Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavarAnémia és kalcium-foszfát anyagcserezavarszerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris

kockázatábankockázatában

Dr. Szegedi János Dr. Szegedi János c. egyetemi docens, osztályvezető főorvosc. egyetemi docens, osztályvezető főorvos

Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház, Szabolcs-Szatmár-Bereg megyei Önkormányzat Jósa András Oktató Kórház, I. sz. Belgyógyászati OsztályI. sz. Belgyógyászati Osztály

B. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, NyíregyházaB. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ, Nyíregyháza

Anémia és kalcium-foszfát anyagcserezavar szerepe a vesebetegek kardiovaszkuláris

kockázatában

Dr. Szegedi JánosB. Braun Avitum Hungary Zrt. 2. sz. Dialízis Központ,

Jósa András Oktató Kórház I. Belgyógyászat, Nyíregyháza

XVII. Debreceni Nephrológiai Napok. 2012. június 1.

A betegszám növekedése: Világszerte több mint 2,5 Mio. dializált beteg 2014-ben

• Az USA-ban az idült vesebetegség (CKD) a népesség 10-14 %-át érinti, a betegek felében a vesefunkció is beszűkült.

• A CKD betegek 1 %-ánál áll fenn végstádiumú veseelégtelenség.

• Világszinten több mint 500 millió, Magyarországon közel 1 millió embert érint!

Okai: • Elhízás• Diabetes mellitus• Hypertonia

Krónikus vesebetegség,veseelégtelenség epidemiológiája

Mátyus J: Metabolizmus 2012. X. évf. Suppl. A. 53-57.Mátyus J és mtsai: Orv Hetil.2008.144.78-82.Coresh J: JAMA. 2007. 296. 2038-2047.

Az általános populáció és a végállapotú veseelégtelenségben szenvedők kardiovaszkuláris mortalitásának

összehasonlítása

A krónikus vesebetegségben, a veseelégtelenségben szenvedő betegek gyakori és korai halálozásának oka elsősorban nem a veseelégtelenség, hanem a cardiovascularis betegségek:

• myocardialis infarctus,• szívelégtelenség,• súlyos ritmuszavar,• stroke,• egyéb vascularis betegség.

CM Chan: Hyperlipidaemia in Chronic Kidney Disease 2005; 34: 31-35.

CKD-ban a halál sokkal gyakoribb esemény, mint a végstádiumú veseelégtelenség!

(28 ezer beteg követése 66 hónapig)

05

101520253035404550

CKD-2 CKD-3 CKD-4

ESRDhalál

Keith: Arch Int Med 2004Kiss I és mtsai: Hypertonia és Nephrologia 2007.11. 289-296

A krónikus vesebetegség, veseelégtelenség legfontosabb szövődménye a felgyorsult érelmeszesedés, amelynek következményei miatt a betegek többsége meghal, mielőtt a végstádiumú veseelégtelenség kialakulna.

A kardiovaszkuláris betegségek kialakulásának valószínűsége a GFR függvényében

Több mint 1 millió felnőtt körében végzett vizsgálatok szerint a > 60 ml/min GFR-el rendelkező betegekhez viszonyítva: 30-44 ml/min GFR esetén kétszeres, 15-29 ml/min GFR esetén háromszoros a CV események előfordulása

Yonelli M: J.Am.Soc. Nephrol. 2006.17.2034-47

A veseelégtelenség stádiumai és a kardiovaszkuláris betegségek

Cardialis halálozás ESRD

A halálozás 67 %-a arrythmiával függ össze

Cardialis mortalitás haemodializált populációban

A halálozás 52 %-a arrythmiával függ össze

42,5 % cardialis okra vezethető vissza

Dializált betegek mortalitása2006-2008

USRDS 2010,Prevalent dialysisPatients 2006-2008.

Beszűkült vesefunkciójú betegeken a TIA/stroke évente tízszer gyakrabban fordul elő, mint a végstádiumú veseelégtelenség kialakulása.

Foley R. N. et al.: J Am Soc Nephrol. 2005. 16. 489-95.

Sozio M. S. et al.: Am J Kidney Dis 2009. 54. 468-77.

A krónikus vesebetegség és a kardiovaszkuláris megbetegedések kapcsolata

Menon V et al. Am J Kidney Dis. 2005;45(1):223–232.

CVD

CKD

Tradicionális kardiovaszkuláris

kockázati tényezők

Nem tradicionális kardiovaszkuláris

kockázati tényezők

CKD=krónikus vesebetegség

CVD=kardiovaszkuláris betegség

Kardiovaszkuláris rizikó – veseelégtelenség – kardiovaszkuláris rizikó

Cardiorenalis syndroma (CRS)

Haapio M, et al. J Am Soc Nephrol 2008;19:388A. F-PO1245Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–3

2. típus Krónikus szívelégtelenség

(HF) (systoles vagy diastoles) okozta:

– krónikus vesebetegség (CKD)

– krónikus vesebetegség (CKD) progressziója

– Vizelethajtó rezisztens oliguria

4. típus CKD miatt megnövekedett

CV mortalitás. Krónikus szívelégtelenség

(HF) progresszió CKD következtében.

– Uraemiával összefüggő HF

– Volumennel összefüggő HF

1. típus AHF vagy ADHF okozta AKI– Szívműtéttel / szívgyó-

gyászati beavatkozással összefüggő:

– AKI– CIN– CPB– Billentyű beültetés

3. típus AKI okozta AHF– Volumen/uraemia okozta

AHF vagy ADHF– Renalis ischaemia okozta

AHF vagy ADHF– Sepsis/cytokin okozta AKI

és szívelégtelenség

Aku

tK

rón

ikus

Vesebetegséghez vezető

szívelégtelenség

Szív- és érrendszeri betegséghez vezető veseelégtelenség

A leggyakoribb vascularis kockázati tényezők krónikus veseelégtelenségben

A. Tradicionális B. Nem tradicionális

I. Nem módosítható- életkor, - nem, - öröklődő tényezők,- etnikum,- kis születési súly.

II. Módosítható- hypertonia, - obesitas, - diabetes mellitus, - dyslipidaemia,- proteinuria,- életmód, - dohányzás, - nagy mennyiségű alkohol

fogyasztás,- diéta, - csökkent fizikai aktivitás.

I. Krónikus vesebetegséggel összefüggő- csökkent vesefunkció, - oxidatív stressz, - krónikus gyulladás, - renalis anaemia, - volumentúlsúly, - Ca-P anyagcserezavar, - emelkedett húgysavszint,- csökkent D-vitamin szint.

II. Dialízis kezeléssel összefüggő- hypotonia, - membrán-biokompatibilitás,

Az idült vesebetegség új beosztása előrejelzi a cardiovascularis kockázatot is

Proteinuria stádium, módszer (mg/mmol)

Normo-albuminuria (ACR < 3

Mikro-albuminuriaACR 3-30

Proteinuria TPCR 45-

350

Nefrotikus proteinuria

TPCR > 350

GFR stádium ml/min/1,73 m2

Magas/normális > 90 alacsony mérsékelt nagy igen nagy

Enyhe 60-89 alacsony mérsékelt nagy igen nagy

Mérsékelt 45-59 mérsékelt nagy igen nagy igen nagy

Középsúlyos 30-44 nagy igen nagy igen nagy igen nagy

Súlyos 15-29 igen nagy igen nagy igen nagy igen nagy

Végstádiumú < 15 igen nagy igen nagy igen nagy igen nagy

ACR: albumin/kreatinin hányados, TPCR: összfehérje/kreatinin hányados, a cardiovascularis halálozás egyes korrigált kockázati arányai: alacsony 1-1,49; mérsékelt 1,5-2,29; nagy 2,3-3,69;

igen nagy > 3,7

Silverberg D. Nephrol Dial Transplant 2003;18 (Suppl 2): ii7-ii12.

KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA

Az anémia szívelégtelenséget okozó hatása:Direkt kardiális hypoxiaFokozódó oxidatív stress (vvt antioxidáns)Folyadék-retenció, szimpatikus aktivitásnövekedés, RAAS aktivitás

A szívelégtelenség anémiát okozó hatása:VeseelégtelenségCytokinek (TNF-α)ACE-gátlókThrombocyta aggregáció gátlókProteinuria, malnutrició, hemodilúció

KARDIO-RENALIS ANÉMIA SZINDRÓMA

Silverberg D: Nephrol Dial Transplant 2003 18 (58): VIII-VIII 12

ANAEMIA

SZÍV-

ELÉGTELENSÉG

VESE-

ELÉGTELENSÉG

Cardio-renalis-anaemia syndroma

Dializált betegek Transzplantált betegek

42

18

14

24

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

balkamra dilatáció szívelégtelenség halálozás szívelégtelenség

Foley RN et al. Am J Kidney Dis 1996;28:53-61.

1 g/dl hemoglobin szint csökkenés cardiovascularis „rizikó-értéke”

Rizikó növekedés (%)

• Renalis anaemia igazolása (kivizsgálási protokollok).

• Célértékek meghatározása az egyéb betegségek (diabetes mellitus, cardiovascularis betegség, COPD, homozigota sarlósejtes anaemia, stb.) figyelembe- vételével. ( NKF/KDOQI 2011, magyar ajánlás).

• Vasháztartás rendezése.• Hatékony dialízis biztosítása (biokompatibilis

membrán, dialízis alatti vérvesztés, hemolízis, vízminőség, kezelés gyakorisága, eKt/V).

A renalis anaemia optimális kezelésének fő kérdései (I.)

Erythropoietin adásának eldöntése• Kinek (predialízis stádiumban levő beteg, HD, PD

kezelt beteg)?• Mit? (elsőként alkalmazandó készítmény, váltás!!) • Mennyit? (dózis)• Mikor? (minden dialízisnél, hetente egyszer,

kéthetente, havonta)?• Beadás módja (sc, iv.)• Célérték elérése• Biosimilar erythropoietin gyógyszerek.• Két évtizedes tapasztalatok birtokában jogos az

igény az optimális erythropoietin dózis, és a hosszabb alkalmazási intervallum iránt.

A renalis anaemia optimális kezelésének fő kérdései (II.)

Vanreterghem Y et al: Kidney Int 2002 62. 2167-2175Locatelli E: Nephrol Dial Transplant 2004 19 (Suppl 2) 1-47

A kardiovaszkuláris rendszer kalcifikációja és a vesebetegség

A CV rendszer kalcifikációja összefügg a krónikus vesebetegséggel, a vese-elégtelenséggel. Vaszkuláris kalcifikáció a dializált betegek 63–69%-ában van jelen.

A vesebetegségben kialakuló CV kalcifikáció összefügg:

• a congestív szívelégtelenséggel,• az akut coronariaszindrómával,• a szívbillentyű kalcifikációjával,• az aortastenosis progresz-

sziójával,• a myocardiális infarktus

előfordulásával,• az infektív endocarditis fokozott

rizikójával.

Speer G és mtsai: LAM 2005.15 (8-9) 24-31Kalpakian MA, Mehrotra R. Semin Dial. 2007;20:139-143.

72%

92%82%

53%

70%

83%92%

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Oh, 2002

Raggi, 2002

Moe, 2003

Stompor,2003

Matsuoka,2004

Nitta, 2004

Barreto,2005

Prev

alenc

ia (%

)

N 37 205 71 43 104 53 101

% Diabetes Mellitus

0% 30% 34% 9% 38% 40% 9%

Coronaria kalcifikáció krónikusan dializált betegekben

*Calcification score from 0 (absence of calcium deposit) to 4 (calcifications present in all arterial segments examined).

Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.

A kardiovaszkuláris kalcifikáció összefügg a mortalitással dializált betegekben

Az érrendszeri kalcifikáció folyamata és következményei

Az átlag népességben is függ a cardiovascularis mortalitás a foszfát szinttől !

Framingham Offspring StudyARIC vizsgálatCARDIA vizsgálatMulti-Ethnic Study of Atherosclerosis

Foley RN.: Phosphate levels and cardiovascular disease in the general population. CJASN 2009; 4: 1136-1139.

Ásványi anyag homeosztázis krónikus vesebetegségbenVese funkció

PTHHyperparathyreosis

Csontbetegség, vascularis calcificatio

Foszfát kiválasztás

Hyperfoszfataemia

Calcitriol termelés

Hypokalcaemia

Ca++abszorpció

Bargman JM, Skorecki K. Chronic kidney disease. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL, et al. eds. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th ed. New York, NY: McGraw-Hill Medical Publishing; 2008: 1761-1771

Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol 2008;52:1527–39

Csökkent D-vitamin receptor aktiváció *

Krónikus vesebetegség

Hiperparatireózis (SHPT)

Proteinuria ↑ Balkalmra-

hipertrófia

Vaszkuláris kalcifikáció

és gyulladás

↑RAAS aktiváció

Krónikus vesebetegség (KVB), D-vitamin hatás és a Ca-P anyagcsere

* „csökken a D-vitamin hatás”

A hyperfoszfatemia legalább három mechanizmussal emeli a PTH szintjét:

A szérum-P emelkedése a szérum-Ca csökkenését idézi elő, s az a PTH-termelés és szekréció egyik legerősebb stimulusa.

A magas szérum-P szint gátolja a vesében található 1-alfa-hidroxiláz aktivitását, s ezzel csökkenti az aktív D-vitamin (1,25-(OH)2-D3) szintjét. Ennek következtében csökken a Ca bélből való felszívódása, továbbá csökken az aktív D-vitamin PTH-termelődést gátló közvetlen hatása is.

Végül a P közvetlenül transzkripciós szinten is fokozza a PTH termelődését.

Block GA, et al. Am J Kidney Dis. 1998;31:607-617.

A magas se-P növeli a halálozási kockázatot1

*P=0.03 **P<0.0001 (N=6407)

1.00

1.25

1.50

0.36-1.45 1.49-1.78 1.81-2.10 2.13-2.52 2.55-5.46

Szérum Foszfor Quintile (mmol/L)

Rel

ativ

e M

ort

alit

y R

isk

(RR

)

1.00 1.001.02

1.18*

1.39**

Hyperfoszfatemia összefüggése a mortalitás növekedésével az ESRD

betegeknél1,2

Adapted with permission from Block GA et al. J Am Soc Nephrol. 2004;15:2208-2218. *As compared to calcium and PTH

ESRD betegek halálozásának1

többváltozós kockázata2.5

Foszfát (mg/dL) Calcium (mg/dL) PTH (pg/mL)

2.0

1.5

1.0

0.5

Halá

lozás r

ela

tív r

izik

ója

4-5

5-6

6-7

7-8

8-9

>9 <8

8-8.

58.

5-9

9-9.

59.

5-10

>11

150-

300

300-

600

>60

0

10-1

0.5

10.5

-11

1. Block GA et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:2208-2218 2. National Kidney Foundation, Am J Kidney Dis 2003;42(4)(suppl 3):S1-S201

• A hyperfoszfatémia mellett a krónikus vesebetegekben kialakuló pozitív kalcium egyensúly a CV kalcifikáció kialakulásához és progressziójához vezet.

• A hosszabb időn át tartósan magas szérum foszfát szint és a kalcifilaxis rizikója között kapcsolat van.

• A kalcifilaxis igen súlyos urémiás szövődmény (kalcifikáló urémiás arteriolopathia), mely a 30-600 mikrométer átmérőjű kiserek falának kalcifikációja, a distalis terület ulcerációjával, gangrénájával, a hasfal, comb bőrének, bőr alatti zsírszövetének necrosisával.

• A kalcifilaxis a dializált betegek < 1 %-ban fordul elő, mortalitása 80%.

Ca, P anyagcserezavar és a kardiovaszkuláris rizikó

A krónikus vesebetegség (CKD)-csont és ásványi anyagcsere zavara (CKD-MBD) egy szisztémás megbetegedés, mely magába foglalja a laboratóriumi eltéréseket, a csontanyagcsere zavarát és a vascularis calcificatiot is.

A kalcium érzékelő receptor (CaR) és D vitamin receptor (VDR) expressziójának növelése, a mellékpajzsmirigy hyperplasia csökkentése mind a négy jellemző laboratóriumi paramétert (PTH, Ca, P, CaxP) csökkenti, optimalizálja a felgyorsult csontanyagcserét és gátolja a vascularis calcificatiot.

CKD-MBD

A különböző gyógyszerek hatása

Primer és secunder cardiovascularis prevenció CKD-ben és ESRD-ben szenvedő betegeknél

Alapbetegség kezelése Hypertonia kezelése Diabetes mellitus kezelése Proteinuria kezelése Anaemia kezelése Ca-P anyagcsere-zavar kezelése Dyslipidaemia kezelése Egyéb rizikófaktorok kezelése (dohányzás, obesitas,

stb.) Gyógyszeres terápia (TAG stb)

Köszönöm megtisztelő figyelmüket !

Vaszkuláris kalcifikáció és mortalitás dializált betegekben

AIC = arteria intima kalcifikáció (n = 75)

London GM,. Nephrol Dial Transplant. 2003;18:1731-1740.

Kar

dio

vasz

kulá

ris

mo

rtal

itá

s

0 25 50 75 1000.00

0.75

0.50

0.25

1.00NC

AMC

AIC

Idő (hónap)

0.00

0.75

0.50

0.25

1.00

Öss

zmo

rtal

itás

NC

AMC

AIC

P < 0.001

P < 0.01

P < 0.01

P < 0.001

NC = nincs kalcifikáció (n = 73)

AMC = arteria media kalcifikáció (n = 54)

0 25 50 75 100N = 202

RizikófaktorokÉletkorDiabetesHiperfoszfatémiaDialízis ideje (hó)LipidekGyulladásCsökkent GFR Hiperkalcémia Pozitív kálcium egyensúly