anexo i ficha tÉcnica o resumen de las … · revisión dental con un tratamiento odontológico...
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ANEXO I
FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO
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Este medicamento est sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizar la deteccin de nueva
informacin sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de
reacciones adversas. Ver la seccin 4.8, en la que se incluye informacin sobre cmo notificarlas.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
XGEVA 120 mg solucin inyectable
2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada vial contiene 120 mg de denosumab en 1,7 ml de solucin (70 mg/ml).
Denosumab es un anticuerpo monoclonal IgG2 humano producido en una lnea celular de mamferos
(clulas ovricas de hmster chino) mediante tecnologa del ADN recombinante.
Excipiente con efecto conocido
Cada 1,7 ml de solucin contiene 78 mg de sorbitol (E420).
Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccin 6.1.
3. FORMA FARMACUTICA
Solucin inyectable (inyectable).
Solucin transparente, de incolora a ligeramente amarillenta, que puede contener cantidades residuales
de partculas proteicas de translcidas a blancas.
4. DATOS CLNICOS
4.1 Indicaciones teraputicas
Prevencin de eventos relacionados con el esqueleto (fractura patolgica, radioterapia sea,
compresin de la mdula espinal o ciruga sea) en adultos con neoplasias avanzadas con afectacin
sea (ver seccin 5.1).
Tratamiento de adultos y adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de clulas gigantes de hueso
no resecable o cuando la reseccin quirrgica implique morbilidad grave.
4.2 Posologa y forma de administracin
XGEVA debe ser administrado bajo la responsabilidad de un profesional sanitario.
Posologa
Todos los pacientes deben tomar suplementos de al menos 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D
diarios, a no ser que presenten hipercalcemia (ver seccin 4.4).
Los pacientes tratados con XGEVA deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el
paciente.
Prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes adultos con neoplasias avanzadas
con afectacin sea
La dosis recomendada es de 120 mg administrados en una nica inyeccin subcutnea una vez cada
4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo.
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Tumor de clulas gigantes de hueso
La dosis recomendada de XGEVA es de 120 mg administrados en una nica inyeccin subcutnea una
vez cada 4 semanas en el muslo, el abdomen o la parte superior del brazo con unas dosis adicionales
de 120 mg en los das 8 y 15 del primer mes de tratamiento.
De acuerdo con el protocolo, los pacientes en el estudio de fase II que presentaban reseccin completa
de tumor de clulas gigantes de hueso recibieron 6 meses de tratamiento adicional despus de la
ciruga.
Los pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso se deben evaluar en intervalos regulares para
determinar si continan beneficindose del tratamiento. En pacientes cuya enfermedad est controlada
con XGEVA, no se han evaluado los efectos de la interrupcin o cese del tratamiento, no obstante, los
datos limitados en estos pacientes no indican un efecto rebote tras la interrupcin del tratamiento.
Insuficiencia renal
No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver seccin 4.4 para consultar las
recomendaciones respecto a la monitorizacin del calcio, 4.8 y 5.2).
Insuficiencia heptica
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de denosumab en pacientes con insuficiencia heptica
(ver seccin 5.2).
Pacientes de edad avanzada (edad 65)
No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad avanzada (ver seccin 5.2).
Poblacin peditrica
La seguridad y la eficacia de XGEVA no se ha establecido en pacientes peditricos (edad < 18)
excepto en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de clulas gigantes de hueso.
XGEVA no est recomendado en pacientes peditricos (edad < 18) excepto en aquellos adolescentes
con el esqueleto maduro con tumor de clulas gigantes de hueso (ver seccin 4.4).
El tratamiento en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de clulas gigantes de hueso no
resecable o cuando la reseccin quirrgica implique morbilidad grave: la posologa es la misma que en
los adultos.
La inhibicin del RANK/ligando del RANK (RANKL) en estudios con animales se ha asociado con la
inhibicin del crecimiento seo y con la falta de aparicin de la denticin, y estos cambios fueron
parcialmente reversibles al suspender la inhibicin del RANKL (ver seccin 5.3).
Forma de administracin
Va subcutnea.
Para consultar las instrucciones de uso, manipulacin y eliminacin, ver seccin 6.6.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccin 6.1.
Hipocalcemia grave sin tratar (ver seccin 4.4).
Lesiones no curadas debido a una ciruga dental o bucal.
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4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Suplementos de calcio y vitamina D
Todos los pacientes deben recibir suplementos de calcio y vitamina D, a no ser que presenten
hipercalcemia (ver seccin 4.2).
Hipocalcemia
La hipocalcemia preexistente debe corregirse antes de iniciar el tratamiento con XGEVA. La
hipocalcemia puede aparecer en cualquier momento durante el tratamiento con XGEVA. Se debe
monitorizar los niveles de calcio (i) antes de administrar la dosis inicial de XGEVA, (ii) dentro de las
dos semanas siguientes tras la administracin de la dosis inicial, (iii) en caso de sospecha de aparicin
de sntomas de hipocalcemia (consultar los sntomas en la seccin 4.8). Se debe considerar una
monitorizacin adicional de los niveles de calcio en pacientes con alto riesgo de hipocalcemia, o si por
el contrario est indicado en base a la condicin clnica del paciente.
Se debe animar a los pacientes a notificar los sntomas indicativos de hipocalcemia. Si se produce
hipocalcemia durante el tratamiento con XGEVA, puede ser necesario un suplemento de calcio
adicional y una monitorizacin adicional.
La hipocalcemia sintomtica grave ha sido notificada en el mbito poscomercializacin (incluyendo
casos con desenlace mortal) (ver seccin 4.8), que ocurrieron en la mayora de los casos en las
primeras semanas de iniciar el tratamiento, aunque podra ocurrir posteriormente.
Insuficiencia renal
Los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en dilisis
presentan un mayor riesgo de desarrollar hipocalcemia. El riesgo de desarrollar hipocalcemia y
elevaciones asociadas de hormona paratiroidea aumenta a medida que aumenta el grado de
insuficiencia renal. El control regular de los niveles de calcio en estos pacientes es especialmente
importante.
Osteonecrosis mandibular (ONM)
Se han notificado de forma frecuente casos de ONM en pacientes que reciben XGEVA (ver
seccin 4.8).
El inicio del tratamiento/nuevo periodo de tratamiento se debe retrasar en los pacientes que presenten
lesiones no curadas y abiertas en el tejido blando de la boca. Se recomienda la realizacin de una
revisin dental con un tratamiento odontolgico preventivo y una evaluacin individual del
beneficio-riesgo antes de iniciar el tratamiento con denosumab.
Cuando se evale el riesgo de un paciente de desarrollar ONM se deben considerar los siguientes
factores de riesgo:
potencia del medicamento que inhibe la resorcin sea (mayor riesgo para los compuestos muy potentes), va de administracin (mayor riesgo para la administracin parenteral) y dosis
acumulativa de tratamiento de resorcin sea.
cncer, comorbilidades (p. ej. anemia, coagulopatas, infeccin), fumar.
tratamientos concomitantes: corticosteroides, quimioterapia, inhibidores de la angiognesis, radioterapia de cabeza y cuello.
higiene bucal deficiente, enfermedad periodontal, prtesis dentales mal ajustadas, enfermedad dental preexistente, procedimientos dentales invasivos, (p. ej. extracciones dentales).
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Se debe animar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, a someterse a revisiones
dentales rutinarias y a notificar inmediatamente cualquier sntoma oral, como movilidad dental, dolor
o inflamacin, o lceras que no se curan o que supuran durante el tratamiento con denosumab.
Mientras se est en tratamiento, los procedimientos dentales invasivos se deben realizar nicamente
despus de considerarse detenidamente y se deben evitar en periodos cercanos a la administracin de
XGEVA.
Se debe establecer el plan de manejo de los pacientes que desarrollen ONM en estrecha colaboracin
entre el mdico que le trata y un dentista o cirujano maxilofacial con experiencia en ONM. Se debe
considerar la interrupcin temporal del tratamiento con XGEVA hasta que la situacin se resuelva y se
mitiguen, en la medida de lo posible, los factores de riesgo contribuyentes.
Osteonecrosis del conducto auditivo externo
Se han notificado casos de osteonecrosis del conducto auditivo externo con el uso de denosumab. Los
posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de
esteroides y la quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infeccin o traumatismo. Se debe
tener en cuenta la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben
denosumab y presentan sntomas auditivos como infecciones crnicas de odo.
Fracturas atpicas de fmur
Se han notificado casos de fracturas atpicas de fmur en pacientes tratados con denosumab (ver
seccin 4.8). Las fracturas atpicas de fmur pueden ocurrir sin trauma o con trauma leve en la regin
subtrocantrea y diafisaria del fmur. Estos eventos se identifican mediante hallazgos radiogrficos
especficos. Las fracturas atpicas de fmur tambin se han notificado en pacientes que presentan
ciertas comorbilidades (p. ej. deficiencia de vitamina D, artritis reumatoide, hipofosfatasia) y con el
uso de ciertos frmacos (p. ej. bisfosfonatos, glucocorticoides, inhibidores de la bomba de protones).
Estos eventos tambin han ocurrido sin tratamiento con terapia antirresortiva. Las fracturas similares
notificadas en asociacin con bisfosfonatos son a menudo bilaterales; por lo tanto se debe examinar el
fmur contralateral en los pacientes tratados con denosumab que hayan sufrido una fractura de la
difisis del fmur. Se debe considerar la interrupcin del tratamiento con XGEVA en los pacientes con
sospecha de fractura atpica de fmur hasta la evaluacin del paciente en base a una evaluacin
individual del beneficio riesgo. Se debe aconsejar a los pacientes que si experimentan un dolor
reciente o inusual en muslo, cadera o ingle durante el tratamiento con denosumab lo notifiquen. Los
pacientes que presenten estos sntomas se deben evaluar para descartar una fractura femoral
incompleta.
Hipercalcemia tras la interrupcin del tratamiento en pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso
y en pacientes con esqueleto en crecimiento
Se han notificado, en pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso tratados con XGEVA, casos de
hipercalcemia clnicamente significativos que requirieron hospitalizacin y se complicaron con lesin
renal aguda, semanas o meses tras la interrupcin del tratamiento.
Tras la interrupcin del tratamiento, se deben monitorizar los signos y sntomas de hipercalcemia en
los pacientes, considerar la evaluacin peridica de la concentracin de calcio en suero y reevaluar la
necesidad de que el paciente reciba suplementos de calcio y vitamina D (ver seccin 4.8).
XGEVA no est recomendado en pacientes con esqueleto en crecimiento (ver seccin 4.2). En este
grupo de pacientes tambin se han notificado casos clnicamente significativos de hipercalcemia
semanas o meses tras la interrupcin del tratamiento.
Otras
Los pacientes tratados con XGEVA no deben ser tratados concomitantemente con otros medicamentos
que contengan denosumab (para indicaciones en osteoporosis).
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Los pacientes tratados con XGEVA no deberan ser tratados concomitantemente con bisfosfonatos.
La neoplasia maligna en el tumor de clulas gigantes de hueso o la progresin de la enfermedad
metastsica es un evento infrecuente y un riesgo conocido en pacientes con tumor de clulas gigantes
de hueso. Los pacientes se deben monitorizar para detectar signos radiolgicos de malignidad, nueva
radiolucencia u osteolisis. Los datos clnicos disponibles no sugieren un mayor riesgo de neoplasia
maligna en pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso tratados con XGEVA.
Advertencias sobre los excipientes
Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a
la fructosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por 120 mg, por lo que se considera
esencialmente exento de sodio.
4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin
No se han realizado estudios de interacciones.
En los ensayos clnicos, XGEVA se ha administrado en combinacin con un tratamiento
antineoplsico estndar y en sujetos que previamente recibieron bisfosfonatos. No hubo alteraciones
clnicamente relevantes en la concentracin srica ni en la farmacodinamia de denosumab (telopptido
N urinario ajustado a la creatinina, uNTx/Cr) con la quimioterapia concomitante y/o terapia hormonal
o con la exposicin previa a bisfosfonatos por va intravenosa.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos o estos son limitados relativos al uso de denosumab en mujeres embarazadas. Estudios
realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproduccin (ver seccin 5.3).
No est recomendado el uso de XGEVA en mujeres embarazadas ni en mujeres en edad frtil que no
estn utilizando mtodos anticonceptivos. Se debe recomendar a las mujeres a no quedarse
embarazadas durante el tratamiento con XGEVA y al menos 5 meses despus. Cualquier efecto de
XGEVA es probable que sea mayor durante el segundo y tercer trimestre del embarazo ya que los
anticuerpos monoclonales son transportados a travs de la placenta de forma lineal mientras el
embarazo progresa, con la mayor cantidad transferida durante el tercer trimestre.
Lactancia
Se desconoce si denosumab se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recin
nacidos/lactantes. Los estudios en ratones knockout indican que la ausencia del RANKL durante el
embarazo puede interferir en la maduracin de las glndulas mamarias alterando la lactancia posparto
(ver seccin 5.3). Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento
con XGEVA tras considerar el beneficio de la lactancia para el recin nacido/lactante y el beneficio
del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos disponibles del efecto de denosumab sobre la fertilidad humana. Los estudios en
animales no evidencian efectos perjudiciales directos o indirectos relativos a la fertilidad (ver
seccin 5.3).
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4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas
La influencia de XGEVA sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o
insignificante.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
El perfil general de seguridad es consistente en todas las indicaciones aprobadas para XGEVA.
Se han notificado casos de hipocalcemia de manera muy frecuente tras la administracin de XGEVA,
mayoritariamente dentro de las 2 primeras semanas. La hipocalcemia puede ser grave y sintomtica
(ver seccin 4.8 descripcin de las reacciones adversas seleccionadas). Las disminuciones de los
niveles de calcio srico generalmente se trataron de forma adecuada mediante el suplemento de calcio
y vitamina D. Las reacciones adversas ms frecuentes con XGEVA son los dolores
musculoesquelticos. De forma frecuente, se han observado casos de osteonecrosis mandibular (ver
seccin 4.4 y seccin 4.8 descripcin de reacciones adversas) en pacientes que toman XGEVA.
Tabla de reacciones adversas
Se utiliz la siguiente convencin para clasificar las reacciones adversas basadas en la tasa de
incidencia en cuatro estudios clnicos de fase III, dos de fase II y en la experiencia
poscomercializacin (consulte la tabla 1): muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 a < 1/10), poco
frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100), raras ( 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y no conocida
(no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden
decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de clasificacin de rganos y frecuencia.
Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en pacientes con neoplasias avanzadas con afectacin
sea, mieloma mltiple o tumor de clulas gigantes de hueso
Clasificacin de rganos del
sistema MedDRA
Categora de frecuencia Reacciones adversas
Trastornos del sistema
inmunolgico
Raras Hipersensibilidad al
medicamento1
Raras Reaccin anafilctica1
Trastornos del metabolismo y
de la nutricin
Muy frecuentes Hipocalcemia1,2
Frecuentes Hipofosfatemia
Poco frecuentes Hipercalcemia tras la
interrupcin del tratamiento en
pacientes con tumor de clulas
gigantes de hueso3
Trastornos respiratorios,
torcicos y mediastnicos
Muy frecuentes Disnea
Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Diarrea
Frecuentes Extraccin dental
Trastornos de la piel y del
tejido subcutneo
Frecuentes Hiperhidrosis
Trastornos musculoesquelticos
y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes Dolor musculoesqueltico1
Frecuentes Osteonecrosis mandibular1
Raras Fractura atpica de fmur1
No conocida Osteonecrosis del conducto
auditivo externo3,4 1 Ver seccin Descripcin de las reacciones adversas seleccionadas 2 Ver seccin Otras poblaciones especiales 3 Ver seccin 4.4 4 Efecto de clase
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Descripcin de las reacciones adversas seleccionadas
Hipocalcemia
En los ensayos clnicos en prevencin de ERE, se ha observado una mayor incidencia de hipocalcemia
entre los sujetos tratados con denosumab en comparacin con cido zoledrnico.
La mayor incidencia de hipocalcemia se observ en un ensayo fase III en pacientes con mieloma
mltiple. La hipocalcemia se notific en un 16,9% de los pacientes tratados con XGEVA y en un
12,4% de los pacientes tratados con cido zoledrnico. Se experiment una disminucin de grado 3 de
las concentraciones sricas de calcio en el 1,4% de los pacientes tratados con XGEVA y en el 0,6% de
los pacientes tratados con cido zoledrnico. Se experiment una disminucin de grado 4 de las
concentraciones sricas de calcio en el 0,4% de los pacientes tratados con XGEVA y en el 0,1% de los
pacientes tratados con cido zoledrnico.
En tres ensayos clnicos de fase III con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas con
afectacin sea, se notific hipocalcemia en el 9,6% de los pacientes tratados con XGEVA y en el
5,0% de los pacientes tratados con cido zoledrnico.
El 2,5% de los pacientes tratados con XGEVA y el 1,2% de los pacientes tratados con cido
zoledrnico experimentaron una disminucin de grado 3 de las concentraciones sricas de calcio. El
0,6% de los pacientes tratados con XGEVA y el 0,2% de los pacientes tratados con cido zoledrnico
experimentaron una disminucin de grado 4 de las concentraciones sricas de calcio (ver seccin 4.4).
En dos ensayos clnicos de fase II de un solo brazo en pacientes con tumor de clulas gigantes de
hueso, se notific hipocalcemia en un 5,7% de los pacientes. Ninguno de los acontecimientos adversos
se consider grave.
La hipocalcemia sintomtica grave ha sido notificada en el mbito poscomercializacin (incluyendo
casos con desenlace mortal), que ocurrieron, en la mayora de los casos, a las primeras semanas de
iniciar el tratamiento. Ejemplos de manifestaciones clnicas de hipocalcemia sintomtica grave
incluyeron prolongacin del intervalo QT, tetania, convulsiones y estado mental alterado (incluyendo
coma) (ver seccin 4.4). Los sntomas de hipocalcemia en ensayos clnicos incluyeron parestesias o
agarrotamiento muscular, contracciones, espasmos y calambres musculares.
Osteonecrosis mandibular (ONM)
En los ensayos clnicos, la incidencia de ONM fue ms alta con una duracin ms prolongada de
exposicin; la ONM ha sido tambin diagnosticada despus de interrumpir el tratamiento con
XGEVA, ocurriendo la mayora de los casos dentro de los 5 meses despus de la ltima dosis. Se
excluyeron de los ensayos clnicos pacientes con un historial previo de ONM u osteomielitis de la
mandbula, patologa dental o mandibular activa que requiere una ciruga maxilofacial, ciruga
dental/oral no curada, o cualquier procedimiento dental invasivo planeado.
En los ensayos clnicos en prevencin de ERE, se ha observado una mayor incidencia de ONM entre
los sujetos tratados con denosumab en comparacin con cido zoledrnico. La mayor incidencia de
ONM se observ en un ensayo fase III en pacientes con mieloma mltiple. En la fase de tratamiento
doble-ciego de este ensayo, la ONM se confirm en un 5,9% de los pacientes tratados con XGEVA
(mediana de exposicin de 19,4 meses; rango 1-52) y en el 3,2% de los pacientes tratados con cido
zoledrnico. Al finalizar la fase de tratamiento doble-ciego, los aos-paciente ajustados por incidencia
(nmero de eventos por 100 aos-paciente) de ONM confirmada en el grupo de XGEVA (mediana de
exposicin de 19,4 meses; rango 1-52), fue 2,0% durante el primer ao de tratamiento, 5,0% en el
segundo ao y 4,5% cada ao posterior. El tiempo medio hasta la ONM fue 18,7 meses (rango: 1- 44).
En las fases de tratamiento primario de tres ensayos clnicos de fase III con control activo en pacientes
con neoplasias avanzadas con afectacin sea, se confirm ONM en el 1,8% de los pacientes tratados
con XGEVA (mediana de exposicin de 12,0 meses; rango: 0,1 40,5) y en el 1,3% de los pacientes
tratados con cido zoledrnico. Las caractersticas clnicas de estos casos fueron similares entre los
grupos de tratamiento. La mayora de los sujetos con ONM confirmada (81% en ambos grupos de
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tratamiento) tenan antecedentes de extracciones dentales, higiene bucal deficiente y/o uso de
implantes dentales. La mayora de los sujetos estaban recibiendo o haban recibido quimioterapia.
Los ensayos en pacientes con cncer de mama o de prstata incluyeron una fase de extensin de
tratamiento con XGEVA (mediana de exposicin global de 14,9 meses, rango 0,1 67,2). Se confirm
ONM en un 6,9% de pacientes con cncer de mama y prstata durante la extensin de la fase de
tratamiento.
La incidencia global ajustada por aos-paciente (nmero de eventos por 100 aos-paciente) de ONM
confirmada fue del 1,1% durante el primer ao de tratamiento, 3,7% en el segundo ao y del 4,6% por
ao, a partir de entonces. La mediana de tiempo hasta ONM fue de 20,6 meses (rango: 4 - 53).
En dos ensayos clnicos de fase II de un solo brazo en pacientes con tumor de clulas gigantes de
hueso, la ONM ocurri en un 2,3% (12 de 523) de pacientes tratados con XGEVA (exposicin global
mediana de 20,3 meses; rango: 0 - 83,4). La incidencia ajustada por aos-paciente de ONM fue de
0,2% durante el primer ao de tratamiento y 1,7% en el segundo ao. La mediana de tiempo hasta la
ONM fue de 19,4 meses (rango: 11 - 40). En base a la duracin de la exposicin, no hay datos
suficientes en pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso para valorar el riesgo de ONM ms
all de 2 aos.
En un estudio de fase III en pacientes con cncer de prstata no metastsico (una poblacin de
pacientes para la cual XGEVA no est indicado), con una exposicin ms larga al tratamiento de hasta
7 aos, la incidencia ajustada por aos-paciente de ONM confirmada fue del 1,1% durante el primer
ao de tratamiento, 3,0% en el segundo ao y del 7,1% por ao, a partir de entonces.
Reacciones de hipersensibilidad relacionadas con el medicamento
En la experiencia poscomercializacin, se han notificado eventos de hipersensibilidad, incluyendo en
raras ocasiones reacciones anafilcticas, en pacientes que reciban XGEVA.
Fracturas atpicas de fmur
En el programa de ensayos clnicos, rara vez se notificaron fracturas atpicas de fmur en pacientes
tratados con denosumab (ver seccin 4.4).
Dolor musculoesqueltico
En pacientes que reciban XGEVA en el mbito poscomercializacin, se han notificado casos de dolor
musculoesqueltico, incluyendo casos graves. En los ensayos clnicos, el dolor musculoesqueltico fue
muy frecuente tanto en el grupo de denosumab como en el grupo de cido zoledrnico. El dolor
musculoesqueltico que provocara la suspensin del tratamiento fue poco frecuente.
Poblacin peditrica
XGEVA se estudi en un ensayo clnico abierto que reclut a 18 adolescentes con el esqueleto maduro
con tumor de clulas gigantes de hueso. En base a estos datos limitados, el perfil de los
acontecimientos adversos parece similar al de los adultos.
Se han notificado en el mbito poscomercializacin, en pacientes peditricos, casos de hipercalcemia
clnicamente significativos, tras la interrupcin del tratamiento (ver seccin 4.4).
Otras poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un ensayo clnico de pacientes sin cncer avanzado con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
creatinina < 30 ml/min) o en dilisis, hubo un riesgo mayor de desarrollar hipocalcemia a falta de
administracin de suplementos de calcio. El riesgo de desarrollar hipocalcemia durante el tratamiento
de XGEVA es mayor a medida que aumenta el grado de insuficiencia renal. En un ensayo clnico en
pacientes sin cncer avanzado, el 19% de los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de
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creatinina < 30 ml/min) y un 63% de pacientes en dilisis, desarrollaron hipocalcemia a pesar de tomar
suplementos de calcio. La incidencia global de hipocalcemia clnicamente relevante fue de 9%.
En pacientes que reciban XGEVA con insuficiencia renal grave o en dilisis tambin se ha observado
aumento de la hormona paratiroidea. La monitorizacin de los niveles de calcio y una adecuada
ingesta de calcio y vitamina D es especialmente importante en pacientes con insuficiencia renal (ver
seccin 4.4).
Notificacin de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacin. Ello
permite una supervisin continuada de la relacin beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a travs del sistema nacional
de notificacin incluido en el Apndice V.
4.9 Sobredosis
No hay experiencia de sobredosis en los ensayos clnicos. XGEVA se ha administrado en estudios
clnicos utilizando dosis de hasta 180 mg cada 4 semanas y 120 mg cada semana durante 3 semanas.
5. PROPIEDADES FARMACOLGICAS
5.1 Propiedades farmacodinmicas
Grupo farmacoteraputico: Frmacos para el tratamiento de enfermedades seas Otros frmacos que
afectan la estructura sea y la mineralizacin, cdigo ATC: M05BX04
Mecanismo de accin
El RANKL se expresa como una protena soluble o transmembrana. El RANKL es esencial para la
formacin, funcin y supervivencia de los osteoclastos, el nico tipo de clula responsable de la
resorcin sea. El aumento de la actividad osteoclstica, estimulada por el RANKL, es un mediador
clave de la destruccin sea en la enfermedad sea metastsica y mieloma mltiple. Denosumab es un
anticuerpo monoclonal humano (IgG2) que se dirige y se une con gran afinidad y especificidad al
RANKL, lo que impide que la interaccin del RANKL/RANK se produzca y provoca la reduccin del
nmero y la funcin de los osteoclastos, lo que disminuye la resorcin sea y la destruccin sea
inducida por el cncer.
Los tumores de clulas gigantes de hueso se caracterizan por la expresin del ligando del RANK por
clulas neoplsicas del estroma y por la expresin del RANK por clulas gigantes osteoclastos. En
pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso, denosumab se une al ligando del RANK, reduciendo
significativamente o eliminando las clulas gigantes osteoclastos. Consecuentemente, la osteolisis se
reduce y el estroma del tumor proliferativo se remplaza por no proliferativo, diferencindose un tejido
denso en el nuevo hueso.
Efectos farmacodinmicos
En ensayos clnicos de fase II realizados en pacientes con neoplasias avanzadas con afectacin sea,
las dosis subcutneas (SC) de XGEVA administradas ya fuese cada 4 semanas o cada 12 semanas
produjeron una rpida reduccin de los marcadores de resorcin sea (uNTx/Cr, CTx srico), con
reducciones medianas de uNTx/Cr de aproximadamente el 80% producidas en el plazo de 1 semana,
independientemente del tratamiento previo con bisfosfonatos o el valor basal de uNTx/Cr. En ensayos
clnicos de fase III en pacientes con neoplasias avanzadas con afectacin sea, las reducciones
medianas de aproximadamente el 80% de uNTx/Cr se mantuvieron a lo largo de 49 semanas de
tratamiento con XGEVA (120 mg cada 4 semanas).
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc
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Inmunogenicidad
En los ensayos clnicos no se han observado anticuerpos neutralizantes contra denosumab. Utilizando
un inmunoanlisis sensible, < 1% de los pacientes tratados con denosumab durante un mximo de
hasta 3 aos dieron un resultado positivo para anticuerpos de unin no neutralizantes sin indicios de
alteracin de la farmacocintica, de la toxicidad o de la respuesta clnica.
Eficacia clnica y seguridad en pacientes con metstasis seas de tumores slidos
La eficacia y la seguridad de 120 mg de XGEVA por va SC cada 4 semanas o 4 mg de cido
zoledrnico (dosis ajustada a la funcin renal reducida) por va I.V. cada 4 semanas se compararon en
tres ensayos aleatorizados, a doble ciego y con control activo en pacientes con neoplasias avanzadas
con afectacin sea que nunca haban sido tratados con bisfosfonatos por va I.V.: adultos con cncer
de mama (ensayo 1), otros tumores slidos o mieloma mltiple (ensayo 2) y cncer de prstata
resistente a la castracin (ensayo 3). En estos ensayos clnicos controlados con frmaco activo, se
evalu la seguridad en 5.931 pacientes. Los pacientes con antecedentes de ONM u osteomielitis de la
mandbula, patologa dental o mandibular activa que requera ciruga maxilofacial, ciruga dental u
oral sin cicatrizar o un procedimiento dental invasivo previsto no se eligieron para ser incluidos en
estos ensayos. Las variables primarias y secundarias evaluaron la aparicin de uno o ms eventos
relacionados con el esqueleto (ERE). En estudios que demuestran la superioridad de XGEVA frente a
cido zoledrnico, se ofreci a los pacientes participar en un ensayo abierto de XGEVA con fase de
extensin de tratamiento preestablecido de 2 aos. Un ERE se defini como cualquiera de los
siguientes eventos: fractura patolgica (vertebral o no vertebral), radioterapia sea (incluyendo el uso
de radioistopos), ciruga sea o compresin medular.
XGEVA redujo el riesgo de desarrollar uno o varios ERE (primero y posteriores) en pacientes con
metstasis seas de tumores slidos (consulte la tabla 2).
Tabla 2. Resultados de eficacia en pacientes con neoplasias avanzadas con afectacin sea Ensayo 1
cncer de mama
Ensayo 2
otros tumores
slidos** o
mieloma mltiple
Ensayo 3
cncer de prstata
Cncer avanzado
combinado
XGEVA cido
zole-
drnico
XGEVA cido
zole-
drnico
XGEVA cido
zole-
drnico
XGEVA cido
zole-
drnico
N 1.026 1.020 886 890 950 951 2.862 2.861
Primer ERE
Mediana de tiempo
(meses)
NA 26,4 20,6 16,3 20,7 17,1 27,6 19,4
Diferencia en la
mediana de tiempo
(meses)
ND 4,2 3,5 8,2
HR (IC del 95%) /
RRR (%)
0,82 (0,71- 0,95) /
18
0,84 (0,71- 0,98) /
16
0,82 (0,71- 0,95) /
18
0,83 (0,76- 0,90) /
17
Valores p de no
inferioridad /
superioridad
< 0,0001 / 0,0101 0,0007 / 0,0619 0,0002 / 0,0085 < 0,0001 /
< 0,0001
Proporcin de
sujetos (%)
30,7 36,5 31,4 36,3 35,9 40,6 32,6 37,8
Primer y posteriores ERE*
Nmero
medio/paciente
0,46 0,60 0,44 0,49 0,52 0,61 0,48 0,57
Razn de tasas (IC
del 95%) / RRR (%)
0,77 (0,66- 0,89) /
23
0,90 (0,77- 1,04) /
10
0,82 (0,71- 0,94) /
18
0,82 (0,75- 0,89) /
18
Valor p de
superioridad
0,0012 0,1447 0,0085 < 0,0001
SMR por ao 0,45 0,58 0,86 1,04 0,79 0,83 0,69 0,81
-
12
Ensayo 1
cncer de mama
Ensayo 2
otros tumores
slidos** o
mieloma mltiple
Ensayo 3
cncer de prstata
Cncer avanzado
combinado
XGEVA cido
zole-
drnico
XGEVA cido
zole-
drnico
XGEVA cido
zole-
drnico
XGEVA cido
zole-
drnico
Primer ERE o HCM
Mediana de tiempo
(meses)
NA 25,2 19,0 14,4 20,3 17,1 26,6 19,4
HR (IC del 95%) /
RRR (%)
0,82 (0,70- 0,95) /
18
0,83 (0,71- 0,97) /
17
0,83 (0,72- 0,96) /
17
0,83 (0,76- 0,90) /
17
Valor p de
superioridad
0,0074 0,0215 0,0134 < 0,0001
Primera radioterapia sea
Mediana de tiempo
(meses)
NA NA NA NA NA 28,6 NA 33,2
HR (IC del 95%) /
RRR (%)
0,74 (0,59- 0,94) /
26
0,78 (0,63- 0,97) /
22
0,78 (0,66- 0,94) /
22
0,77 (0,69- 0,87) /
23
Valor p de
superioridad
0,0121 0,0256 0,0071 < 0,0001
NA = no alcanzado; ND = no disponible; HCM = hipercalcemia maligna; SMR = tasa de morbilidad esqueltica;
HR = hazard ratio; RRR = reduccin del riesgo relativo Se presentan valores p ajustados para los estudios 1, 2
y 3 (variables del primer ERE y del primer y posteriores ERE); * Abarca todos los eventos esquelticos a lo
largo del tiempo; slo se tienen en cuenta los eventos ocurridos 21 das despus del evento previo.
** Incluidos el CPNM, el cncer de clulas renales, el cncer colorrectal, el cncer de pulmn microctico, el
cncer de vejiga, el cncer de cabeza y cuello, el cncer genitourinario/GI y otros, excepto el cncer de prstata y
de mama.
Figura 1. Grficos de Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio
Progresin de la enfermedad y supervivencia global con metstasis sea de tumores slidos.
La progresin de la enfermedad fue similar entre los grupos de XGEVA y cido zoledrnico en los
tres ensayos y en el anlisis preespecificado de los tres ensayos combinados.
En los estudios 1, 2 y 3, la supervivencia global estuvo equilibrada entre los grupos de XGEVA y
cido zoledrnico en pacientes con neoplasias avanzadas con afectacin sea: pacientes con cncer de
mama (hazard ratio e IC del 95% fue de 0,95 [0,81- 1,11]), pacientes con cncer de prstata (hazard
ratio e IC del 95% fue de 1,03 [0,91- 1,17]) y pacientes con otros tumores slidos o mieloma mltiple
Dmab = Denosumab 120 mg cada 4 semanas AZ = cido Zoledrnico 4 mg cada 4 semanas n = nmero de sujetos aleatorizados * = superioridad estadsticamente significativa; ** = no inferioridad estadsticamente significativa
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30
Mes del estudio
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Dmab AZ
Pro
porc
in
de p
acie
ntes
sin
ER
E
Estudio 1* Estudio 2** Estudio 3*
Dmab (N = 1026)
ZA (N = 1020)
Dmab (N = 886)
ZA (N = 890)
Dmab (N = 950)
ZA (N = 951)
1026 697 514 306 99 4
1020 676 498 296 94 2
886 387 202 96 28 0
890 376 194 86 20 2
950 582 361 168 70 18
951 544 299 140 64 22 GRH
0447
v1
-
13
(hazard ratio e IC del 95% fue de 0,95 [0,83- 1,08]). En un anlisis post-hoc del ensayo 2 (pacientes
con otros tumores slidos o mieloma mltiple) se examin la supervivencia global en los 3 tipos de
tumores utilizados para la estratificacin (cncer de pulmn no microctico, mieloma mltiple y otros).
La supervivencia global fue mayor para XGEVA en el cncer de pulmn no microctico (hazard ratio
[IC del 95%] de 0,79 [0,65- 0,95]; n = 702), mayor para el cido zoledrnico en el mieloma mltiple
(hazard ratio [IC del 95%] de 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) y similar entre los grupos de XGEVA y cido
zoledrnico en otros tipos de tumores (hazard ratio [IC del 95%] de 1,08 [0,90- 1,30]; n = 894). En
este ensayo no se controlaron los factores de pronstico ni los tratamientos antineoplsicos. En un
anlisis preespecificado combinado de los ensayos 1, 2 y 3, la supervivencia global fue similar entre
los grupos de XGEVA y cido zoledrnico (hazard ratio e IC del 95%: 0,99 [0,91- 1,07]).
Efecto sobre el dolor
El tiempo hasta la mejora del dolor (es decir, disminucin 2 puntos respecto al nivel basal en la
puntuacin del peor dolor de BPI-SF) fue similar para denosumab y cido zoledrnico en cada ensayo
y en los anlisis integrados. En un anlisis post-hoc del conjunto de datos combinados, la mediana de
tiempo hasta el empeoramiento del dolor (> 4 puntos en la puntuacin del peor dolor), en pacientes
con dolor leve o sin dolor a nivel basal, se retras con XGEVA en comparacin con cido zoledrnico
(198 frente a 143 das) (p = 0,0002).
Eficacia clnica en pacientes con mieloma mltiple
XGEVA se evalu en un estudio internacional, aleatorizado (1:1), doble-ciego, con control activo que
comparaba XGEVA con cido zoledrnico en pacientes con mieloma mltiple de nuevo diagnstico,
estudio 4.
En este estudio, 1.718 pacientes con mieloma mltiple con al menos una lesin sea fueron
aleatorizados para recibir 120 mg de XGEVA por va subcutnea cada 4 semanas o 4 mg de cido
zoledrnico por va intravenosa (IV) cada 4 semanas (dosis ajustada a la funcin renal). La primera
medicin de resultados fue la demostracin de no inferioridad en el tiempo hasta el primer evento
relacionado con el esqueleto (ERE) durante el estudio en comparacin con cido zoledrncio. La
segunda medicin de resultados incluy superioridad en el tiempo hasta el primer ERE, superioridad
en el tiempo hasta el primer ERE y posteriores, y supervivencia global. Un ERE se defini como
cualquiera de los siguientes eventos: fractura patolgica (vertebral o no vertebral), radioterapia sea
(incluyendo el uso de radioistopos), ciruga sea o compresin medular.
En ambos brazos del estudio, un 54,5% de los pacientes tuvieron la intencin de someterse a trasplante
autlogo CMSP, un 95,8% de los pacientes utilizaron/planificaron utilizar un agente anti-melanoma
novedoso (tratamiento novedoso incluye bortezomib, lenalidomida, o talidomida) en la primera lnea
de tratamiento, y el 60,7% de los pacientes haban presentado un ERE previo. El nmero de pacientes
en ambos brazos del estudio con ISS estadio I, estadio II y estadio III al diagnstico fueron 32,4%,
38,2% y 29,3%, respectivamente.
La mediana del nmero de dosis administradas fue de 16 para XGEVA y 15 para cido zoledrnico.
Los resultados de eficacia del estudio 4 se presentan en la figura 2 y en la tabla 3.
-
14
Figura 2. Grfico Kaplan-Meier del tiempo hasta el primer ERE durante el estudio en pacientes
con mieloma mltiple de nuevo diagnstico
Tabla 3. Resultados de eficacia de XGEVA en comparacin con cido zoledrnico en pacientes
con mieloma mltiple de nuevo diagnstico
XGEVA
(n = 859)
cido zoledrnico
(n = 859)
Primer ERE
Nmero de pacientes que han
presentado EREs (%)
376 (43,8) 383 (44,6)
Tiempo medio hasta el ERE (meses) 22,8 (14,7; NE) 23,98 (16,56; 33,31)
Hazard ratio (IC del 95%) 0,98 (0,85; 1,14)
Primer ERE y posteriores
Nmero medio de eventos/paciente 0,66 0,66
Razn de tasas (IC del 95%) 1,01 (0,89; 1,15)
Tasa de morbilidad esqueltica por ao 0,61 0,62
Primer ERE o HCM
Mediana de tiempo (meses) 22,14 (14,26; NE) 21,32 (13,86; 29,7)
Hazard ratio (IC del 95%) 0,98 (0,85; 1,12)
Primera radiacin sea
Hazard ratio (IC del 95%) 0,78 (0,53; 1,14)
Supervivencia global
Hazard ratio (IC del 95%) 0,90 (0,70; 1,16)
NE = no se puede estimar
HCM= hipercalcemia maligna
Denosumab 120 mg cada 4 semanas (n= 859)
cido Zoledrnico 4 mg cada 4 semanas (n = 859)
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
Pro
porc
in
de s
ujet
os s
in E
RE
Denosumab 120 mg cada 4 semanas cido Zoledrnico 4 mg cada 4 semanas
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
Mes de estudio
n = nmero de pacientes aleatorizados
859 583 453 370 303 243 197 160 127 99 77 50 35 22 859 595 450 361 288 239 190 152 125 95 69 48 31 18
-
15
Eficacia clnica y seguridad en adultos y en adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de clulas
gigantes de hueso
La seguridad y eficacia de XGEVA se estudi en dos ensayos de fase II abiertos, de un solo brazo
(estudios 5 y 6), que reclutaron a 529 pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso tanto no
resecable como en pacientes en los que la ciruga se asociaba a una morbilidad grave.
El estudio 5 reclut a 37 pacientes adultos con histologa confirmada de tumor de clulas gigantes de
hueso no resecable o recurrente. El criterio de respuesta incluy la eliminacin de clulas gigantes
basadas en histopatologa o ausencia de progresin por radiografa.
De los 35 pacientes incluidos en el anlisis de eficacia, 85,7% (IC del 95%: 69,7; 95,2) obtuvieron una
respuesta al tratamiento de XGEVA. Los 20 pacientes (100%) con valoraciones histolgicas
respondieron. De los 15 pacientes restantes, las evaluaciones por radiografa de 10 (67%) no
mostraron progresin de la lesin diana.
El estudio 6 reclut 507 adultos o adolescentes con el esqueleto maduro con tumor de clulas gigantes
de hueso y evidencia de enfermedad activa medible.
En la Cohorte 1 (pacientes con enfermedad quirrgicamente insalvable), no se alcanz la mediana de
tiempo hasta la progresin de la enfermedad, 21 de los 258 pacientes tuvieron progresin de la
enfermedad. En la Cohorte 2 (pacientes con enfermedad quirrgicamente salvable cuya ciruga
planeada estaba asociada a morbilidad grave), 209 de los 228 pacientes evaluables tratados con
XGEVA no se sometieron a una ciruga hasta los 6 meses. De un total de 225 pacientes en los que se
haba planeado la ciruga de tumor de clulas gigantes de hueso (excluyendo nicamente metstasis de
pulmn), a 109 no se les realiz ciruga y en 84 la ciruga implic menor morbilidad que el
procedimiento planeado al inicio. La mediana de tiempo hasta la ciruga fue 261 das.
Despus del reclutamiento de 305 pacientes en los estudios 5 y 6, se realiz una revisin
independiente retrospectiva de datos de imagen radiogrfica. Ciento noventa tuvieron al menos 1 una
respuesta evaluable y se incluyeron en el anlisis (tabla 4). En general, XGEVA alcanz el objetivo de
respuesta tumoral en el 71,6% (IC del 95%: 64,6; 77,9) de los pacientes (tabla 4) evaluada por
cualquier modalidad, con la mayora de respuestas definidas por una reduccin de actividad PET
fluorodeoxiglucosa o aumento de la densidad medida en TC/HU, slo un 25,1% de los pacientes
tenan una respuesta por RECIST. La mediana de tiempo hasta la respuesta fue de 3,1 meses (IC del
95%: 2,89, 3,65). La duracin de la mediana de respuesta no se puede estimar (cuatro pacientes
presentaron progresin de enfermedad tras una respuesta objetiva). En 190 sujetos evaluables para
respuesta tumoral objetiva 55 sujetos tuvieron ciruga de tumor de clulas gigantes de hueso, de los
cuales, 40 sujetos presentaron una reseccin completa.
Tabla 4. Respuesta objetiva de tratamiento en pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso
Nmero de
pacientes
evaluables por
respuesta
Nmero de
pacientes con
una respuesta
objetiva
Proporcin (%)
(IC del 95%) 1
En base a la mejor respuesta 190 136 71,6 (64,6; 77,9)
RECIST 1.12 187 47 25,1 (19,1; 32,0)
EORTC3 26 25 96,2 (80,4; 99,9)
Densidad/tamao4 176 134 76,1 (69,1; 82,2) 1 IC = Intervalo de Confianza Exacto 2 RECIST 1.1: Criterio de Evaluacin de respuesta modificada en tumores slidos para evaluar la carga de tumor
en base a la tomografa computerizada (TC)/Resonancia magntica de imagen (RMI) 3 EORTC: Criterio de la Organizacin Europea para la investigacin y el tratamiento del cncer para evaluar la
respuesta metablica, utilizando tomografa de emisin positrn fluorodeoxiglucosa (FDG-PET) 4 Densidad/tamao: Criterios Inverse Choi modificada para evaluar el tamao del tumor y la densidad utilizando
unidades Hounsfield basado en TC/RMI.
-
16
Efecto sobre el dolor
Despus del reclutamiento de 282 pacientes, en el estudio 6, cohortes 1 y 2 combinadas, se notific
una reduccin clnicamente significativa del peor dolor (es decir, disminucin 2 puntos respecto al
nivel basal) para 31,4% de pacientes en riesgo (es decir, aquellos que tenan una puntuacin del peor
dolor 2 al nivel basal) en 1 semana de tratamiento, y 50% a la semana 5. Estas mejoras del dolor se
mantuvieron en las evaluaciones siguientes. El uso de analgsicos antes del tratamiento basal en la
cohorte 1 y en la cohorte 2 se calific en una escala de siete puntos, donde el 74,8% de los pacientes
inform de no uso o uso espordico de analgsicos (es decir, la puntuacin de uso de analgsicos 2)
y el 25,2% de los pacientes utilizaba opioides fuertes (es decir, la puntuacin de uso de analgsicos
de 3 a 7).
Poblacin peditrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligacin de presentar los
resultados de los ensayos realizados con XGEVA en los diferentes grupos de la poblacin peditrica
en prevencin de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con metstasis seas y subgrupos
de poblacin peditrica por debajo de 12 aos en el tratamiento de tumor de clulas gigantes de hueso
(ver seccin 4.2 para consultar la informacin sobre el uso en poblacin peditrica).
En el estudio 6, XGEVA se evalu en un subgrupo de 18 pacientes adolescentes (13-17 aos) con
tumor de clulas gigantes de hueso que haban alcanzado madurez esqueltica definida por presentar al
menos 1 hueso largo maduro (p ej., hmero con la placa de crecimiento epifisaria cerrada) y peso
corporal 45 kg. Se observ respuesta objetiva en cuatro de los seis pacientes adolescentes evaluados
en un anlisis interino del estudio 6. El informe de evaluacin por los investigadores notific que los
18 pacientes adolescentes tenan como mejor respuesta, la enfermedad estable o mejor (respuesta
completa en 2 pacientes, respuesta parcial en 8 pacientes, y enfermedad estable en 8 pacientes). La
Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligacin de presentar los resultados
finales de este estudio.
5.2 Propiedades farmacocinticas
Absorcin
Tras la administracin subcutnea, la biodisponibilidad fue del 62%.
Biotransformacin
Denosumab est compuesto nicamente de aminocidos e hidratos de carbono como las
inmunoglobulinas naturales y es improbable que se elimine a travs de mecanismos metablicos
hepticos. Se prev que su metabolismo y eliminacin sigan las vas de aclaramiento de las
inmunoglobulinas, que se degradan en pequeos pptidos y aminocidos simples.
Eliminacin
En sujetos con cncer avanzado, que recibieron mltiples dosis de 120 mg cada 4 semanas, se observ
una acumulacin aproximadamente 2 veces mayor en las concentraciones sricas de denosumab y el
estado de equilibrio se alcanz al cabo de 6 meses, lo que coincide con una farmacocintica
independiente del tiempo. En sujetos con mieloma mltiple que recibieron 120 mg cada 4 semanas, los
niveles valle medianos variaron en menos del 8% entre los meses 6 y 12. En sujetos con tumor de
clulas gigantes de hueso que recibieron 120 mg cada 4 semanas con dosis de carga en el da 8 y 15,
los niveles de estado estacionario se alcanzaron en el primer mes de tratamiento. Entre las semanas 9
y 49, los niveles valle medianos variaron menos del 9%. En los sujetos que interrumpieron el
tratamiento con 120 mg cada 4 semanas, la semivida media fue de 28 das (intervalo de 14 a 55 das).
Un anlisis farmacocintico de la poblacin no indic cambios clnicamente significativos en la
exposicin sistmica de denosumab en estado de equilibrio en relacin con la edad (de 18 a 87 aos),
-
17
la raza/etnia (negros, hispanos, asiticos y caucsicos), el sexo o el tipo de tumor slido o pacientes
con mieloma mltiple. El aumento del peso corporal se asoci con disminuciones en la exposicin
sistmica y viceversa. Las alteraciones no se consideraron clnicamente relevantes, ya que los efectos
farmacodinmicos basados en los marcadores de remodelado seo fueron constantes en un amplio
intervalo de pesos corporales.
Linealidad/No linealidad
Denosumab present una farmacocintica no lineal con una dosis superior respecto a una amplia gama
de dosis, pero aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en exposiciones de dosis de
60 mg (o 1 mg/kg) y mayores. La no linealidad probablemente se debe a una va importante de
eliminacin mediada por clulas diana saturables en concentraciones bajas.
Insuficiencia renal
En ensayos realizados con denosumab (60 mg, n = 55 y 120 mg, n = 32) en pacientes sin cncer
avanzado pero con distintos grados de funcin renal, incluidos los pacientes en dilisis, el grado de
insuficiencia renal no tuvo ningn efecto sobre la farmacocintica de denosumab; en consecuencia no
se requiere el ajuste de dosis para insuficiencia renal. No es necesario realizar una monitorizacin de la
funcin renal con XGEVA.
Insuficiencia heptica
No se realiz ningn ensayo especfico en pacientes con insuficiencia heptica. En general, los
anticuerpos monoclonales no se eliminan por metabolismo heptico. No se espera que la insuficiencia
heptica afecte a la farmacocintica de denosumab.
Pacientes de edad avanzada
No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre los pacientes de edad avanzada
y los pacientes ms jvenes. Los ensayos clnicos controlados de XGEVA en pacientes mayores de
65 aos con neoplasias avanzadas con afectacin sea revelaron una eficacia y una seguridad similares
entre los pacientes mayores y los ms jvenes. No se requieren ajustes de dosis en pacientes de edad
avanzada.
Poblacin peditrica
No se evalu el perfil farmacocintico en poblaciones peditricas.
5.3 Datos preclnicos sobre seguridad
Como la actividad biolgica de denosumab en animales es especfica de los primates no humanos, la
evaluacin de ratones manipulados genticamente (knockout) o el uso de otros inhibidores biolgicos
de la va RANK/RANKL, como OPG-Fc y RANK-Fc, se utilizaron para evaluar las propiedades
farmacodinmicas de denosumab en modelos de roedores.
En modelos de ratones con metstasis seas de cncer de mama humano con receptores estrognicos
positivos y negativos, cncer de prstata y cncer de pulmn no microctico, OPG-Fc redujo las
lesiones osteolticas, osteoblsticas y osteolticas/osteoblsticas, retras la formacin de metstasis
seas de novo y redujo el crecimiento tumoral esqueltico. Cuando en estos modelos se combin
OPG-Fc con terapia hormonal (tamoxifeno) o quimioterapia (docetaxel), se produjo una inhibicin
aditiva del crecimiento tumoral esqueltico en el cncer de mama, prstata y pulmn, respectivamente.
En un modelo de ratn con tumor mamario inducido, RANK-Fc redujo la proliferacin epitelial
mamaria inducida por hormonas y retras la formacin de tumores.
-
18
No se han evaluado las pruebas estndar para investigar el potencial genotxico de denosumab, ya que
estas pruebas no son relevantes para esta molcula. Sin embargo, por su naturaleza, es poco probable
que denosumab tenga potencial genotxico.
El potencial carcinognico de denosumab no se ha evaluado en estudios a largo plazo en animales.
En estudios de toxicidad con dosis nicas y repetidas en macacos, dosis de denosumab que provocaron
una exposicin sistmica de 2,7 hasta 15 veces mayor que la dosis recomendada en humanos no
tuvieron impacto en la fisiologa cardiovascular, la fertilidad masculina o femenina ni produjeron
toxicidades en rganos diana especficos.
En un estudio en macacos que recibieron dosis de denosumab durante el periodo equivalente al primer
trimestre de embarazo, las dosis de denosumab provocaron una exposicin sistmica 9 veces mayor
que la dosis recomendada en humanos, no indujo toxicidad materna ni dao fetal durante un perodo
equivalente al primer trimestre, aunque los ganglios linfticos fetales no se examinaron.
En otro estudio en macacos, que recibieron dosis de denosumab durante el embarazo, con
exposiciones sistmicas 12 veces superiores a la dosis en humanos, se observ un incremento de
nacimientos de fetos muertos y de mortalidad postnatal; crecimiento anormal del hueso, que dio lugar
a una resistencia sea disminuida, reduccin de la hematopoyesis, y mala alineacin dental; ausencia
de los ganglios linfticos perifricos; y disminucin de crecimiento del recin nacido. No se ha
establecido una dosis sin efecto adverso en la reproduccin. Tras un perodo de 6 meses despus del
nacimiento, los cambios relacionados con el hueso, mostraron recuperacin y no hubo ningn efecto
en la denticin. Sin embargo, los efectos en los ganglios linfticos y la mala alineacin dental
persistieron, y en un animal se observ una mineralizacin de mnima a moderada en mltiples tejidos
(relacin incierta con el tratamiento). No hubo evidencia de dao materno antes del parto; efectos
adversos maternos fueron poco frecuentes durante el parto. El desarrollo de la glndula mamaria
materna fue normal.
En estudios preclnicos de calidad sea realizados en monos tratados con denosumab a largo plazo, la
disminucin del remodelado seo se asoci con la mejora de la resistencia sea y de la histologa sea
normal.
En ratones macho modificados genticamente para expresar huRANKL (ratones con activacin
gentica), sometidos a una fractura transcortical, denosumab retras la eliminacin de cartlago y la
remodelacin del callo de la fractura en comparacin con el grupo control, aunque no afect
negativamente a la fuerza biomecnica.
En estudios preclnicos, los ratones knockout sin RANK o RANKL presentaron ausencia de lactacin
debido a la inhibicin de la maduracin de las glndulas mamarias (desarrollo de la glndula
lbulo-alveolar durante el embarazo) y mostraron una alteracin en la formacin de los ganglios
linfticos. Los ratones recin nacidos con inactivacin gentica del RANK/RANKL presentaron una
disminucin del peso corporal, una reduccin del crecimiento seo, placas de crecimiento alteradas y
ausencia de denticin. Tambin se observ una reduccin del crecimiento seo, placas de crecimiento
alteradas y ausencia de denticin en estudios de ratas recin nacidas tratadas con inhibidores del
RANKL, y estos cambios fueron parcialmente reversibles al suspender la dosis de inhibidor del
RANKL. En primates adolescentes que recibieron dosis de denosumab 2,7 y 15 veces (dosis de 10 y
50 mg/kg) se observaron placas de crecimiento anmalas en la exposicin clnica. Por lo tanto, el
tratamiento con denosumab puede alterar el crecimiento seo en nios con placas de crecimiento
abiertas e inhibir la denticin.
-
19
6. DATOS FARMACUTICOS
6.1 Lista de excipientes
cido actico glacial*
Hidrxido sdico (para ajuste del pH)*
Sorbitol (E420)
Polisorbato 20
Agua para preparaciones inyectables
* La solucin tampn de acetato se forma mezclando cido actico con hidrxido sdico
6.2 Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3 Periodo de validez
3 aos.
Una vez fuera de la nevera, XGEVA puede conservarse a temperatura ambiente (hasta 25C) durante
un mximo de 30 das en el envase original. Se debe utilizar dentro de este plazo de 30 das.
6.4 Precauciones especiales de conservacin
Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Solucin de 1,7 ml en un vial de un solo uso (vidrio de tipo I) con tapn (elastomrico recubierto con
fluoropolmero) y precinto (aluminio) con una cpsula de cierre del tipo flip-off.
El tamao del envase es de uno, tres o cuatro viales.
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminacin y otras manipulaciones
La solucin de XGEVA debe examinarse visualmente antes de su administracin. La solucin puede contener cantidades residuales de partculas proteicas de translcidas a blancas. No
inyecte la solucin si est turbia o descolorida.
No agitar.
Para evitar molestias en la zona de la administracin, antes de inyectar, deje que el vial alcance la temperatura ambiente (hasta 25 C) antes de inyectarla y realice la inyeccin lentamente.
Todo el contenido del vial debe ser inyectado.
Para la administracin de denosumab se recomienda utilizar una aguja de calibre 27 G.
No reinserte la aguja en el vial.
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con l se realizar de acuerdo con la normativa local.
-
20
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pases Bajos
8. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002 EU/1/11/703/003
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIN/RENOVACIN DE LA
AUTORIZACIN
Fecha de la primera autorizacin: 13 julio 2011
Fecha de la ltima renovacin: 4 abril 2016
10. FECHA DE LA REVISIN DEL TEXTO
La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia Europea
de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
http://www.ema.europa.eu/
-
21
ANEXO II
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLGICO Y
FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIN DE
LOS LOTES
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y
USO
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA
AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON
LA UTILIZACIN SEGURA Y EFICAZ DEL
MEDICAMENTO
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22
A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLGICO Y FABRICANTES
RESPONSABLES DE LA LIBERACIN DE LOS LOTES
Nombre y direccin del fabricante del principio activo biolgico
Amgen Singapore Manufacturing
1 Tuas View Drive
Singapur 637026
Nombre y direccin de los fabricantes responsables de la liberacin de los lotes
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Pases Bajos
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlanda
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Blgica
El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y direccin del fabricante
responsable de la liberacin del lote en cuestin.
B. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USO
Medicamento sujeto a prescripcin mdica restringida (ver Anexo I: Ficha Tcnica o Resumen de las
Caractersticas del Producto, seccin 4.2).
C. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIN DE
COMERCIALIZACIN
Informes peridicos de seguridad (IPS)
Los requerimientos para la presentacin de los informes peridicos de seguridad para este
medicamento se establecen en la lista de fechas de referencia de la Unin (lista EURD) prevista en el
artculo 107quater, apartado 7, de la Directiva 2001/83/CE y cualquier actualizacin posterior
publicada en el portal web europeo sobre medicamentos.
D. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON LA UTILIZACIN
SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO
Plan de Gestin de Riesgos (PGR)
El TAC realizar las actividades e intervenciones de farmacovigilancia necesarias segn lo
acordado en la versin del PGR incluido en el Mdulo 1.8.2 de la Autorizacin de
Comercializacin y en cualquier actualizacin del PGR que se acuerde posteriormente.
-
23
Se debe presentar un PGR actualizado:
A peticin de la Agencia Europea de Medicamentos.
Cuando se modifique el sistema de gestin de riesgos, especialmente como resultado de nueva informacin disponible que pueda conllevar cambios relevantes en el perfil beneficio/riesgo, o
como resultado de la consecucin de un hito importante (farmacovigilancia o minimizacin de
riesgos).
Medidas adicionales de minimizacin de riesgos
El TAC asegurar la implementacin de la tarjeta recordatorio para el paciente sobre osetonecrosis
mandibular.
-
24
ANEXO III
ETIQUETADO Y PROSPECTO
-
25
A. ETIQUETADO
-
26
INFORMACIN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR
CAJA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
XGEVA 120 mg solucin inyectable
denosumab
2. PRINCIPIO ACTIVO
Cada vial contiene 120 mg de denosumab en 1,7 ml de solucin (70 mg/ml).
3. LISTA DE EXCIPIENTES
cido actico glacial, hidrxido sdico, sorbitol (E420), polisorbato 20, agua para preparaciones
inyectables.
4. FORMA FARMACUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE
Solucin inyectable.
1 vial de un solo uso
3 viales de un solo uso
4 viales de un solo uso
5. FORMA Y VA(S) DE ADMINISTRACIN
Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.
Va subcutnea.
No agitar
6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE
FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIOS
Mantener fuera de la vista y del alcance de los nios.
7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO
8. FECHA DE CADUCIDAD
CAD
-
27
9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIN
Conservar en nevera.
No congelar.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIN DEL MEDICAMENTO NO
UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO
CORRESPONDA)
11. NOMBRE Y DIRECCIN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIN DE
COMERCIALIZACIN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pases Bajos
12. NMERO(S) DE AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIN
EU/1/11/703/001 1 vial de un solo uso
EU/1/11/703/002 4 viales de un solo uso EU/1/11/703/003 3 viales de un solo uso
13. NMERO DE LOTE
Lote
14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIN
15. INSTRUCCIONES DE USO
16. INFORMACIN EN BRAILLE
xgeva
17. IDENTIFICADOR NICO CDIGO DE BARRAS 2D
Cdigo de barras 2D con identificador nico incluido.
18. IDENTIFICADOR NICO INFORMACIN EN CARACTERES VISUALES
PC
SN
NN
-
28
INFORMACIN MNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEOS
ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS
ETIQUETA DEL VIAL
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VA(S) DE ADMINISTRACIN
XGEVA 120 mg inyectable
denosumab
SC
2. FORMA DE ADMINISTRACIN
3. FECHA DE CADUCIDAD
EXP
4. NMERO DE LOTE
Lot
5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES
1,7 ml
6. OTROS
-
29
B. PROSPECTO
-
30
Prospecto: informacin para el paciente
XGEVA 120 mg solucin inyectable
denosumab
Este medicamento est sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizar la deteccin de nueva
informacin sobre su seguridad. Puede contribuir comunicando los efectos adversos que pudiera usted
tener. La parte final de la seccin 4 incluye informacin sobre cmo comunicar estos efectos adversos.
Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento, porque contiene
informacin importante para usted.
- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su mdico, farmacutico o enfermero. - Este medicamento se le ha recetado solamente a usted y no debe drselo a otras personas aunque
tengan los mismos sntomas que usted, ya que puede perjudicarles.
- Si experimenta efectos adversos, consulte a su mdico, farmacutico o enfermero, incluso si se trata de efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Ver seccin 4.
- Su mdico le proporcionar una tarjeta recordatorio para el paciente, que contiene informacin importante de seguridad que debe conocer antes y durante su tratamiento con XGEVA.
Contenido del prospecto
1. Qu es XGEVA y para qu se utiliza 2. Qu necesita saber antes de empezar a usar XGEVA 3. Cmo usar XGEVA 4. Posibles efectos adversos 5. Conservacin de XGEVA 6. Contenido del envase e informacin adicional
1. Qu es XGEVA y para qu se utiliza
XGEVA contiene denosumab, una protena (anticuerpo monoclonal) que frena la destruccin sea que
se produce cuando el cncer se disemina por los huesos (metstasis sea) o por tumor de clulas
gigantes de hueso.
XGEVA se utiliza en adultos con cncer avanzado para prevenir las complicaciones graves causadas
por las metstasis seas (p. ej., fracturas, compresin en la mdula espinal o la necesidad de recibir
radioterapia o ciruga).
XGEVA tambin se utiliza para tratamiento de tumor de clulas gigantes del hueso, que no se puede
tratar con ciruga o cuando la ciruga no es la mejor opcin, en adultos y adolescentes cuyos huesos
han dejado de crecer.
2. Qu necesita saber antes de empezar a usar XGEVA
No use XGEVA:
- si es alrgico a denosumab o a cualquiera de los dems componentes de este medicamento (incluidos en la seccin 6).
Su profesional sanitario no le administrar XGEVA si tiene un nivel muy bajo de calcio en su sangre
que no ha sido tratado.
-
31
Su profesional sanitario no le administrar XGEVA si tiene heridas sin cicatrizar producidas por
ciruga dental o bucal.
Advertencias y precauciones
Consulte a su mdico antes de empezar a usar XGEVA.
Suplementos de calcio y vitamina D
Debe tomar suplementos de calcio y vitamina D durante el tratamiento con XGEVA a no ser que sus
niveles de calcio en sangre sean elevados. Su mdico le explicar este aspecto. Si su nivel de calcio en
sangre es bajo, puede que su mdico decida recetarle suplementos de calcio antes de empezar el
tratamiento con XGEVA.
Concentraciones bajas de calcio en sangre
Contacte inmediatamente con su mdico si experimenta espasmos, tics o calambres en los msculos
y/o entumecimiento u hormigueo en los dedos de las manos y de los pies o alrededor de la boca y/o
convulsiones, confusin o prdida del conocimiento durante el tratamiento con XGEVA. Es posible
que su nivel de calcio en sangre sea bajo.
Insuficiencia renal
Informe a su mdico si tiene o ha tenido problemas renales graves, insuficiencia renal o si ha
necesitado someterse a dilisis, ya que esto puede aumentar el riesgo de bajada de la concentracin de
calcio en sangre, especialmente si no toma suplementos de calcio.
Problemas con la boca, los dientes y la mandbula
Se ha comunicado de forma frecuente (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas) un efecto adverso
llamado osteonecrosis mandibular (dao en el hueso de la mandbula) en pacientes que reciben
XGEVA inyectable para las afecciones relacionadas con el cncer. La osteonecrosis mandibular
tambin puede ocurrir despus de interrumpir el tratamiento.
Es importante intentar prevenir el desarrollo de la osteonecrosis mandibular ya que puede ser una
afeccin dolorosa que puede ser difcil de tratar. Para reducir el riesgo de desarrollar osteonecrosis
mandibular, debe tomar algunas precauciones:
Antes de recibir el tratamiento, informe a su mdico o enfermero (profesional sanitario) si tiene algn problema con su boca o dientes. Su mdico debe retrasar el inicio de su tratamiento en
caso de que tenga heridas sin cicatrizar en su boca producidas por procedimientos dentales o
ciruga bucal. Su mdico le recomendar un examen dental antes de iniciar el tratamiento con
XGEVA.
Mientras est siendo tratado, debe mantener una buena higiene bucal y recibir revisiones dentales peridicas. Si usa prtesis dental, debe asegurarse de que sta se ajusta adecuadamente.
Si est en tratamiento dental o se someter a una ciruga dental (p. ej extracciones de dientes), informe a su mdico sobre su tratamiento dental e informe a su dentista que est siendo tratado
con XGEVA.
Contacte inmediatamente con su mdico y dentista si presenta cualquier problema con la boca o los dientes, como dientes flojos, dolor o inflamacin, lceras que no curan o que supuran, ya
que stos podran ser signos de osteonecrosis mandibular.
Pacientes sometidos a quimioterapia y /o radioterapia, tomando esteroides o medicamentos
anti-angiognicos (utilizados para tratar el cncer), intervenidos por una ciruga dental, que no realicen
revisiones dentales peridicas, que tengan enfermedad en las encas o que sean fumadores, podran
tener un riesgo mayor de desarrollar osteonecrosis mandibular.
Fracturas inusuales del hueso del muslo
Algunas personas han desarrollado fracturas inusuales del hueso del muslo durante el tratamiento con
XGEVA. Contacte con su mdico si presenta dolor reciente o inusual en la cadera, ingle o muslo.
-
32
Niveles altos de calcio en sangre tras interrumpir el tratamiento con XGEVA
Algunos pacientes con tumores de clulas gigantes de hueso han presentado niveles altos de calcio en
sangre semanas o meses tras la interrupcin del tratamiento. Su mdico vigilar los signos y sntomas
de niveles altos de calcio, tras la interrupcin del tratamiento con XGEVA.
Nios y adolescentes
XGEVA no est recomendado para nios y adolescentes menores de 18 aos de edad excepto para
adolescentes con tumor de clulas gigantes de hueso cuyos huesos han dejado de crecer. No se ha
estudiado el uso de XGEVA en nios y adolescentes con otros tipos de cncer que se han propagado a
los huesos.
Uso de XGEVA con otros medicamentos
Informe a su mdico o farmacutico si est tomando, ha tomado recientemente o pudiera tener que
tomar cualquier otro medicamento. Ello incluye los adquiridos sin receta. Es muy importante que
informe a su mdico si est siendo tratado con
otro medicamento que contenga denosumab
un bisfosfonato
No debera tomar XGEVA junto con otros medicamentos que contengan denosumab o bisfosfonatos.
Embarazo y lactancia
XGEVA no se ha probado en mujeres embarazadas. Es importante que informe a su mdico si est
embarazada, cree que puede estarlo o planea quedarse embarazada. No se recomienda utilizar XGEVA
durante el embarazo. Las mujeres en edad frtil deben utilizar mtodos anticonceptivos efectivos
durante el tratamiento con XGEVA y al menos 5 meses despus de interrumpir el tratamiento con
XGEVA.
Si se queda embarazada durante el tratamiento con XGEVA o menos de 5 meses despus de
interrumpir el tratamiento con XGEVA, por favor, informe a su mdico.
Se desconoce si XGEVA se excreta en la leche materna. Es importante que le comunique a su mdico
si est en perodo de lactancia o si planea estarlo. Su mdico le ayudar a decidir sobre si debe
abandonar la lactancia, o si debe dejar de tomar XGEVA, teniendo en cuenta el beneficio de la
lactancia materna para el nio y el beneficio de XGEVA para la madre.
Si est en periodo de lactancia durante el tratamiento con XGEVA, por favor, informe a su mdico.
Consulte a su mdico o farmacutico antes de tomar cualquier otro medicamento.
Conduccin y uso de mquinas
La influencia de XGEVA sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas es nula o
insignificante.
XGEVA contiene sorbitol
Si su mdico le ha indicado que padece una intolerancia a ciertos azcares, consulte con l antes de
tomar este medicamento, ya que contiene sorbitol (E420).
XGEVA contiene sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 120 mg, por lo que se considera
esencialmente exento de sodio.
-
33
3. Cmo usar XGEVA
XGEVA debe ser administrado bajo la responsabilidad de un profesional sanitario.
La dosis recomendada de XGEVA es 120 mg administrada una vez cada 4 semanas en una nica
inyeccin debajo de la piel (va subcutnea). XGEVA se inyectar en el muslo, el abdomen o la parte
superior del brazo. Si va a ser tratado para el tumor de clulas gigantes de hueso, recibir una dosis
adicional 1 y 2 semanas despus de la primera dosis.
No agitar.
Tambin debe tomar suplementos de calcio y vitamina D durante el tratamiento con XGEVA a menos
que tenga un exceso de calcio en la sangre. Su mdico le explicar este aspecto.
Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su mdico, farmacutico o
enfermero.
4. Posibles efectos adversos
Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no
todas las personas los sufran.
Informe a su mdico inmediatamente si aparece alguno de estos sntomas durante el tratamiento con
XGEVA (puede afectar a ms de 1 de cada 10 personas):
espasmos, tics, calambres en los msculos, entumecimiento u hormigueo en los dedos de las manos y los pies o alrededor de la boca y/o convulsiones, confusin o prdida del conocimiento.
Estos sntomas pueden ser un signo de que sus niveles de calcio en sangre son bajos. La bajada
de calcio en la sangre puede tambin producir un cambio en el ritmo del corazn llamado
prolongacin QT, que se observa mediante un electrocardiograma (ECG).
Informe a su mdico y dentista inmediatamente si presenta alguno de estos sntomas durante el
tratamiento con XGEVA o despus de interrumpir el tratamiento (puede afectar hasta 1 de cada
10 personas):
dolor persistente en la boca y/o en la mandbula, inflamacin y/o lceras que no se curan en la boca o en la mandbula, supuracin, entumecimiento o sensacin de pesadez en la mandbula o
aflojamiento de un diente pueden ser signos de dao seo en la mandbula (osteonecrosis).
Efectos adversos muy frecuentes (puede afectar a ms de 1 de cada 10 personas):
dolor en el hueso, articulaciones y/o msculos que a veces es intenso,
dificultades respiratorias,
diarrea. Efectos adversos frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):
concentraciones bajas de fosfato en la sangre (hipofosfatemia),
extraccin dental,
sudoracin excesiva. Efectos adversos poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):
niveles altos de calcio en sangre (hipercalcemia) tras la interrupcin del tratamiento en pacientes con tumor de clulas gigantes de hueso.
-
34
Efectos adversos raros (puede afectar hasta 1 de cada 1.000 personas):
reacciones alrgicas (por ejemplo: sibilancias o dificultades respiratorias; hinchazn de la cara, los labios, la lengua, garganta u otras partes del cuerpo; erupcin cutnea, picor o ronchas en la
piel). En raras ocasiones, las reacciones alrgicas podran ser graves.
dolor reciente o inusual en la cadera, ingle o muslo (puede ser una primera indicacin de una posible fractura del hueso del muslo).
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):
consulte a su mdico si usted tiene dolor de odo, el odo le supura y/o sufre una infeccin de
odo. Estos podran ser sntomas de dao en los huesos del odo.
Comunicacin de efectos adversos
Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su mdico o enfermero, incluso si se trata
de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Tambin puede comunicarlos
directamente a travs del sistema nacional de notificacin incluido en el Apndice V. Mediante la
comunicacin de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar ms informacin sobre la
seguridad de este medicamento.
5. Conservacin de XGEVA
Mantener este medicamento fuera de la vista y del alcance de los nios.
No utilice este medicamento despus de la fecha de caducidad que aparece en la caja y en la etiqueta
despus de CAD o EXP. La fecha de caducidad es el ltimo da del mes que se indica.
Conservar en nevera (entre 2 C y 8 C).
No congelar.
Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Antes de la inyeccin, el vial puede dejarse fuera de la nevera para que alcance la temperatura
ambiente (hasta 25 C). De este modo la inyeccin ser menos molesta. Una vez que el vial haya
alcanzado la temperatura ambiente (hasta 25 C), debe utilizarse antes de que pasen 30 das.
Los medicamentos no se deben tirar por los desages ni a la basura. Pregunte a su farmacutico cmo
deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudar a proteger el
medio ambiente.
6. Contenido del envase e informacin adicional
Composicin de XGEVA
- El principio activo es denosumab. Cada vial contienen 120 mg de denosumab en 1,7 ml de solucin (lo que equivale a 70 mg/ml).
- Los dems componentes son cido actico glacial, hidrxido sdico, sorbitol (E420), polisorbato 20 y agua para preparaciones inyectables.
Aspecto del producto y contenido del envase
XGEVA es una solucin inyectable (inyectable).
XGEVA es una solucin transparente, de incolora a ligeramente amarillenta, que puede contener
cantidades residuales de partculas de translcidas a blancas.
Cada envase contiene uno, tres o cuatro viales de un solo uso.
Puede que solamente estn comercializados algunos tamaos de envases.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Template_or_form/2013/03/WC500139752.doc
-
35
Titular de la autorizacin de comercializacin y responsable de la fabricacin
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pases Bajos
Titular de la autorizacin de comercializacin
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Pases Bajos
Fabricante
Amgen Technology (Ireland) Unlimited Company
Pottery Road
Dun Laoghaire
Co Dublin
Irlanda
Fabricante
Amgen NV
Telecomlaan 5-7
1831 Diegem
Blgica
Puede solicitar ms informacin respecto a este medicamento dirigindose al representante local del
titular de la autorizacin de comercializacin:
Belgi/Belgique/Belgien
s.a. Amgen n.v.
Tel/Tl: +32 (0)2 7752711
Lietuva
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +370 5 219 7474
.: +359 (0)2 424 7440
Luxembourg/Luxemburg
s.a. Amgen
Belgique/Belgien
Tel/Tl: +32 (0)2 7752711
esk republika
Amgen s.r.o.
Tel: +420 221 773 500
Magyarorszg
Amgen Kft.
Tel.: +36 1 35 44 700
Danmark
Amgen, filial af Amgen AB, Sverige
Tlf: +45 39617500
Malta
Amgen B.V.
The Netherlands
Tel: +31 (0)76 5732500
Deutschland
AMGEN GmbH
Tel.: +49 89 1490960
Nederland
Amgen B.V.
Tel: +31 (0)76 5732500
Eesti
Amgen Switzerland AG Vilniaus filialas
Tel: +372 586 09553
Norge
Amgen AB
Tlf: +47 23308000
-
36
Amgen ...
.: +30 210 3447000
sterreich
Amgen GmbH
Tel: +43 (0)1 50 217
Espaa
Amgen S.A.
Tel: +34 93 600 18 60
Polska
Amgen Biotechnologia Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 581 3000
France
Amgen S.A.S.
Tl: +33 (0)9 69 363 363
Portugal
Amgen Biofarmacutica, Lda.
Tel: +351 21 4220550
Hrvatska
Amgen d.o.o.
Tel: +385 (0)1 562 57 20
Romnia
Amgen Romnia SRL
Tel: +4021 527 3000
Ireland
Amgen Limited
United Kingdom
Tel: +44 (0)1223 420305
Slovenija
AMGEN zdravila d.o.o.
Tel: +386 (0)1 585 1767
sland
Vistor hf.
Smi: +354 535 7000
Slovensk republika
Amgen Slovakia s.r.o.
Tel: +421 2 321 114 49
Italia
Amgen S.r.l.
Tel: +39 02 6241121
Suomi/Finland
Amgen AB, sivuliike Suomessa/Amgen AB, filial
i Finland
Puh/Tel: +358 (0)9 54900500
K
C.A. Papaellinas Ltd
.: +357 22741 741
Sverige
Amgen AB
Tel: +46 (0)8 6951100
Latvija
Amgen Switzerland AG Rgas filile
Tel: +371 257 25888
United Kingdom
Amgen Limited
Tel: +44 (0)1223 420305
Fecha de la ltima revisin de este prospecto:
La informacin detallada de este medicamento est disponible en la pgina web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Esta informacin est destinada nicamente a profesionales del sector sanitario:
La solucin de XGEVA debe examinarse visualmente antes de su administracin. La solucin puede contener cantidades residuales de partculas proteicas de translcidas a blancas. No
inyecte la solucin si est turbia o descolorida.
No agitar.
Para evitar molestias en la zona de la administracin, antes de inyectar, deje que el vial alcance la temperatura ambiente (hasta 25 C) antes de inyectarla y realice la inyeccin lentamente.
Todo el contenido del vial debe ser inyectado.
Para la administracin de denosumab se recomienda utilizar una aguja de calibre 27 G.
No reinserte la aguja en el vial.
http://www.ema.europa.eu/
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37
La eliminacin del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto
con l, se realizar de acuerdo con la normativa local.
FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTOA. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLGICO Y FABRICANTES RESPONSABLES DE LA LIBERACIN DE LOS LOTESB. CONDICIONES O RESTRICCIONES DE SUMINISTRO Y USOC. OTRAS CONDICIONES Y REQUISITOS DE LA AUTORIZACIN DE COMERCIALIZACIND. CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIN CON LA UTILIZACIN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTOA. ETIQUETADOB. PROSPECTO