antecedentes el cáncer estadísticas sobre el cáncer - universidad de...
TRANSCRIPT
3
ANTECEDENTES
El Cáncer
Estadísticas Sobre el Cáncer
El cáncer es la segunda causa de muerte, superado únicamente por las enfermedades
cardiovasculares. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que durante el
año 2008 fueron diagnosticados 12.7 millones de nuevos casos de cáncer y que 7.6
millones de personas murieron debido a este padecimiento. El 63% de la incidencia y el
56% de las muertes por esta enfermedad ocurrieron en países en desarrollo (OMS,
2010).
En los reportes mundiales sobre cáncer se plasma que los tipos de este
padecimiento que causan un mayor número de defunciones son el de pulmón (1.38
millones, 18.2% del total), el de estómago (0.74 millones, 9.7%) y el de hígado (0.69
millones, 9.2%); mientras que los canceres más diagnosticados son el de pulmón (1.61
millones, 12.7% del total), el de mama (1.38 millones 10.9%) y el cáncer colorrectal
(1.23 millones, 9.7%) (Ferlay y col., 2010).
Las proyecciones de incidencia y mortalidad a causa del cáncer, resultado del
programa GLOBOCAN que puso en funcionamiento la OMS, prevén que para el 2030
casi 21.4 millones de personas serán diagnosticadas anualmente y que más de 13.2
millones morirán en el mismo período (http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/
world/).
Cada año la American Cancer Society recopila los datos más recientes sobre la
incidencia, la mortalidad y la supervivencia de los pacientes con cáncer por medio de las
bases de datos de las instituciones que atienden esta enfermedad en Estados Unidos. De
acuerdo a sus estimaciones para el año 2010, se produjeron un total de 1,529,560 nuevos
casos de cáncer, sin incluir carcinomas in situ de cualquier sitio excepto vejiga y piel; en
tanto la mortalidad fue de 569,490, lo que corresponde a más de 1500 personas por día.
Sin duda alguna un gran problema de salud pública (American Cancer Society, 2010).
4
El impacto del cáncer en México obedece a la tendencia del plano internacional,
el INEGI reportó un incremento de 13.4% a 14% en las muertes por cáncer en el período
2004-2007. En el 2008, en México, se detectaron 127,600 casos de cáncer, siendo el
sexo femenino el más afectado (51.48%); mientras que las muertes por esta enfermedad
ascendieron a 77,700, lo que representa el 14% de las defunciones totales en el país
(INEGI, 2010; OMS, 2010).
Las diferencias biológicas así como el grado de exposición a factores de riesgo
hacen que algunos tipos de cáncer se desarrollen diferencialmente entre hombres y
mujeres. Así pues, en México, durante el año 2008, las mujeres fueron mayormente
afectadas por los cánceres de mama, cérvico uterino y estómago, mientras que los
hombres fueron aquejados por los canceres de próstata, pulmón y estómago (OMS,
2010).
En el Estado de Sonora, de acuerdo al anuario estadístico de la Secretaría de
Salud del Estado edición 2003, el 15.9% (1,722de un total de 10,812) de decesos se
debieron a tumores malignos colocándose estos como la segunda causa de muerte
después de las defunciones a debidas a enfermedades del aparato circulatorio (26.5%).
Los fallecimientos por este padecimiento en la población adulta (1673) correspondieron
principalmente a los cánceres de bronquios y pulmón, mama, cuello del útero y próstata.
La mortalidad por tumores malignos, en el Estado, incluye también a las leucemias y
linfomas, afectando principalmente a la población infantil, de éstas la leucemia mieloide,
linfoide, no específicas y tumor maligno de encéfalo produjeron la muerte de 137
infantes en el 2001(Sistema Estatal de Salud, 2003).
La información anterior revela la importancia de la aplicación de los
conocimientos existentes de control del cáncer, así como el apoyo a nuevos
descubrimientos en la prevención, diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad.
5
Desarrollo del Cáncer
El cuerpo humano se encuentra conformado por billones de células diferenciadas para
cumplir funciones específicas y programadas de forma tal que cuando una célula no se
requiere más, o bien es vieja, esta muera oportunamente por un proceso llamado
apoptosis. Estas células se encuentran en un continuo remplazo y reparación, debido a la
comunicación que existe entre ellas. Dicha comunicación puede ser indirectamente a
través del intercambio de compuestos mensajeros o directamente por medio del contacto
célula-célula. Esta última, permite a las células responder a las sensaciones de sus
vecinas por la participación de moléculas de adhesión o uniones tipo gap. Gracias a la
correcta comunicación y mecanismos regulatorios entre células, éstas pueden proliferar
apropiadamente cuando sean necesarias y dejar de dividirse cuando sean suficientes.
Las células cancerígenas son descendientes de una célula normal que ha perdido
su programa de regulación sumamente ordenado debido a daños en su ADN, los que
producen una proliferación descontrolada generando un tumor, el cual puede ser
canceroso si las células adquieren la capacidad de invadir tejido vecino y diseminarse a
otros órganos. Es por esta razón, que el cáncer es considerado una enfermedad genética
caracterizada por anomalías en la regulación tanto del crecimiento como en la
reproducción de las células (American Cancer Society, 2007; Vogelstein y col., 2004).
Sin embargo, el desarrollo de un tumor no solo involucra una mutación, sino que
es el resultado de una secuencia progresiva de alteraciones genéticas y epigenéticas que
promueven la transformación maligna de las células por la interrupción de procesos
clave involucrados en el control normal del crecimiento y la homeostasis del tejido
(Aragues y col., 2008).
Actualmente existen más de 100 tipos distintos de cáncer, los cuales se generan
por diferentes causas. Algunos cánceres son más comunes que otros y la esperanza de
vida también varía; por lo que se dice que el proceso de la carcinogénesis es
multifactorial, responde a factores exógenos como lo son los agentes químicos, físicos y
6
biológicos; factores ambientales y factores endógenos como la carga genética y las
hormonas.
El cómo es que una célula normal y todos los factores mencionados
anteriormente se involucran para dar como resultado el cáncer se explica a través del
modelo de la carcinogénesis. En una célula normal, algunas clases de estrés interno y
externo provocan confusiones en su código genético, cursado así la primera fase llamada
iniciación. Después de que su ADN ha sido dañado las células retiran la estrecha
comunicación con sus vecinas; separadas de los controles regulatorios de su comunidad,
éstas quedan a merced de su entorno, en este se encuentran agentes que estimulan la
proliferación de la célula precancerosa, la cual se divide a una velocidad ligeramente
superior a la normal. Esto corresponde a la fase de promoción (figura 1) (Boik, 2001).
En cierto momento, las inestabilidades genéticas heredadas de generación en
generación finalmente dan como resultado una célula capaz de autoestimularse. Y es
cuando nace una célula cancerosa autónoma, es la fase denominada transformación. Esta
célula cancerosa, entonces, se divide descontroladamente generando descendientes que
desarrollan características malignas, como la capacidad de invadir y diseminarse a otros
tejidos; además adquieren otras propiedades que aseguran su supervivencia, como la
capacidad para evadir al sistema inmune, para mutar cuando se enfrenten a condiciones
adversas e inducir el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos. Esto marca la cuarta
etapa, la progresión (figura 1) (Boik, 2001).
La Apoptosis en el Cáncer
Se considera a la apoptosis como un mecanismo fisiológico de muerte celular que se
desencadena por diversas señales, que pueden ser parte de un proceso natural o resultado
de estimulaciones ambientales exógenas. Dichas señales pueden causar la activación en
cascada de proteínas citoplasmáticas, y traen como resultado que se ponga en marcha un
programa genético que conduce, generalmente, a la nucleolisis.
7
Figura 1. Proceso de Carcinogénesis. En el desarrollo del cáncer se presenta 1) la
iniciación de las células a un estado precanceroso, debido a mutaciones en su
material genético, la célula pierde la comunicación con sus vecinas, 2) la
promoción en la cual un agente promotor ayuda a que la célula precancerosa
prolifere a una velocidad apenas superior a las células normales, 3) la
transformación, donde la célula precancerosa da lugar a una célula hija capaz
de autoestimularse convirtiéndose en una célula cancerosa, 4) la progresión,
en la cual la célula cancerosa se divide descontroladamente y adquiere la
capacidad de invadir y diseminarse a través del organismo.
3. Transformación
4. Progresión
1. Iniciación
Inflamación
Ag. químicos
2. Promoción
Etapa 1: Iniciación Etapa 2: Promoción
Célula normal
Etapa3:Transformación Etapa 4: Progresión
8
Debido a que la apoptosis puede considerarse como un proceso de eliminación de
células defectuosas, la falta de regulación de genes que codifican para proteínas que
participan en este proceso, puede ser causa del desarrollo de diversos tumores
(Korsmeyer, 1992).
Se ha establecido que existen dos vías predominantes hacia la apoptosis, las vías
intrínseca y extrínseca. La apoptosis intrínseca es una vía de señalización que involucra
la mitocondria y en la que se ha sugerido que la caspasa 9 es el iniciador predominante.
Mientras que la vía extrínseca es mediada por receptores tales como Fas y el factor de
necrosis tumoral (TNF), en donde la caspasa 8 es postulada como iniciador (figura 2)
(Denault y col., 2008; Takada y col., 2007).
Virtualmente, todos los tipos de células cancerosas contienen mutaciones que las
capacitan para evadir la apoptosis. Esto, a través de una variedad de mecanismos que
involucran la interacción dinámica entre genes mutados. Los tipos de genes mayormente
involucrados en el desarrollo del cáncer son los oncogenes, los genes supresores de
tumores y genes de estabilidad. Los oncogenes provienen de los genes normales
denominados protooncogenes, los cuales se encuentran implicados en el control de la
velocidad del crecimiento; por otra parte los genes supresores de tumores funcionan
como reguladores negativos del crecimiento u otras funciones que pueden afectar el
potencial invasivo y metastásico, como lo son la adhesión celular y la regulación de la
actividad de proteasa; más del 50% de los cánceres están marcados por una mutación en
el gen supresor de tumores p53. Los genes de estabilidad controlan la velocidad de
mutación del ADN, y su alteración puede resultar en mutaciones en los oncogenes o en
genes supresores de tumores (Aragues y col., 2008).
Así pues, la supervivencia de las células es mantenida por un balance entre
estímulos pro-apoptóticos y anti- apoptóticos y su falta de regulación puede interrumpir
el equilibrio entre el crecimiento de la célula y su muerte, el cual es un paso importante
en el desarrollo del cáncer. Es este entendimiento el que ha principiado la investigación
de la activación terapéutica de la apoptosis en las células cancerosas como potencial
9
Figura 2. Vías de la apoptosis. La vía extrínseca se inicia mediante la unión de un
ligando de muerte a un receptor especializado, y termina con la activación de
la caspasa 8. La vía intrínseca se inicia a partir de señales intracelulares,
participa en aquellas muertes por deprivación, radiaciones, corticoides, etc.
Aquí juegan un papel fundamental las proteínas Bcl-2 que se encuentran en
la mitocondria. La vía por estrés del retículo endoplasmático se activa cuando
este último sufre alguna alteración, se pone en funcionamiento la procaspasa
12 la cual se conecta con otras caspasas induciendo la apoptosis.
Fuente: http://intensivos.uninet.edu/24/2406f1.gif
10
estrategia anticancerígena, para el diseño de mejores medicamentos (Kaufmann y col.,
2003; Lowe y col., 2004; Fadeel y col., 2007).
Las terapias convencionales, como la radioterapia, ejercen su efecto terapéutico
promoviendo indirectamente la apoptosis. Estos regímenes inducen daño en el ADN de
las células. Las nuevas estrategias contra el cáncer están enfocadas en la búsqueda de
compuestos con capacidad de promover la actividad directa de los eventos de apoptosis,
ya sea bloqueando la actividad de los factores antiapoptóticos, o bien por interferencia
de las funciones vitales de la mitocondria, a fin de vencer la resistencia de las terapias
estándar contra el cáncer (Cillesen y col., 2007).
La definición de apoptosis fue acuñada tomando como base las características
morfológicas de las células que se encontraban en dicho estado, sin embargo existen
algunos otros parámetros que nos indican el mencionado fenotipo. Actualmente, una
herramienta altamente efectiva para detectar las particularidades generadas por este
proceso, así como para medir el porcentaje de células apoptóticas presentes en una
población en el curso de un experimento, lo constituye la citometría de flujo. Una gran
cantidad de estudios la han empleado para detectar características como la
fragmentación del ADN, cambios en el tamaño y granularidad, cambios en la
permeabilidad de la membrana plasmática, modificación de la superficie celular y
formación de cuerpos apoptóticos (Shishodia y col., 2007; Zhou y col., 2008; Wang y
col., 2009).
Plantas Como Agentes Medicinales
Uso de Plantas Medicinales
Las plantas han formado la base de sofisticados sistemas de medicina tradicional que
han existido por miles de años; como ejemplos tenemos la medicina Egipcia que data de
2900 años a de C, el registro más conocido es el papiro de Ebers, 1500 a de C, el cual
documenta el uso de más de 700 drogas, mayormente de origen vegetal. En la cultura
China se tienen documentos sobre el uso de plantas medicinales que se remontan al año
11
1100 a de C. Así, la medicina basada en plantas fue, en sus orígenes, utilizada en forma
de infusiones, polvos y otras formulaciones herbales, sin embargo, hoy en día sirven
como fuente para el descubrimiento de nuevas drogas (Cragg y col, 2009).
A través de la evolución, la importancia de los productos naturales para la
medicina y la salud ha sido enorme. La OMS estima que el 80% de la población mundial
utiliza la medicina tradicional para las necesidades primarias del cuidado de su salud, y
la mayoría de esta terapia implica el uso de los extractos de plantas o de sus
componentes activos (Ji y col., 2009).
De hecho, ha sido solo hasta décadas pasadas que los productos naturales
tomaron un rol secundario en el descubrimiento y desarrollo de drogas, después del
desarrollo de la biología molecular y la química combinatoria que han hecho posible el
diseño específico de compuestos químicos para moléculas blanco. Sin embargo, en los
últimos años, se ha visto un renovado interés por el uso de las plantas medicinales, así
como también su papel como base para el desarrollo de nuevas drogas, ya que las nuevas
tecnologías en los campos de la química y la biología han permitido que los científicos
detallen los efectos de los compuestos en los humanos y que descubran posibles
sinergias, lo que brinda la esperanza de encontrar nuevas y mejores terapias en contra de
diversas enfermedades (Ji y col., 2009).
Este nuevo interés se ha generado debido a que se estima que existen en el
mundo aproximadamente 250,000 especies de plantas con flores, todas con potencial
para la obtención de productos naturales para el desarrollo de nuevas drogas; aunado a
que sólo el 1% de las especies tropicales han sido estudiadas en su potencial
farmacéutico. Tan sólo en México alrededor de 4,000 especies de plantas con flores
tienen atributos medicinales, es decir, que más o menos una de cada siete especies posee
alguna propiedad curativa. Sin embargo, se estima que la validación química,
farmacológica y biomédica de los principios activos que contienen, se ha llevado a cabo
sólo en 5% de estas especies (Ocegueda y col., 2005, Sanjay y col., 2007).
12
Aunque la investigación científica de las propiedades que poseen las plantas
medicinales es poca, éstas se mantienen como una fuente importante de nuevas drogas
principalmente las llamadas nuevas entidades químicas. Según Newman y
colaboradores (2003), el 61% de 877 nuevos compuestos introducidos como drogas
mundialmente durante 1981-2002, fueron desarrolladas a partir de productos naturales.
Estos incluyen: productos naturales (6%), derivados de productos naturales (27%),
compuestos sintéticos con base en productos naturales (5%) y compuestos sintéticos
diseñados de productos naturales (23%). Lo anterior establece la importancia del estudio
de valoración de la actividad biológica de extractos de plantas y sus derivados.
Metabolitos Secundarios de las Plantas y Actividad Biológica
A diferencia de los animales, las plantas, además del metabolismo primario, poseen un
metabolismo secundario que les permite producir y acumular compuestos de naturaleza
química diversa. Estos compuestos derivados del metabolismo secundario se denominan
metabolitos secundarios y son precisamente a los cuales se les atribuyen las actividades
biológicas de las plantas.
Los metabolitos secundarios además de no presentar una función esencial para la
planta(con excepción de algunas hormonas), difieren también de los metabolitos
primarios en que ciertos grupos presentan una distribución restringida en el reino
vegetal, es decir, no todos los metabolitos secundarios se encuentran en todos los grupos
de plantas. Se sintetizan en pequeñas cantidades y no de forma generalizada, estando a
menudo su producción restringida a un determinado género de plantas, a una familia, o
incluso a algunas especies (Ávalos et al, 2009).
En un principio se pensaba que los metabolitos secundarios eran productos de
desecho; sin embargo las investigaciones han revelado que los organismos han
evolucionado sobre eones para producir estos químicos tan complejos y algunas veces
tóxicos, con funciones de defensa, comunicación y predación (Cragg y col., 2009).
13
Los cuatro grupos principales de metabolitos secundarios son los terpenos, los
compuestos fenólicos, glicósidos y alcaloides. A continuación se expone brevemente
algunas de las particularidades de cada grupo así como las actividades biológicas que se
han descubierto de algunos de sus miembros (figura 3).
Los terpenos constituyen el grupo más numeroso de metabolitos secundarios, en
él se encuentran las hormonas, carotenoides, quinonas y esteroles. Suelen ser insolubles
en agua y todos ellos derivan de la fusión repetitiva de unidades ramificadas de cinco
carbonos basadas en el isopentenilo. Los terpenos cuentan con múltiples efectos
biológicos en los humanos, entre los cuales destacan la actividad antitumoral, la
actividad antiviral y antimicrobiana, actividad antiinflamatoria y anestésica, así como el
efecto en contra del VIH (Yu y col., 2006; Castillo y col., 2007).
Los compuestos fenólicos abarcan un amplio grupo de sustancias de plantas que
poseen en común un anillo aromático con uno o más sustituyentes hidroxilos. Los
sustancias fenólicas suelen ser solubles en agua y la mayoría se encuentran combinados
con glicósidos. Entre los compuestos más conocidos de este grupo se encuentran los
flavonoides, los fenilpropanoides, lignanos y taninos. Los flavonoides han sido
reconocidos por poseer actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antialergénicas,
hepatoprotectoras, antitrombóticas, antivirales, y anticarcinogénicas (Gabor, 1986;
Havsteen, 1984; Cody y col., 1986; Farkas y col., 1986; Cody y col., 1988; Hertog y
col., 1998 Middlenton y col., 2000).
Los glicósidos son metabolitos vegetales de gran importancia. Su nombre hace
referencia al enlace glicosídico que se forma cuando una molécula de azúcar se
condensa con otra que contiene un grupo hidroxilo. Existen tres grupos de glicósidos de
particular interés: saponinas, glicósidos cardiacos y glicósidos cianogénicos. Se han
reportado que los compuestos digotoxina y digoxina aislados de Digitalis purpurea son
utilizadas contra la insuficiencia cardiaca congestiva (Ávalos et al, 2009).
14
Figura 3. Vías metabólicas de síntesis de algunos metabolitos secundarios. Los
metabolitos secundarios se generan a partir de tres compuestos principales
Acetil CoA (policétidos y terpenos), el ácido siquímico (fenilpropanoides) y
aminoácidos (alcaloides).
Fuente: Ávalos, y col., 2009.
15
Los alcaloides son una gran familia de más de 15,000 metabolitos secundarios
que tienen en común tres características: son solubles en agua, contienen al menos un
átomo de nitrógeno en la molécula, y exhiben actividad biológica. La mayoría son
heterocíclicos aunque algunos son compuestos nitrogenados alifáticos. El conocimiento
de estos compuestos continúa desarrollándose y se han descubierto múltiples usos de los
alcaloides en beneficio de la salud de los humanos, presentan acción antitumoral,
sedativa, antibacterial, analgésica, anti-inflamatoria, antileucémicas y para el tratamiento
del glaucoma, entre muchos otros (Lock, 1994).
Diseño de Drogas Derivadas de Plantas
Históricamente, los mayores impedimentos para el desarrollo de los principios de
productos naturales han sido la limitada disponibilidad y la complejidad estructural. Los
metabolitos secundarios son a menudo producidos en cantidades traza y la biomasa es
limitada. Sin embargo, hoy en día el descubrimiento de productos naturales ha sido
revolucionado gracias al uso de la ingeniería de las vías sintéticas (Cragg y col., 2009).
Así, tenemos que una gran cantidad de drogas de uso común han sido
desarrolladas a partir de componentes aislados de plantas medicinales. En el estudio de
los productos naturales existen tres enfoques de investigación para el proceso de
descubrimiento y desarrollo de fármacos; el primero es la obtención y caracterización de
compuestos bioactivos, seguido por la modificación química y síntesis de análogos,
finalmente se encuentra el estudio de los mecanismos de acción en modelos in vitro e in
vivo (Newman, 2003).
La primera fase, el descubrimiento de nuevas clases de compuestos activos, es
especialmente difícil en el caso de drogas anticancerígenas (al menos hasta hace poco)
debido a que existe poca orientación acerca de plantas con este efecto. Por esta razón,
muchos de los fármacos utilizados hoy en día fueron descubiertos a partir de pruebas al
azar practicadas a compuestos aislados de fuentes naturales o de aquellos que se
obtuvieron con otro fin. No es de sorprenderse que con esta metodología el rendimiento
16
sea muy pobre, con menos de un compuesto activo de cada diez mil que se analizan.
Recientemente, ha surgido una nueva tendencia hacia estudios biodirigidos, en los cuales
primero se evalúa la actividad antiproliferativa de extractos de las plantas en células de
un cultivo de origen humano o animal y de esta forma solo se caracterizan los
compuestos responsables del efecto buscado. (Denny, 2007; Boik, 2001).
Cabe mencionar que en los estudios biodirigidos es de suma importancia la
información de la etnofarmacopea. El descubrimiento de varios agentes anticancerígenos
derivados de plantas ha tenido como base el uso de la planta en la medicina tradicional.
En una investigación de la OMS acerca de compuestos puros derivados de plantas que
son usados como drogas en diversos países, se encontró que el 80% de 122 de tales
compuestos identificados eran utilizados en la etnomedicina con la misma finalidad y
fueron derivados de solo 94 especies de plantas (Cragg y col., 2009).
En esta misma fase se requieren purificar y aislar los compuestos responsables de
la actividad biológica; las publicaciones científicas al respecto coinciden en utilizar
fraccionamientos con solventes de distinta polaridad y métodos cromatográficos como
en cromatografía en columna, por filtración en gel o HPLC. Para caracterizar los
compuestos aislados es común utilizar métodos físicos de determinación estructural,
como espectroscopia de absorción y espectrometría de masas (Dokkedal y col., 2007;
Duarte y col., 2007).
Una vez que se obtiene el compuesto su efectividad como antiproliferativo se
mide en términos de IC50, el cual representa a la concentración que inhibe la
proliferación celular en un 50%. Los científicos utilizan el valor de IC50 como un
indicador de la concentración a la cual el compuesto es considerado activo. La mayoría
de los compuestos naturales de acción directa son activos contra las células cancerosas
in vitro dentro del intervalo de concentración de 1 a 50 µM (Boik, 2001).
La probabilidad de que un producto natural directamente aislado sea la droga
actual usada para el tratamiento de una enfermedad es relativamente baja, estas
moléculas naturales pueden servir como compuestos que principien el desarrollo de
17
análogos, esto es justamente la fase dos del diseño de drogas derivadas de plantas, en
esta se realiza la modificación molecular de un compuesto conocido, con el objetivo de
incrementar la actividad, disminuir la toxicidad o mejorar los perfiles farmacológicos.
Así pues, el compuesto con las modificaciones moleculares apropiadas, ya sea la
combinación con otros grupos funcionales o moléculas, puede obtener nuevas
propiedades biológicas o mecanismos de acción (Lee, 1999; Cragg y col., 2009).
En los estudios de los mecanismos de acción se trata de elucidar la vía por la cual
el compuesto está teniendo efecto sobre las células, la mayoría de los agentes
anticancerígenos actúan fijándose a la tubulina e impidiendo la mitosis de la célula,
inhibiendo la topoisomerasa I o bien entrecruzando el ADN. También se estudian las
rutas de síntesis de los compuestos, y una vez que se sintetiza se comienza la etapa de
pruebas clínicas. Si los resultados son favorables la droga puede ser liberada para su uso
(Denny, 2007).
Así pues, se puede percibir que el diseño de nuevas drogas es un proceso
complejo que requiere de un enfoque multidisciplinario y colaborativo. Entonces, la
tarea de los investigadores será seleccionar los compuestos de interés farmacológico a
través de estudios biodirigidos y colaborar en la optimización de la estructura dada por
el producto natural.
Agentes Anticancerígenos Derivados de Plantas
Las plantas siguen siendo hoy en día una alternativa en la búsqueda de nuevos
compuestos que ayuden al tratamiento de enfermedades tan preocupantes como el
cáncer; razón por la cual la investigación de las propiedades biológicas de las plantas y
sus derivados se encuentra en un desarrollo continuo. De hecho, más del 60% de los
agentes anticancerígenos usados actualmente son derivados de una u otra forma de
fuentes naturales. Por otra parte, Hartwell, en su revisión acerca de plantas usadas en el
tratamiento contra el cáncer, enlista más de 3,000 especies de plantas usadas para dicho
fin (Newman y col., 2003; Cragg y col.,2009).
18
Desde 1961, nueve compuestos derivados de las plantas han sido aprobados para
utilizarse como tratamiento contra el cáncer, en Estados Unidos: vinblastina, vincristina,
navelbina, etopósido, tenipósido, taxol y más recientemente, en 1996, taxotere,
topotecan e irinotecan. También se encuentran en pruebas clínicas algunos compuestos
como homoharringtonina y elliptinium mostrando resultados muy prometedores y que
los postulan como tratamientos efectivos para una serie de cánceres (Lee, 1999, Cragg y
col., 2006).
Los primeros agentes anticancerígenos derivados de plantas fueron los llamados
vinca alcaloides, vinblastina y vincristina. Estas drogas se descubrieron durante la
investigación de la planta Catharantus roseus como fuente potencial de agentes
hipoglucemiantes. La vinblastina y la vincristina son las principales drogas usadas para
el tratamiento de los linfomas de Hodgkin y leucemia infantil. Los análogos
semisintéticos más recientes de los vinca alcaloides son la vinorelbina y vindesina. El
mecanismo de acción de estos es interaccionar con la tubulina de las células, deteniendo
así, la mitosis en metafase (Newman y col., 2000).
Los agentes activos clínicamente, etopósido y tenopósido son derivados semi
sintéticos de un producto natural llamado podofilotoxina, un componente bioactivo de
Podophyllum petalum, Podophyllum memodi y Podophyllum pleianthum, las cuales
poseen una larga historia de uso medicinal por las primeras culturas Americanas y
Asiáticas. El etopósido y su análogo tenopósido son usados clínicamente para el
tratamiento del cáncer pulmonar, cáncer testicular, leucemias, linfomas y otros cánceres.
Estos compuestos actúan inhibiendo la topoisomerasa I (Cragg, 1994).
Recientemente se han unido al conjunto de agentes quimioterapéuticos derivados
de plantas las campotecinas y los taxanos. El árbol Chino Camptotheca acuminata
contiene los alcaloides naturales anticancerígenos camptotecina y 10-
hidroxicamptotecina, los cuales son utilizados para el tratamiento del cáncer gástrico,
rectal, de colón, de vejiga e hígado por las personas de la República de China. Sin
embargo, sus derivados sintéticos, incluyendo topotecan e irinotecan fueron
19
desarrollados como respuesta a los problemas de solubilidad en agua de los alcaloides
naturales. El mecanismo de acción de estos compuestos es inhibir la ADN
topoisomerasa I y causando el rompimiento de los enlaces proteína- ADN (Lee, 2004).
Paclitaxel inicialmente fue aislado de la corteza de Taxus brevifolia, y tiene un
único modo de acción anti cancerígeno, promoviendo el ensamblaje de los microtúbulos
y consecuentemente la inhibición de la mitosis. Este agente es activo contra el cáncer de
mama, cerebro, lengua, endometrio y ovarios. Debido a que la fuente natural es muy
escasa, la síntesis de sus análogos fue ampliamente perseguida. Clínicamente se utiliza
el docetaxel, el cual es sintetizado de un compuesto más disponible que el de paclitaxel,
10-deacetibaccatina III, la cual se encuentra en el tejo Europeo (Taxus baccata) (Lee,
2004).
Estudios sobre el Género Acalypha; Acalypha californica y su Potencial
Antiproliferativo
Los métodos de prospección al azar siguen teniendo preferencia en la búsqueda de
compuestos activos por parte de la industria farmacéutica, pero en los últimos años se ha
prestado especial atención a la utilización de la información etnobotánica para la
selección de plantas en la búsqueda de compuestos con actividad biológica. En tal
sentido, algunas investigaciones han evidenciado la efectividad de este enfoque para tal
fin (Farnsworth y col., 1985; Cox y col., 1994; Voeks, 1996; Alarcón y col., 1998;
Khafagi y col., 2000).
En el Estado de Sonora existen varios grupos indígenas que han retenido, en
mayor o menor grado, el conocimiento del uso de las plantas medicinales
transmitiéndolo de generación en generación; pese a esto, no existe una base de datos
actual que nos brinde información sobre las propiedades de estas plantas, los únicos
datos con que se cuentan es un compendio elaborado en 1988 por López e Hinojosa, en
el cual se concentra el nombre de plantas, así como las propiedades que comúnmente
les atribuyen los indígenas sonorenses. Buena parte de estas plantas, entre ellas especies
20
del género Acalypha, no han sido estudiadas desde el punto de vista fitoquímico y
mucho menos, desde el punto de vista de valorar su actividad biológica.
El género Acalypha comprende cerca de 570 especies (Riley, 1963). Algunas de
las cuales son bien conocidas en la medicina tradicional y otras pocas aparecen
actualmente en la farmacopea homeopática; sin embargo las investigaciones químicas
son muy limitadas.
En la literatura se ha reportado que algunas especies del género Acalypha han
mostrado actividad antiproliferativa. En diversos estudios se determinó que Acalypha
fruticosa, Acalypha platyphilla, Acalypha siamensis, Acalypha guatemalensis y
Acalypha wilkesiana poseen una potente capacidad antioxidante y una remarcable
actividad citotóxica en diferentes líneas celulares. Por otra parte, se ha comprobado la
actividad antioxidante de Acalypha diversifolia , pero como se sabe, comúnmente esta
propiedad se relaciona con la actividad antiproliferativa (Mosquera y col., 2007; Ramzi
y col., 2008; Madlener y col., 2009).
En un estudio realizado por Rajkumar y colaboradores (2010) se determinó el
potencial antioxidante, la citotoxicidad, así como las propiedades protectoras contra el
rompimiento del ADN que poseen los extractos metanólico y acuoso de Acalypha
fruticosa; encontrando que estos exhiben potenciales antioxidantes muy promisorios,
simultáneamente los extractos muestran considerable protección contra la fotolisis; por
lo cual los autores concluyen que Acalypha fruticosa sería una buena candidata para
obtener compuestos para desarrollar drogas o precursores de las mismas.
En cuanto a los estudios químicos de las plantas, solo se han realizado pruebas de
prospección preliminar donde se determina que en las hojas de Acalypha hispida,
Acalypha marginata y Acalypha racemosa se encuentran metabolitos secundarios tales
como flavonoides, hidroxiantroquinonas y saponinas, las cuales pudiesen estar
relacionadas con las propiedades medicinales que estas especies exhiben. Por otra parte,
se realizó un estudio biodirigido del extracto de la planta Acalypha siamensis para
determinar el compuestos con actividad antiproliferativa en la línea celular P388,
21
elucidándose un triterpeno denominado acalyphaser A. Otros estudios acerca de la
composición química de especies del género Acalypha no han sido realizados (Kambara
y col., 2006; Iniaghe y col., 2009).
Tomando en cuenta que, generalmente, las plantas establecen relaciones
quimiotaxonómicas y basados en el compendio anteriormente mencionado, el Cuerpo
Académico de Bioquímica y Biología de la Universidad de Sonora inició una
investigación, en el año 2009, sobre la actividad antiproliferativa de la especie vegetal
sonorense Acalypha californica , la cual es un arbusto perene que crece en los
chaparrales de Baja California y Sonora, mide aproximadamente 3 pies de altura, su
follaje se ve rojo debido a las flores en racimo que presenta y el color de su hoja es un
verde intenso (figura 4A), así se obtuvo como resultados que dicha planta muestra
actividad antiproliferativa (IC50= 250 g/mL) en la línea celular cancerosa
M12.Ak.C3.F6 (linfoma de células B) (figura 4B) (Rascón, 2009).
Es por esto que se abre la necesidad de desarrollar estudios en los que se
determinen cuáles son los compuestos responsables de la actividad antiproliferativa en
especies como Acalypha californica, las cuales han mostrado un fuerte potencial
citotóxico en modelos in vitro, con la finalidad de que el conocimiento obtenido sirva
para dar un paso más en la formulación de nuevos agentes contra el cáncer.
22
Figura 4. Acalypha californica y su actividad antiproliferativa. A) Acalypha
californica es un arbusto perenne caracterizado por sus racimos y tallos de
color rojo, así como por sus hojas crenadas verde intenso. C) Evaluación de
la actividad antiproliferativa del extracto metanólico de A. californica en un
cultivo de células M12. Ak.C3.F6, se observa que el valor de IC50 es cercano
a 200µg/mL.
Fuente: Rascón, 2009.