclimorph) mengurangi kewajiban ini. Beberapa refleks sumsum tulang belakang juga dirangsang, menyebabkan mioklonus dan sebagainya morfin tidak cocok untuk digunakan dalam tetanus dan keracunan convulsant, memang, morfin itu sendiri dapat menyebabkan kejang. Morfin menyebabkan antidiuresis dengan melepaskan antidiuretic hormon, dan ini dapat menjadi penting secara klinis. Penemuan opioid reseptor adalah saraf sensorik dan menghambat mereka efek pada mediator inflamasi dapat menyebabkan kemajuan dalam mengontrol rasa sakit.Morfin Pada Otot Polos

Morfin mengaktifkan reseptor pada otot polos dari lambung (antrum) dan baik besar maupun usus kecil, menyebabkan ia kontrak. Peristaltik (propulsi) berkurang dan segmentasi meningkat. Jadi, meskipun morfin 'merangsang' otot polos, pengosongan lambung tertunda dan sembelit terjadi, dengan usus otot dalam keadaan tonik kontraksi. Keterlambatan pengesahan usus Hasil isi dalam penyerapan lebih besar dari air dan peningkatan viskositas feses, yang berkontribusi terhadap sembelit. Manajemen seperti opioid- diinduksi, sembelit merupakan aspek penting dari perawatan paliatif. Morfin meningkatkan tekanan pada kolon sigmoid dan divertikula kolon dapat menjadi terhambat dan gagal mengalir ke usus besar. Petidin tidak menghasilkan tekanan-tekanan tinggi atau mencegah drainase, dan sebagainya lebih baik jika rasa sakit diverticulitis akut cukup parah untuk menuntut analgesik narkotika. Morfin juga dapat membahayakan anastomosis dari usus segera setelah operasi dan seharusnya tidak diberikan dalam obstruksi usus (kecuali di perawatan paliatif). Tekanan Intrabiliary dapat meningkat secara substansial setelah morfin (sebanyak 10 kali dalam 10 menit), karena spasme sfingter Oddi. kadang-kadang kolik bilier ini diperparah dengan morfin, mungkin pada pasien di antaranya dosis terjadi menjadi cukup untuk meningkatkan tekanan intrabiliary, tapi cukup untuk menghasilkan lebih dari sedikit analgesia. Pada pasien yang telah memiliki kolesistektomi ini dapat menghasilkan sindrom yang cukup seperti miokard infark menyebabkan kebingungan diagnostik. Nalokson dapat memberikan bantuan gejala dramatis, sepertimungkin gliseril trinitrat. Hasil lain dari tindakan ini morfin adalah bendungan kembali jus pankreas dan sehingga menyebabkan naiknya konsentrasi amilase serum. Morfin Oleh karena itu sebaiknya dihindari pada pankreatitis; tapi buprenorfin memiliki kurang dari efek ini.Pada otot bronkus yang terbatas, sebagian karena histamine dilepaskan, tapi begitu sedikit untuk menjadi tidak penting, kecuali pada penderita asma di antaranya morfin harus dihindari pula karena pernapasannya efek depresan.

Saluran kemih. Setiap kontraksi ureter adalah mungkin secara klinis tidak penting. Retensi urin mungkin terjadi (khususnya di hipertrofi prostat) karena campuran spasme sfingter kandung kemih dan untuk sedasi sentral menyebabkan pasien untuk mengabaikan pesan aferen dari kandung kemih penuh. Secara umum, ketika morfin digunakan dan efek otot polos yang pantas, atropine dapat diberikan secara bersamaan untuk memusuhi kejang. Sayangnya ini tidak selalu efektif menentang kenaikan tekanan diinduksi dalam empedu sistem, juga tidak mengembalikan peristaltik usus. Trinitrat gliseril akan bersantai morfin-induced kejang.

Morfin Pada Jantung

Morfin, oleh tindakan pusat, mengganggu simpatik refleks vaskuler (menyebabkan veno-dan arteriol dilatasi) dan merangsang pusat vagal (bradycardia); itu juga melepaskan histamin (vasodilatasi). Efek ini biasanya tidak penting, tetapi mereka dapat bermanfaat dalam kegagalan ventrikel kiri akut, menghilangkan tekanan mental oleh tranquillising, jantung distress dengan reduksi drive simpatik dan preload (oleh venodilatation), dan gangguan pernapasan dengan rendering pusat sensitif terhadap aferen rangsangan dari paru-paru padat. Efek lain dari morfin termasuk berkeringat, pelepasan histamin, pruritus dan piloereksi.Toleransi dan Ketergantungan Fisik

Perkembangan toleransi dan ketergantungan fisik dengan penggunaan berulang merupakan karakteristik dari semua obat opioid. Toleransi terhadap efek opioid atau obat lain hanya berarti bahwa obat kehilangan efektivitasnya dari waktu ke waktu dan dosis meningkat diperlukan untuk menghasilkan fisiologis yang sama respon. Ketergantungan mengacu pada kompleks dan kurang dipahami set perubahan homeostasis suatu organisme yang menyebabkan gangguan pada set point homeostatis organisme jika obat dihentikan. Gangguan ini sering terungkap ketika administrasi opioid dihentikan tiba-tiba, sehingga penarikan. Ketergantungan adalah pola perilaku yang ditandai dengan penggunaan kompulsif dari obat dan keterlibatan luar biasa dengan pengadaan dan penggunaannya. Toleransi dan ketergantungan adalah respon fisiologis terlihat pada semua pasien dan tidak prediktor kecanduan.

FARMAKOKINETIKAbsorpsi

Opioid diserap mudah dari saluran pencernaan; penyerapan melalui mukosa dubur memadai, dan beberapa agen (misalnya, morfin, hydromorphone) yang tersedia di supositoria. Opioid lebih lipofilik juga mudah diserap melalui hidung atau bukal mukosa. Mereka dengan kelarutan lemak terbesar juga dapat diserap transdermal. Opioid diserap mudah setelah subkutan atau intramuskular injeksi dan dapat menembus sumsum tulang belakang memadai setelah pemberian epidural atau intratekal. Sejumlah kecil morfin diperkenalkan epidural atau intratekal ke kanal tulang belakang dapat menghasilkan analgesia mendalam yang dapat berlangsung 12-24 jam. Namun, karena sifat hidrofilik morfin, ada penyebaran rostral dari obat dalam cairan cerebrospinal (CSF), dan efek samping, terutama depresi pernapasan, dapat muncul hingga 24 jam kemudian sebagai opioid mencapai pusat-pusat kontrol pernapasan supraspinal. Dengan sangat agen lipofilik seperti hidromorfon atau fentanil, penyerapan cepat oleh jaringan saraf tulang belakang memproduksi efek yang sangat lokal dan analgesia segmental. Durasi kerja lebih pendek karena distribusi obat dalam sirkulasi sistemik, dan tingkat keparahan depresi pernapasan dapat lebih berbanding lurus dengan konsentrasi dalam plasma karena tingkat yang lebih rendah dari rostral menyebar. Namun, pasien yang menerima fentanil epidural atau intratekal masih harus dipantau untuk depresi pernafasan. Dengan sebagian besar opioid, termasuk morfin, efek dari dosis yang diberikan kurang setelah mulut dibandingkan setelah pemberian parenteral karena variabel tapi signifikan pertama-pass metabolisme di hati. Itu bioavailabilitas sediaan oral morfin adalah ~ 25%. Bentuk kurva waktu-efek juga bervariasi dengan rute pemberian, sehingga durasi kerja sering agak lama dengan oral. Jika penyesuaian dibuat untuk variabilitas pertama-pass metabolisme dan clearance, memadai nyeri dapat dicapai dengan pemberian oral morfin. Analgesia memuaskan pada kanker pasien dikaitkan dengan jangkauan yang sangat luas konsentrasi steady-state morfin dalam plasma (16-364 ng / mL). Ketika morfin dan kebanyakan opioid diberikan intravena, mereka bertindak segera. Namun, senyawa yang lebih larut lipid bertindak lebih cepat daripada morfin setelah subkutan karena perbedaan dalam tingkat penyerapan dan masuk ke dalam CNS. Dibandingkan dengan lebih lipidsoluble opioid seperti kodein, heroin, dan metadon, morfin melintasi penghalang darah-otak pada tingkat yang jauh lebih rendah.Distribusi dan Takdir ObatSekitar sepertiga dari morfin dalam plasma adalah protein-terikat setelah dosis terapi. Morfin sendiri tidak bertahan dalam jaringan, dan 24 jam setelah dosis, lalu konsentrasi rendah. Jalur utama untuk metabolisme morfin konjugasi dengan asam glukuronat. Itu Dua metabolit utama yang terbentuk adalah morfin-6-glukuronida dan morfin-3-glukuronida. Kecil jumlah morfin-3,6-diglucuronide juga dapat terbentuk. Meskipun 3 - dan 6-glucuronides cukup polar, keduanya masih bisa melintasi penghalang darah-otak untuk memberi efek klinis yang signifikan. morfin- 3-glukuronida memiliki sedikit afinitas untuk reseptor opioid tetapi dapat menyebabkan efek rangsang morfin. Morfin-6-glukuronida memiliki tindakan farmakologis bisa dibedakan dari morfin. Morfin-6-glukuronida diberikan secara sistemik adalah sekitar dua kali lebih kuat sebagai morfin; dengan administrasi kronis, ia menyumbang porsi yang signifikan dari tindakan analgesik morfin. memang, dengan dosis oral kronis, kadar morfin-6-glukuronida biasanya melebihi morfin. Morfin-6-glukuronida diekskresikan oleh ginjal. Pada gagal ginjal, morfin-6- glukuronat dapat menumpuk, mungkin menjelaskan potensi morfin dan durasi panjang pada pasien dengan fungsi ginjal terganggu. Pada orang dewasa, t1 / 2 dari morfin ~ 2 jam, sedangkan t1 / 2 morfin- 6-glukuronida agak lama. Anak-anak mencapai nilai fungsi ginjal dewasa dengan usia 6 bulan. Pada pasien usia lanjut, dosis rendah morfin direkomendasikan berdasarkan volume yang lebih kecil dari distribusi dan penurunan umum dalam fungsi ginjal pada orang tua. N-dealkylation juga penting dalam metabolisme beberapa congeners morfin.Metabolisme

Opioid dikonversi sebagian besar untuk metabolit polar (kebanyakan glucuronides), yang kemudian mudah diekskresikan oleh ginjal. Sebagai contoh, morfin, yang berisi kelompok hidroksil bebas, terutama konjugasi morfin-3-glukuronida (M3G), suatu senyawa dengan sifat neuroexcitatory. Efek neuroexcitatory dari M3G tampaknya tidak dimediasi oleh reseptor melainkan oleh sistem GABA / glycinergic. Sebaliknya, sekitar 10% dari morfin dimetabolisme menjadi morfin-6-glukuronida (M6G), metabolit aktif dengan potensi analgesik empat sampai enam kali bahwa senyawa induknya. Namun, metabolit yang relatif polar memiliki kemampuan terbatas untuk melintasi penghalang darah-otak dan mungkin tidak memberikan kontribusi yang signifikan untuk yang biasa SSP efek morfin diberikan akut. Namun demikian, akumulasi metabolit ini dapat menghasilkan efek samping tak terduga pada pasien dengan gagal ginjal atau bila dosis yang sangat besar morfin diberikan atau dosis tinggi diberikan selama jangka waktu yang lama. Hal ini dapat mengakibatkan M3G diinduksi SSP eksitasi (kejang) atau tindakan opioid ditingkatkan dan berkepanjangan diproduksi oleh M6G. SSP penyerapan M3G dan, pada tingkat lebih rendah, M6G dapat ditingkatkan dengan pemberian bersamaan dengan probenesid atau dengan obat yang menghambat transporter obat P-glikoprotein. Seperti morfin, hydromorphone dimetabolisme melalui konjugasi, menghasilkan hydromorphone-3-glukuronida (H3G), yang memiliki sifat SSP rangsang. Namun, hydromorphone belum terbukti untuk membentuk sejumlah besar metabolit 6-glukuronida. Efek dari metabolit aktif harus dipertimbangkan sebelum pemberian morfin atau hidromorfon, terutama bila diberikan pada dosis tinggi. Ester (misalnya, heroin, remifentanil) yang cepat terhidrolisis oleh esterases jaringan umum. Heroin (diacetylmorphine) dihidrolisis menjadi monoacetylmorphine dan akhirnya dengan morfin, yang kemudian terkonjugasi dengan asam glukuronat. Metabolisme oksidatif hati adalah rute utama dari degradasi opioid phenylpiperidine (meperidine, fentanyl, alfentanil, sufentanil) dan akhirnya daun hanya sejumlah kecil senyawa induk tidak berubah untuk ekskresi. Namun, akumulasi metabolit demethylated dari meperidine, normeperidine, dapat terjadi pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal dan pada mereka yang menerima dosis tinggi beberapa obat. Dalam konsentrasi tinggi, dapat menyebabkan kejang normeperidine. Sebaliknya, tidak ada metabolit aktif fentanil telah dilaporkan. The P450 CYP3A4 isozim memetabolisme fentanil oleh N-dealkylation dalam hati. CYP3A4 juga hadir dalam mukosa usus kecil dan berkontribusi terhadap metabolisme pertama-pass fentanil ketika diambil secara lisan. Kodein, oxycodone, dan xanax mengalami metabolisme di hati oleh P450 CYP2D6 isozim, sehingga produksi metabolit potensi yang lebih besar. Misalnya, kodein yang demethylated dengan morfin. Polimorfisme genetik dari CYP2D6 telah didokumentasikan dan dihubungkan dengan variasi dalam menanggapi analgesik terlihat di antara pasien. Namun demikian, metabolit oksikodon dan hydrocodone mungkin menjadi konsekuensi kecil karena senyawa induk saat ini diyakini langsung bertanggung jawab untuk sebagian besar tindakan analgesik mereka. Dalam kasus kodein, konversi ke morfin mungkin lebih penting karena kodein sendiri memiliki afinitas yang relatif rendah untuk reseptor opioid.Eksresi

Metabolit polar, termasuk konjugat glukuronida analgesik opioid, diekskresikan terutama dalam urin. Sejumlah kecil obat tidak berubah juga dapat ditemukan dalam urin. Selain itu, glukuronida konjugasi ditemukan di empedu, tetapi sirkulasi enterohepatik hanya mewakili sebagian kecil dari proses ekskretoris.EFEK SAMPING DAN TOKSISITASPada pasien atau pecandu yang toleran terhadap efek depresan dari meperidine, dosis besar diulangi pada singkat interval dapat menghasilkan sindrom rangsang, termasuk halusinasi, tremor, otot berkedut, dilatasi pupil, refleks hiperaktif, dan kejang-kejang. Gejala rangsang yang disebabkan oleh akumulasi normeperidine, yang demethylated metabolit, yang memiliki t1 / 2 dari 15-20 jam dibandingkan dengan 3 jam untuk meperidin. Antagonis opioid dapat menghalangi efek dari convulsant normeperidine. Karena normeperidine dihilangkan oleh ginjal dan hati, ginjal atau menurun fungsi hati meningkatkan kemungkinan toksisitas tersebut. Meperidine melintasi penghalang plasenta dan meningkatkan persentase bayi yang menunjukkan tertunda respirasi, penurunan volume menit pernafasan, atau penurunan saturasi oksigen atau yang membutuhkan resusitasi; jika ada, kondisi ini dapat diobati dengan nalokson. Meperidine menghasilkan kurang pernapasan depresi pada bayi baru lahir daripada dosis equianalgesic morfin atau metadon.PENGGUNAAN KLINIKAnalgesia

Parah, sakit konstan biasanya lega dengan analgesik opioid dengan aktivitas intrinsik yang tinggi (lihat Tabel 31-2), sedangkan tajam, nyeri intermiten tidak muncul untuk menjadi seperti dikontrol secara efektif. Rasa sakit yang terkait dengan kanker dan penyakit terminal lainnya harus ditangani secara agresif dan seringkali memerlukan pendekatan multidisiplin untuk manajemen yang efektif. Kondisi tersebut mungkin memerlukan penggunaan terus menerus analgesik opioid kuat dan berkaitan dengan beberapa derajat toleransi dan ketergantungan. Namun, ini tidak boleh digunakan sebagai penghalang untuk menyediakan pasien dengan perawatan terbaik dan kualitas hidup. Penelitian di gerakan rumah sakit telah menunjukkan bahwa pemerintah tetap interval obat opioid (yaitu, dosis biasa pada waktu yang dijadwalkan) lebih efektif dalam mencapai rasa sakit daripada dosis pada permintaan. Bentuk sediaan baru opioid yang memungkinkan pelepasan lambat dari obat sekarang tersedia, misalnya, bentuk berkelanjutan-release morfin (MSContin) dan oxycodone (OxyContin). Keuntungan diakui mereka adalah tingkat lebih lama dan lebih stabil dari analgesia. Jika gangguan fungsi pencernaan mencegah penggunaan oral morfin berkelanjutan-release, sistem transdermal fentanyl (fentanyl patch) dapat digunakan dalam waktu lama. Selanjutnya, fentanil transmucosal bukal dapat digunakan untuk episode nyeri terobosan (lihat Rute Alternatif Administrasi). Administrasi opioid yang kuat oleh insuflasi hidung telah terbukti manjur, dan persiapan hidung sekarang tersedia di beberapa negara. Persetujuan formulasi seperti di Amerika Serikat berkembang. Selain itu, obat perangsang seperti amfetamin telah ditunjukkan untuk meningkatkan tindakan analgesik opioid dan dengan demikian mungkin adjuncts sangat berguna pada pasien dengan nyeri kronis. Analgesik opioid yang sering digunakan selama kebidanan persalinan. Karena opioid melintasi penghalang plasenta dan menjangkau janin, perawatan harus dilakukan untuk meminimalkan depresi neonatal. Jika itu terjadi, injeksi langsung dari nalokson antagonis akan membalikkan depresi. Obat-obatan phenylpiperidine (misalnya, meperidin) muncul untuk menghasilkan kurang depresi, depresi terutama pernapasan, pada bayi baru lahir daripada morfin, hal ini dapat membenarkan penggunaan mereka dalam praktek kebidanan. The akut, sakit parah ginjal dan bilier kolik sering memerlukan agonis opioid yang kuat untuk bantuan yang memadai. Namun, peningkatan obat-induced dalam tonus otot polos dapat menyebabkan peningkatan paradoks kesakitan sekunder untuk meningkatkan kejang. Peningkatan dosis opioid biasanya berhasil dalam menyediakan analgesia.Edema paru akut

Relief dihasilkan oleh morfin intravena di dyspnea dari edema paru terkait dengan kegagalan ventrikel kiri yang luar biasa. Mekanisme yang diusulkan termasuk mengurangi kecemasan (persepsi sesak napas), dan mengurangi preload jantung (mengurangi nada vena) dan afterload (penurunan resistensi perifer). Morfin dapat sangat berguna ketika merawat iskemia miokard yang menyakitkan dengan edema paru.

Batuk

Penekanan batuk dapat diperoleh pada dosis yang lebih rendah daripada yang dibutuhkan untuk analgesia. Namun, dalam beberapa tahun terakhir penggunaan analgesik opioid untuk menghilangkan batuk telah berkurang terutama karena sejumlah senyawa sintetik yang efektif telah dikembangkan yang tidak analgesik atau adiktif. Agen ini dibahas di bawah ini.

Diare

Diare dari hampir setiap penyebab dapat dikontrol dengan analgesik opioid, tetapi jika diare berhubungan dengan infeksi penggunaan tersebut tidak harus menggantikan kemoterapi yang tepat. Persiapan opium mentah (misalnya, obat penghilang rasa sakit) yang digunakan di masa lalu untuk mengendalikan diare, tetapi sekarang pengganti sintetis dengan efek gastrointestinal lebih selektif dan hanya sedikit atau tidak ada efek SSP, misalnya, diphenoxylate, digunakan. Beberapa persiapan yang tersedia khusus untuk tujuan ini (Bab 63).

Gemetaran

Meskipun semua agonis opioid memiliki beberapa kecenderungan untuk mengurangi menggigil, meperidin dilaporkan memiliki sifat anti-menggigil paling menonjol. Sangat menarik bahwa meperidin ternyata blok menggigil melalui aksinya pada subtipe dari 2 adrenoceptor.

Aplikasi dalam Anestesi

Opioid yang sering digunakan sebagai obat premedicant sebelum anestesi dan operasi karena obat penenang, anxiolytic, dan analgesik sifat mereka. Mereka juga digunakan intraoperatif baik sebagai tambahan kepada agen anestesi lain dan, dalam dosis tinggi (misalnya, 0,02-0,075 mg / kg fentanyl), sebagai komponen utama dari anestesi rejimen (lihat Bab 25). Opioid yang paling sering digunakan dalam operasi jantung dan jenis lain dari operasi berisiko tinggi di mana tujuan utamanya adalah untuk meminimalkan depresi kardiovaskular. Dalam situasi seperti itu, bantuan pernafasan mekanik harus disediakan. Karena aksi langsung mereka pada neuron dangkal dari sumsum tulang belakang tanduk dorsal, opioid juga dapat digunakan sebagai analgesik regional dengan administrasi ke dalam ruang epidural atau subarachnoid dari kolom tulang belakang. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa analgesia tahan lama dengan efek samping yang minimal dapat dicapai dengan pemberian epidural 3-5 mg morfin, diikuti dengan infus lambat melalui kateter ditempatkan dalam ruang epidural. Pada awalnya diasumsikan bahwa aplikasi epidural opioid mungkin selektif menghasilkan analgesia tanpa gangguan motor, otonom, atau fungsi sensorik selain nyeri. Namun, depresi pernafasan dapat terjadi setelah obat disuntikkan ke dalam ruang epidural dan mungkin memerlukan pembalikan dengan nalokson. Efek seperti pruritus dan mual dan muntah yang umum setelah pemberian epidural dan subarachnoid opioid dan juga dapat dibalik dengan nalokson jika perlu. Saat ini, rute epidural disukai karena efek samping yang kurang umum. Morfin adalah agen yang paling sering digunakan, tetapi penggunaan dosis rendah anestesi lokal dalam kombinasi dengan fentanyl ditanamkan melalui kateter epidural thoraks juga menjadi metode yang diterima dari kontrol nyeri pada pasien pulih dari pembedahan perut besar atas. Dalam kasus yang jarang terjadi, spesialis manajemen nyeri kronis dapat memilih untuk pembedahan menanamkan pompa infus diprogram terhubung ke tulang belakang kateter untuk infus kontinu opioid atau senyawa analgesik lainnya.INTERAKSI OBAT

Karena pasien sakit parah atau dirawat di rumah sakit mungkin memerlukan sejumlah besar obat-obatan, selalu ada kemungkinan interaksi obat ketika analgesik opioid yang diberikan. Adapun daftar beberapa interaksi obat dan alasan untuk tidak menggabungkan obat bernama dengan opioid.Table 315. Interaksi Obat Opioid

Golongan ObatInteraksi dengan OpioidSedative-hypnotikPeningkatan depresi sistem saraf pusat, terutama depresi pernafasan.

Antipsikosis tranquilizerPeningkatan sedasi. Beragam dampak terhadap depresi pernapasan. Aksentuasi efek kardiovaskular (antimuscarinik dan menghalangi tindakan).

Penghambat MAOKontraindikasi relatif terhadap semua analgesik opioid karena tingginya insiden hyperpyrexic koma, hipertensi juga telah dilaporkan.

KESIMPULAN Analgesik opioid merupakan kelompok obat yang memilikisifat-sifat seperti opium atau morfin.Golongan obat ini digunakan untuk meredakan atau menghilangkan rasa nyeriseperti pada fractura dan kanker. Ada beberapa jenis Reseptor opioid yang telah diketahui dan diteliti, yaitu reseptor opioid , , , , . (dan yang terbaru ditemukan adalah N/OFQ receptor, initially called the opioid-receptor-like 1 (ORL-1) receptor or orphan opioid receptor dan e-receptor, namum belum jelas fungsinya). Mekanisme Kerja obat opioid adalah dengan terikatnya opioid pada reseptor menghasilkan pengurangan masuknya ion Ca2+ke dalam sel, selain itu mengakibatkan pula hiperpolarisasi dengan meningkatkan masuknya ion K+ke dalam sel. Hasil dari berkurangnya kadar ion kalsium dalam sel adalah terjadinya pengurangan terlepasnya dopamin, serotonin, dan peptida penghantar nyeri, seperti contohnya substansi P, dan mengakibatkan transmisi rangsang nyeri terhambat. Atas dasar kerjanya pada reseptor opioid, analgetik opioid dibagi menjadi:

Agonis opioid menyerupai morfin (pd reseptor , ). Contoh: Morfin, fentanil

Antagonis opioid. Contoh: Nalokson, menurunkan ambang nyeri pd pasien yg ambang nyerinya tinggi

Opioid dengan kerja campur. Contoh: Nalorfin, pentazosin, buprenorfin, malbufin, butorfanol

DAFTAR PUSTAKA

Goodman and Gilman. 2006. The Pharmacologic Basis of Therapeutics 11th Ed. McGraw-Hill Companies. Inc: New York.Katzung, G.Bertram. 2007. Basic & Clinical Pharmacology 10th Ed. McGraw-Hill Companies. Inc : New York

Brown, M.J, Bennet,P.N. 2003. Clinical Pharmacology 9th Ed. Churchill Livingstone : New York

http://old.pharmainfo.net/files/groupsimages/Opiod%20Analgesics.pdfAmity Institute of Pharmacy

diakses 12 Mei 20131