anti viraux et immunomodulateurs.ppt

Anti-viraux

Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides

Anti-protéaseAnti-polymérase

ImmunomodulateursCytokines (IFNγ,IL)

VaccinationAgonistes Toll-like récepteurs

Interférons:Alfa

Lambda

Antiviraux Hépatite B

Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Interféron α Autres interférons Ribavirine Anti-protéases Anti-polymérase:

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et

protéines

INTERFERONSCaractéristiques

IFN INF IFN

Cellules Leucocytaire (lympho T et B macrophage)

Fibroblastique Lympho T

Structure G20 Kda 165 AA

GP 20 Kda 165 AA

GP 17 Kda 146 AA

Chromosome Inducteurs

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

9 p 21 virus,

polyribonucléotides

12 Antigènes

Mitogènes des lympho T

INTERFERONSRécepteurs

. Spécifiques présent à la surface des cellules

. et #

. Haute constance d’affinité

. Nombre de sites récepteurs faible

INTERFERON Récepteur / (IFNAR)

IFNIFNIFN+

IFNAR2 IFNAR1

IntermédiaireIFNAR1 = 110 -130 KdIFNAR2 = 55 - 95 Kd

INTERFERON Mécanisme d’action

P

STAT-1

P P

STAT

ISRE

48

P

STAT-1 STAT-1

STAT-2 STAT-2

Tyk-2

Jak-1

IFN

Tyk-2 et Jak-1 =Tyrosines kinasesSTAT S = facteurs de transcriptionISRE = Interferon Sensitive Response Element

INTERFERONS

1°) Expression induite :- 2 ’5 ’ OAS- Protéine kinase, Mx- CMH I et II- Beta 2 microglobuline- Xanthine oxydase- Récepteur du TNF

2°) Expression inhibée- c-myc, c-fos- collagène

INTERFERON

Action des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères

d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse protéique

VOIE DE LA 2 ’5 ’ OAS

2 ’5 ’ OAS inactive 2 ’5’ OAS activée(plasmique ou nucléaire)

pppA (2 ’pA) n

ppp(A) + pA2 ’ phosphodiestérase

pA (2 ’pA) nphosphatase

Endonucléase active

Endonucléase inactive

Dégradation des ARN S

pA (2 ’ pA) n = 2 ’ - 5 ’ oligonucléotides

PKRi PKRa

ARN double brinATPMg++Mn++

P

P

P

el F2i

el F2atranscription

IFN

+

ACTIVATION DE LA PKR

IFN

ISDRNS5A

PKR PKR

P

Ribosome

elF-2

Réplication virale Réplication virale

traductionSynthèse protéique

ARNcellule hôte

elF-2

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFNIFN

IFN

IFN

HLA II

Th0

Th2

Activation

Cellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

INTERFERON ALPHA

Effet anti-fibrosant In vitro et in vivo? ( TGF béta 1)

Effet anti-oncogénique Direct: anti-prolifératif anti-oncogénique Indirect: protéines virales, immunomodulation,

anti-fibrosant et anti-angiogénèse

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

Taille: 40kDa Structure:

branché Dose fixe Clairance

hépatique

Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au

poids Clairance rénale

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

Les nouveaux interféronsInterféron Laboratoire Phase Commentaires

Albinterféron Novartis 3 S2:non;S4: en cours

Oméga-IFN Intarcia Th 2a O-IFN+RBV:36%

IFNa2b-XL Scherring/Flamel

2a =Pega2b

Infergen-XL Flamel 1

Locteron Biolex Th 2a

Lambda-IFN Zymogenetics/BMS

3 Effets IIEfficacité≠

IFN and Type 1 IFNs

ISGF: Interferon-Stimulated Genes FactorIRF: Interferon Regulatory FactorISRE: Interferon Stimulated Response ElementISG: Interferon-Stimulated Genes

ADN VHB sous IFN-PEG a2aet séroconversion HBe

EASL 2006 – T. Piratvisuth, abstract 49

2,30 log10 cp/ml

Séroconversion HBe et HBsà S72(n = 8)

-3,8 log10 cp/ml

-5,84 log10 cp/ml

10 000 cp/ml

Pas de séroconversion HBe à S72(n = 184)

Séroconversion HBe à S72(n = 87)

12

10

8

6

4

2

0

AD

N V

HB

mo

yen

(lo

g1

0 c

p/m

l)

0 12 24 36 48 60 72

Semaines

Traitement Suivi

33 %33 % 29 %29 % 38 %38 %

Période de Survenue séroconversion HBe

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine. Entécavir

Adénine. Ara-MP

Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates

. FoscarnetAnalogues lévogyres de nucléosides

. Lamivudine (Cytidine)

. FTC ou Emtricitabine (Cytidine)

. L-dT (Telbivudine)

. LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases

cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les

nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase

virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Entécavir

3 ’AAA

5 ’

AATG

TRANSLOCATION et ELONGATION

LamivudineEmtricitabineEntécavir

3 ’AAA

POL

5 ’

AATG

DR1

AdéfovirTénofovir

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de TraitementRéduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

ADV1

10 mgADV2

30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5

-3,5

-4,8-5,5

-6,5 -6,9-6,4

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

Patients AgHBe-positifs

1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

Réd

uct

ion

de

l’AD

N d

u V

HB

à 1

an (

Lo

g10

)

Déterminer la réponse antivirale

Réduction du niveau d’ADN VHB2

Patients naïfs de nucléoside AgHBe(+) et AgHBe(-)

1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

1010 44

1010 1010

Me

dia

n H

BV

DN

A (

Co

pie

s/m

L)

Me

dia

n H

BV

DN

A (

Co

pie

s/m

L)

1010 33

1010 22

2424 3636 4848 727200

n=13

n=27

n=82

n=97

n=144

n=151

n=40

n=87 1010 1111

1010 99

1010 88

1010 77

1010 66

1010 55

101010 44

1010 1010

)

1010 33

1010 22

< 300 copies/mL

Semaines de traitement

2424 3636 4848 727200

n=13

n=27

n=82

n=97

n=144

n=151

n=40

n=87

1. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:902–911.2. Colonno R. ISVHLD 2006; Oral presentation O200

Réd

ucti

on

méd

ian

e d

’AD

N V

HB

(cop

ies/m

L)

I388SF501LV508LL515MV515MT519SA535V

M539IM539VV542IL564V S588T

LAMIVUDINE

DOMAINE B

DOMAIN C

832832

RNaseHRNaseHRTRTTPTP spacerspacer

Y63Y63

11a.a. a.a.

421421 600600

YMDD YMDD

A A B B CC DD EE

Allen, Hepatology 98; Bartholomeusz, J. Hepatol 97; Pichoud, Hepatology 99

MUTANTS YMDDMUTANTS YMDD

24%

49%

66%

38%

0%

20%

40%

60%

80%

1 2 3 4

Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Lai C et al. N Engl J Med 1998;339:61-8. Leung NWY et al. J Hepatology 1999;30:59A Chang T et al. Antiviral therapy 2000;5:44A. Antiviral therapy 2000;5:44A.

Années de LamivudineAnnées de Lamivudine

ADEFOVIR DIPIVOXIL

. Phosphonate de nucléoside acyclique (Adenine)

. Monophosphorylé

. Forme active diphosphorylée: inhibition compétitive et effet terminateur de chaine

. Composé estérifié: adefovir dipivoxil (augmente biodisponibilité orale et transport intra-cellulaire)

. Inhibe ADN polymérase et mutants YMDD- Lamivudine

. Dose : 10mg/j

-3.6*

0.0

ADN VHBLAM-RESISTANTS

-4.0*

*p<0.001 compared to LAM.

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

Baseline 8 16 24 32 40 48

Weeks

Lo

g1

0 c

op

ies

/mL

LAM

ADV 10 mg + LAM

ADV 10 mg

Terminal Protein Spacer Reverse Transcriptase RNase H

F G A C D EB

1 344YMDD

M204V or I

A181V or T

Observed in ADV-treated patients

N236T K241EK318Q

Lamivudine resistance mutations

V173L

L180M

SITES DE MUTATION DE LA POLYMERASE

INCIDENCE DES MUTATIONS

a.Locarnini et al. J Hepatol 2005; 42 (suppl. 2) : 17b.Lai et al Clinical Infectious Diseases (2003) 36:687

ADV (N236T/A181V) étude 438a

LAM (M204V/I)b

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans

0%

24%

3%

42%

11%

53%

70%

Inci

denc

e de

la R

esis

tanc

e

18%

29%

ENTECAVIR

Analogue de la guanine

Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-

dépendanteReverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 6 8

Placebo

0.05 mg

0.1 mg

0.5 mg

1.0 mg

Mea

n l

og

HB

V D

NA

(M

Eq

/mL

) Dosing

Weeks

ENTECAVIR :ADN VHBENTECAVIR :ADN VHB

TENOFOVIR Analogue nucléotidique (monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 4 ans Tolérance rénale bonne mais:

Clairance à surveiller Hypophosphorémie

EMTRICITABINE (FTC)

• Analogue de la cytosine

• Structure similaire à la Lamivudine

• Actif in vivo et in vitro contre le VHB et le VIH

•Mutations de résistance dans le motif YMDD

TOLERANCE

Rash

Tenofovir

Adefovir

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Am

yla

se,

lip

ase

Peri

ph

era

l n

eu

rop

ath

y

Myalg

ia,

rhab

dom

yol

yse

CP

K

Pan

cre

ati

teN

écro

se

tub

ula

ire

Cl

Cré

ati

nin

e

Hyp

op

hosp

hate

mie

Acid

ose

lacti

qu

e

Th

rom

bocy

top

en

ie

Dysp

née

Mala

ise

Cép

halé

es

Gastr

oin

testi

nal

Vert

ige

Très fréquent:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

fréquent:1/100-1/1,000

Très rare:>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

LVD1

ETV**5,65,6

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Résistance à 6 ans

§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible

Année 3

1.2%

0%

55%

11%

Année 4

1.2%

–

0%

71%

18%

Année 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Année 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Année 5

–

–

80%

29%

1.2%

Année 6

–

–

–

–

72

SEMAINES

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

–

1.2%

845 a.a. 845 a.a.

Terminalprotein

spacer Pol/RT RNaseH

AA BB CC EED D

11 183183 349349 692 692

YMDDYMDD

V173L

L180M M204I/V

GVGLSPFLLAGVGLSPFLLA

I(G)I(G) II(F) II(F)

(rt1)(rt1) (rt 344)(rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCEMUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

0000 Lamivudine1

Telbivudine5

Entecavir4

Adefovir3 Tenofovir6

Wild-type S S S S S

M204l R R R S S

L180M + M204V R R I S S

A181 T/V I S S R S

N236T S S S R I

I169T + V173L + M250V*

R R R S S

T184G + S202lI/G * R R R S S *: (+ L180M + M204I/V).

Choisir la bonne molécule antivirale:impact des données de résistance croisée

1. Allen et al. Hepatology 1998;27:1670–7; 2. Gish et al. J Hepatol 2005;43:60–6; 3. Qi et al. J Hepatol 2004;40:20–1; 4. Tenney et al. AAC 2004;48:3498–507; 5. Lai et al. Gastroenterology 2005;129:528–36; 6. Sheldon et al. Antivir Ther 2005;10:727–34; 7. Delaney et al. AAC 2006 ; 8. Schildgen et al NEJM 2006; Borroto-Esoda et al EASL 2007

S= SensitiveR= Resistant

I= Intermediate

Cinétique de l‘ARN VHC

0

2

4

6

8

10

12

14

0 24 48

3 MU

5 MU

10 MU

Hours

x 10

6 c

op

ies/

mL

Lam et al., Hepatology. 1997;26:226-231

0

2

4

6

8

10

12

0 24 48

IFN TIW

IFN + RBV

PEG IFNDaily IFN

Temps

ARN VHCEffet de la Pégylation

Cinétique virale en fonction du génotype de l’IL28B (génotype 1)

La réduction de la charge virale est associée indépendamment au génotype de l’IL28B et à l’ethnie(p < 0,0001)

0

-2,0

-4,0

-6,0

4 2 4 12 Semaines

CC

TT

CT

Caucasiens

4 2 4 12 Semaines

CC

TTCT

Afro-américains

0

-2,0

-4,0

-6,0

4 2 4 12 Semaines

CC

TT

CT

Hispaniques0

-2,0

-4,0

-6,0

Thompson et al, Gastroenterology 2010

31

RIBAVIRINE

Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:

Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec

l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMécanismes d’action

Cinétique virale:Apport de la ribavirine

Feld et al, Gastroenterology 2010

Rebetron Package Insert

RIBAVIRINEEffets indésirables

Anémie hémolytique Tératogénicité Toux et dyspnee Rash et prurit Insomnie Anorexie

Arret 10 - 20 % Réduction de dose 7

- 9 % Contraception Contre-indications

Permet de détecter ≈ 30% des patients présentant un risque

négligeable de développer une anémie

Un déficit génétique protégeant de Un déficit génétique protégeant de l’anémiel’anémie

Aide à la décision clinique chez les patients à haut risque d’anémie

Inosine triphosphatase (ITPase)

2 variants fonctionnels Chromosome 20 Exon 2: rs1127354 Intron 2: rs7270101* Polymorphisme: diminution de

Hb à S4 Allèle mineur protège

Thompson et al, Gastroenterology 2010 Ochi et al, Gastroenterology 2010

* Non retrouvé au Japon

O N

OHHO

HO

N

NH2N

NH.HCl

Viramidine

N

N

NH2N

O

O

H O O H

OHO N

OHHO

HO

N

NH2N

O

Lévovirine

ANALOGUES DE LA RIBAVIRINE

Ribavirine

Taribavirine

TARIBAVIRINE

42 41

25

31

52

4147

40

13 11

19

30

0

10

20

30

40

50

60

Sem 12 Sem 24 Anémie S24

TBV 20mg

TBV 25mg

TBV 30mg

RBV 8-1400

ARN VHC<39UI/mlAnémie:<10g/dl

Poordard et al, Hepatology 2010

Cibles Thérapeutiques NS3

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site catalytiquede la protéase

Site de fixation du zincSite de fixation du

substrat de la protéase NS2/NS3

Site d’attachement à la membranede la protéase-hélicase

Site de fixation dusubstrat de la protéase

Site de fixation de NS4A

Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007

Les inhibiteurs de protéase NS3

Nom Classe thérapeutique

Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec)

Inhibiteur protéase NS3/4

Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)


TMC 435350 (Tibotec Medivir)


ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche)


BI 201335 (Boehringer)


MK 7009 (Merck)


SCH 900518 (Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3

GS-9256(Gilead)


Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

Les inhibiteurs de protéase NS3

Nom Classe thérapeutique

AVL-181 (Avila)


ACH-0141625 (Achillion)


MK-5172 (Merck)


BMS-650032 (BMS)


AVL-192 (Avila)

Inhibiteur protéase

IDX-320(Idenix)

Inhibiteur protéase

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

HCV Protease Inhibiteur SCH 503034

SCH 503034 Monothérapie 14 JoursHCV-1 IFN NRs, Diminution de HCV-RNA

-2

-1,5

-1

-0,5

0

0,5

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Days After Treatment Start

Change in H

CV R

NA (

log)

Placebo (n=16)100mg BID (n=12)200mg BID (n=12)400mg BID (n=11)400mg TID (n=10)

Treatment Follow-up

Telaprevir (VX-950)

PHARMACOCINETIQUEVolontaire sain: 50-800mg

Capsule Rapidement absorbé

Tmax ~1-2 hr

T1/2: 7-15 hr

Cmax and AUC augmentées en fonction de la dose

0,1

1

10

100

1000

0 4 8 12 16 20 24

Hours

SCH

503

034 in

pla

sma

(ng/

mL)

50 MG100 MG200 MG400 MG600 MG800 MG

VX-950 750 mg x 3/jPatients naïfs VHC-1

JourJour

00

11

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010 1111 1212 1313 1414

-7-7

-4-4

-3-3

-2-2

-1-1

Evo

luti

on

de

l’A

RN

VH

CE

volu

tio

n d

e l

’AR

N V

HC

(mé

dia

ne,

Lo

g(m

éd

ian

e, L

og

1010

IU/m

L)

IU

/mL

)

-5-5

-6-6

0.00.0

-7.0-7.0

-4.0-4.0

-3.0-3.0

-2.0-2.0

-1.0-1.0

-5.0-5.0

-6.0-6.0

PlaceboPlacebo

**

Reesink et al. DDW. 2005.

VX-950/Peg IFN-2a Patients naïfs VHC-1

012

3

4

5

6

7

8

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Jours

HC

V R

NA

(L

og

10

IU

/mL

)

ARN VHC < 30 UI/ml ARN VHC < 10 UI/ml

Peg-IFN (n = 4) 0 0

VX-950 (n = 8) 1 1

VX-950/Peg-IFN (n = 8) 6 4

Reesink et al. EASL. 2006

Alanine Alanine (A)(A)Alanine Alanine (A)(A)

AspartateAspartate (D)(D)AspartateAspartate (D)(D)

Arginine Arginine (R)(R)Arginine Arginine (R)(R)

A156V/TA156V/TA156V/TA156V/T

SauvageSauvage

Telaprevir Telaprevir

155155 156156 168168

RESISTANCERESISTANCEInhibiteurs de protéaseInhibiteurs de protéase

R155K/TR155K/TR155K/TR155K/T

BoceprevirBoceprevir

Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.Adapte de Kieffer et al. Hepatology. 2007;46(3):631-639. Graphic courtesy of Dr Ira M. Jacobson.

3636 5454Valine Valine (V)(V)Valine Valine (V)(V)

Threonine Threonine (T)(T)Threonine Threonine (T)(T)

V36A/MV36A/MV36A/MV36A/M T54AT54AT54AT54A

T54AT54AT54AT54A

A156S/VA156S/VA156S/VA156S/V D168A/V/ED168A/V/ED168A/V/ED168A/V/E

A156S/TA156S/TA156S/TA156S/T

170170

V170AV170AV170AV170A

ITMN-191ITMN-191

ValineValine(V)(V)ValineValine(V)(V)

Attention aux effets indésirables:Exemple du Télaprévir!

AASLD 2010 – D’après Jacobson IM et al., abstract 211 actualisé.

Pourcentage de patients avec T12P/R (n = 363)

T8P/R (n = 364)

P/R (n = 361)

Tous effets indésirables 99 99 98

Fatigue 57 58 57

Prurit 50 45 36

Céphalée 41 43 39

Nausée 43 40 31

Rash 37 35 24

Anémie 37 39 19

Insomnie 32 32 31

Diarrhée 28 32 22

Syndrome pseudo-grippal 28 29 28

Fièvre 26 30 24

Effets indésirables: Bocéprévir

24

49

42

51 49

39

9

26 27

0

10

20

30

40

50

60

Anémie EPO Dysgeusie

PR48PR4PRB24PR4PRB48

Kwo et al, Lancet 2010

Les résistancesTVR + PEG-IFN + RBV :

Estimation Kaplan-Meier du temps de perte de détectabilité du variant

AASLD 2010 – D’après Kieffer TL et al., abstract LB11 actualisé.

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Pro

bab

ilité

cu

mu

lati

ve

de

per

dre

la d

étec

tio

n d

u v

aria

nt

0

Médiane

10 20 30 40 50 60 70Temps (semaines)

NS3*36NS3*54NS3*155NS3*156V36M+R155K

Variant*

Patients ayant perdu la détection du variant avant la fin

d ’étude

Temps médian de

perte de

détectabilité

V36A/M 69 % (37/54) 36 semaines

T54A 86 % (12/14) 13 semaines

R155K/T 60 % (36/60) 44 semaines

A156S/T/V 80 % (4/5) 24 semaines

V36M+R155K

54 % (22/41) 46 semaines* Variations non mutuellement exclusives.

Cibles Thérapeutiques RdRp

(Pawlotsky JM, Chevaliez S, McHutchison JG, Gastroenterology 2007;132:1979-98)

Site catalytique

site NNI A

site NNI B

site NNI C

site NNI D

Inhibiteurs de la Polymérase

Nucléosidiques

Analogues de substrats naturels

NS5b: très conservée Tout génotype Haute barrière de

résistance

Non nucléosidiques

Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel

du site catalytique Génotype spécifique Sélection de mutants

Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques

R7128 (Pharmasset & Roche)

BMS-790052 (BMS) IDX184 (Idenix)

Analogues non nucléosidiques

GS-9190 (Gilead) PF-00868554 ou Filibuvir

(Pfizer) ANA-598 (Anadys

Pharmaceuticals) BI 207127 (Boehringer) VCH-916 et -222

R7128 (Pharmasset & Roche)

Réd

uct

ion

de

l’AR

N d

u V

HC

Réd

uct

ion

de

l’AR

N d

u V

HC

-3.0-3.0

-2.0-2.0

-1.0-1.0

0.00.0

00 55 1010 1515 2020 2525 3030JoursJours

TraitementTraitement SuiviSuivi

-1,5 log -1,5 log 1500 mg /j 1500 mg /j

--2,1 log2,1 log 750 mg x 2/j 750 mg x 2/j

--0,1 log 0,1 log Placebo Placebo

-2,7 log -2,7 log 1500 mg x 2/j 1500 mg x 2/j

-0,9 log -0,9 log 750 mg /j 750 mg /j

Reddy et al, AASLD 2007) Reddy et al, AASLD 2007)

R-7128 +PEG-IFN -2a plus RBV

Mean

ch

an

ge f

rom

baselin

e

in p

lasm

a H

CV

RN

A (

log

10

IU/m

L)

Study day

0 5 10 15 20 25 30-6

-5

-4

-3

-2

-1

0 Placebo R7128 500mg BID R7128 1500mg BID

Inhibiteurs non nucléosidiques

HCV 796 (Wyeth)Efficacité antivirale

((ChandraChandra et al, DDW 2006)et al, DDW 2006)

--11 22 55 88 1111 1144 1177 2200 2233 2266 2299--33

--22

--11

00

11

PPllaacceebboo5500 mmgg110000 mmgg225500 mmgg550000 mmgg11000000 mmgg11550000 mmgg

JoursJours

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

Réd

uct

ion

AR

N d

u V

HC

TraitementTraitement SuiviSuivi

-2.15-2.15

-2.00-2.00

-1.85-1.85

-1.70-1.70

-1.55-1.55

-1.40-1.40

-1.25-1.25

-1.10-1.10

-0.95-0.95

-0.80-0.80

-0.65-0.65

-0.50-0.50

-0.35-0.35

-0.20-0.20

-0.05-0.05

0.100.10

00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 1010

Jours)Jours)

R

éduc

tion

AR

N d

u VH

CR

éduc

tion

AR

N d

u VH

C

Cohorte 1 (40mg)Cohorte 1 (40mg)

Cohorte 2 (120mg)Cohorte 2 (120mg)

PlaceboPlacebo

TraitementTraitement

-1,4 log-1,4 log1010

-1,7 log-1,7 log1010

GS-9190 (Gilead)

(Jacobson et al., AASLD 2007)(Jacobson et al., AASLD 2007)

Effet synergique des associations

Effet synergique de l’association TMC-435 + 2 inhibiteurs NS5b dans le modèle du réplicon

Cellule contrôle

TMC435 100 nM

Tib-NI 25 µM

Tib-NNI 1 µM

TMC435 100 nM + Tib-NI 25 µM+ Tib-NNI 1 µM

00,5 1,1 1,2 2,1 2,2 3,1 3,2 4,1 4,2 5,1 5,2

0

-0,5

-1,0

-1,5

-2,0

-2,5

-3,0

-3,5

-4,0

-4,5

0 colonie

Semaines

AR

N V

HC

(lo

g1

0)

da

ns

le r

épli

co

n

EASL 2010 – Lenz O., Belgique , abstract 759 actualisé

Jours0 3 5 7 9 11 13

1

2

3

4

6

7

Med

iane

log 1

0 A

RN

VH

C (

log

UI/

ml)

5

RG7227 + PEG-IFN + RBV RG7227/RG7128 (naïfs)RG7227/RG7128 (NRC)

LID

1

RG7128 1000 mg x 2/j + RG7227 900 mg x 2/j LID : limite inférieure de détection < 15 UI/ml

Réponse virologique à J14

Non répondeurs complets NRC = réduction ARN VHC < 1 log10 UI/ml à S4 ou < 2 log10 UI/ml à S12

Diminution médiane de la charge virale

100

80

60

40

20

0< 15 UI/ml < 43 UI/ml

25

63

50

88

%

Naï

fs

Naï

fs

NR

C

NR

C

INFORM-1 : première étude testant l’association d’une antiprotéase et d’un inhibiteur de l’ARN polymérase dans le VHC

Gane EJ.et all, Lancet 2010

59

Réponse virologique

0

20

40

60

80

100Jour 13

Semaine 4

(n = 8) (n = 8) (n = 8) (n = 39) (n = 10)NR nuls NR non nuls Naïfs Naïfs poolés Placebo

F E G BCDG

Semaine 12

AR

N-V

HC

ind

étec

tab

le (

%)

25

13

38

13

38

75

0

20

60

100

88

63

53

80

33

INFORM 1 : association orale inhibiteur de protéase et inhibiteur de polymérase

Gane et al, Lancet 2010

Synergie des combinaisonsGS-9256+GS9190

GS-9256: I protéaseGS-9190: I polymérase

Zeuzem et al, AASLD 2010

Synergie des combinaisonsBI 201 335+ BI 207127

2718

40

82

67

100

73

100

0102030405060

708090

100

J8 J15 J22 J29

400mg+RBV

600mg+RBV

BI 201335:I ProtéaseBI 207127: I Polymérase

Zeuzem et al, AASLD 2010

400mg: n=15600mg: n=17

%PCR<25UI/l

BMS-790052 (inhibiteur de la NS5A) + BMS650032 (inhibiteur de protéase) chez les patients G1 répondeurs nuls

AASLD 2010 – Lok A., Etats-Unis, Abstract LB8 actualisé

Réponse virologique jusqu’à S12

Groupe A (sans P/R)

Groupe B (avec P/R)

0 1 2 3 4 6 8 10 12

1

2

3

4

5

6

7

0 1 2 3 4 6 8 10 12

1

2

3

4

5

6

7

Semaines

Semaines

AR

N V

HC

(lo

g10

)A

RN

VH

C (

log

10)

RV à S12 = 46 %

RV à S12 = 90 %

Inhibition de la cible cellulaire de l’hôte

1. Inhibiteurs d’entrée virale (AC)• CD81?• Scavenger récepteur BI (SR-BI)

2. Inhibiteurs de la biosynthèse des lipides• Statines?• Sécrétion des VLDL?

3. Inhibiteurs de la cyclophiline B• Interagit avec la région C-terminale de NS5B• Debio-025

4. Insulino-résistance5. Récepteurs nucléaires

• PPAR• Farnésoid X récepteur (FXR)• Œstrogène récepteur (ESR)

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*

*Interagit avec NS5b, sans propriétés anti-calcineurinePer os

Inhibiteurs de la cyclophilineDébio 025*

Flisiak et al, Hepatology 2009

Agonistes des Toll-like récepteurs

TLR

Lympho B Cellules dendritiques

++ ++

IFN alfa IP-10 2’5’OAS

anti viraux et immunomodulateurs.ppt

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