antiasmatici

Divisione di FarmacologiaFacoltà di Medicina e Chirurgia

Università di Napoli“Federico II”

Divisione di FarmacologiaFacoltà di Medicina e Chirurgia

Università di Napoli“Federico II”

Gianfranco Di RenzoGianfranco Di Renzo

FARAMACOGENETICA DEI FARMACI

ANTIASMATICI

FARAMACOGENETICA DEI FARMACI

ANTIASMATICI

FATTORI COINVOLTI NELLA DIVERSA SENSIBILITA’ AI FARMACI

FATTORI COINVOLTI NELLA DIVERSA SENSIBILITA’ AI FARMACI

• Età• Dieta• Età• Dieta

• Sesso• Concomitante Somministrazione di Altri Farmaci (Interazioni)

• Sesso• Concomitante Somministrazione di Altri Farmaci (Interazioni)• Gravità e Tipo di Malattia Genetica

• Gravità e Tipo di Malattia Genetica

VARIAZIONI DELLA RISPOSTA AI FARMACI SU BASE GENETICA

1. Variazione dell’Efficacia del Trattamento Farmacologico

2. Variazione della Frequenza di Comparsa e dell’Intensità delle Reazioni Avverse

1. Variazione dell’Efficacia del Trattamento Farmacologico

2. Variazione della Frequenza di Comparsa e dell’Intensità delle Reazioni Avverse

EVENTI SU BASE FARMACOGENETICA CHE INTERFERISCONO CON IL TRATTAMENTO

DELL’ASMA

Modifica del Bersaglio del Farmaco o di una Componente dei Meccanismi Transduzionalie Trascrizionali Attivati dall’InterazioneFarmaco-Recettore

Modifica del Bersaglio del Farmaco o di una Componente dei Meccanismi Transduzionalie Trascrizionali Attivati dall’InterazioneFarmaco-Recettore

Aspetti Farmacodinamici

Aspetti Farmacocinetici

Polimorfismi degli Enzimi Metabolizzanti e/o dei Trasportatori dei farmaci

Polimorfismi degli Enzimi Metabolizzanti e/o dei Trasportatori dei farmaci

••

••

FARMACI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELL’ASMAFARMACI UTILIZZATI NEL

TRATTAMENTO DELL’ASMA

• 2 Agonisti • Inibitori della Sintesi ed Antagonisti dei Leucotrieni • Glucocorticoidi • Teofillina e Derivati

• Antagonisti Muscarinici

• 2 Agonisti • Inibitori della Sintesi ed Antagonisti dei Leucotrieni • Glucocorticoidi • Teofillina e Derivati

• Antagonisti Muscarinici

BETA2 Agonisti

• Albuterolo, terbutalina

• A lunga durata di azione :Salmeterolo formoterolo

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI (I)

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI (I)

Polimorfismi del Recettore 2 Adrenergico

Polimorfismi del Recettore 2 Adrenergico

STRUTTURA DEL GENE ADR2STRUTTURA DEL GENE ADR2

● Il gene ADRIl gene ADR22 è composto da un solo esone (senza introni) è composto da un solo esone (senza introni)

● Le proteine codificate sono 3 (3 cistroni)Le proteine codificate sono 3 (3 cistroni)

1.1. ORF codificante per una proteina a funzione non notaORF codificante per una proteina a funzione non nota

2.2. ORF codificante per un Leader Cistron di 19 aminoacidi ORF codificante per un Leader Cistron di 19 aminoacidi con funzione regolatoria per la trascrizione del cistrone con funzione regolatoria per la trascrizione del cistrone 33

3.3. ORF codificante per il recettore adrenergico ORF codificante per il recettore adrenergico 22 di 413 di 413 aminoacidiaminoacidi

~~4 kb4 kb

Inizio trascrizione

genomaORF

LCORF codificante

Per ADR23’-UTR

ORF confunzione non nota

2 3 4 5 6 71

16

HOOC

NH2ArgCHOCHO27

34

84

164

175

351

355413

POLIMORISMI DEL RECETTORE ADR 2POLIMORISMI DEL RECETTORE ADR 2

CAAGAA AGAGGA

GTGATG

CTGCTA

CGGAGG

ACCATC

GGGGGC

TATTACCTGCTA

Arg

Thr

Leu

Val

Gln

Arg

Ile

GlyGlu

Met

Leu

Leu

Leu TyrTyr

Gly

Gly

FREQUENZE ALLELICHE DEI MAGGIORI POLIMORFISMI DEL RECETTORE ADR2

FREQUENZE ALLELICHE DEI MAGGIORI POLIMORFISMI DEL RECETTORE ADR2

• Gly16 66-70

• Glu27 50

• Met34 0-1

• Ile164 1-2

• Gly16 66-70

• Glu27 50

• Met34 0-1

• Ile164 1-2

POLIMORFISMOPOLIMORFISMO FREQUENZAFREQUENZA

CONSEGUENZE FARMACOLOGICHE DEI POLIMORFISMI DEL RECETTORE ADR2

CONSEGUENZE FARMACOLOGICHE DEI POLIMORFISMI DEL RECETTORE ADR2

: Aumento della “Down Regulation”

del Recettore Indotta dal Legame con l’Agonista

: Riduzione della“Down Regulation” del Recettore Indotta dal

Legame dell’Agonista

: Riduzione dell’Affinità del Legame dell’Agonista e dello

Accoppiamento alla Gs

: Aumento della “Down Regulation” del Recettore Indotta dal Legame

con l’Agonista

: Riduzione della“Down Regulation” del Recettore Indotta dal

Legame dell’Agonista

: Riduzione dell’Affinità del Legame dell’Agonista e dello

Accoppiamento alla Gs

Arg16/GlyArg16/Gly

Gln27/GluGln27/Glu

Thr164/IleThr164/Ile

RISPOSTA ALL’ALBUTEROLO DEL FLUSSOESPIRATORIO IN PAZIENTI ASMATICI A

SECONDO DEL GENOTIPO

RISPOSTA ALL’ALBUTEROLO DEL FLUSSOESPIRATORIO IN PAZIENTI ASMATICI A

SECONDO DEL GENOTIPO

Israel E & the ACRN, AJRCCM; 2000Israel E & the ACRN, AJRCCM; 2000

Arg/Arg patients who received regularly scheduled beta-agonist treatment (Arg/Arg-Regular) experienceda 30.5 12.1 L/min decline in AM peak expiratory flow relative to those who received as-needed treatment (Arg/Arg-PRN; P = 0.012). Gly/Gly patients were not affected by regular treatment (Gly/Gly-Regular).

Arg/Arg patients who received regularly scheduled beta-agonist treatment (Arg/Arg-Regular) experienceda 30.5 12.1 L/min decline in AM peak expiratory flow relative to those who received as-needed treatment (Arg/Arg-PRN; P = 0.012). Gly/Gly patients were not affected by regular treatment (Gly/Gly-Regular).

-10-10

1010

-5-5

-20-20

-25-25

00

55

-15-15

A

M P

EF

(L

/min

)

AM

PE

F (

L/m

in)

Weeks after RandomizationWeeks after Randomization

55 1010 1515 202000Run outRun out

Arg/Arg-PRNArg/Arg-PRN

Arg/Arg-RegularArg/Arg-Regular

Gly/Gly-RegularGly/Gly-Regular

RISPOSTA AI 2 AGONISTI IN PAZIENTI ASMATICI IN FUNZIONE

DEL GENOTIPO

RISPOSTA AI 2 AGONISTI IN PAZIENTI ASMATICI IN FUNZIONE

DEL GENOTIPO

Il Genotipo Arg/Arg è Associato

ad una Riduzione del Controllo

dell’Asma da 2 Agonisti

Taylor et al. Thorax : 55, 762, 2000

Il Genotipo Arg/Arg è Associato

ad una Riduzione del Controllo

dell’Asma da 2 Agonisti

Taylor et al. Thorax : 55, 762, 2000

RISPOSTE BRONCODILATATRICIE APLOTIPI DEL 2 AR

RISPOSTE BRONCODILATATRICIE APLOTIPI DEL 2 AR

STUDI DI ASSOCIAZIONE RETROSPETTIVI:

L’ASSOCIAZIONE TRA RISPOSTA AL FARMACO E GENOTIPO EFFETTUATA AL TERMINE DELLO STUDIO

TIPOLOGIA DEGLI STUDI MENZIONATITIPOLOGIA DEGLI STUDI MENZIONATI

CLINICAL TRIAL : “BETA ADRENERGIC RESPONSE BY GENOTYPE (BARGE)”

CLINICAL TRIAL : “BETA ADRENERGIC RESPONSE BY GENOTYPE (BARGE)”

Use of Regularly ScheduledAlbuterol Treatment in Asthma: Genotype-Stratified, Randomised, Placebo Controlled Cross- Over Trial.

Israel et al. Lancet 364, 23, 2004

Use of Regularly ScheduledAlbuterol Treatment in Asthma: Genotype-Stratified, Randomised, Placebo Controlled Cross- Over Trial.

Israel et al. Lancet 364, 23, 2004

PROTOCOLLO DEL CLINICAL TRIAL : “BETA ADRENERGIC RESPONSE

BY GENOTYPE (BARGE)”

PROTOCOLLO DEL CLINICAL TRIAL : “BETA ADRENERGIC RESPONSE

BY GENOTYPE (BARGE)”

• Pazienti Suddivisi in due Gruppi a Seconda Genotipo (Arginina o Glicina)

• Albuterolo Somministrato per Inalazione 4 volte al giorno per 16 settimane

• Placebo Somministrato con le stesse Modalità

• Pazienti Suddivisi in due Gruppi a Seconda Genotipo (Arginina o Glicina)

• Albuterolo Somministrato per Inalazione 4 volte al giorno per 16 settimane

• Placebo Somministrato con le stesse Modalità

RISULTATI PUBBLICATI SUL NUMERO DI GENNAIO 2005 DELL’FDA CONSUMER MAGAZINE

RISULTATI PUBBLICATI SUL NUMERO DI GENNAIO 2005 DELL’FDA CONSUMER MAGAZINE

• Globalmente i Partecipanti con il Genotipo Arginina Avevano un Migliore Controllo dell’Asma Quando non Usavano l’Albuterolo su Base Regolare e Secondo il Protocollo.

• Invece i Partecipanti con il Genotipo Glicina Avevano un Miglior Controllo dell’Asma con il Trattamento Regolare a Base di Albuterolo.

• Globalmente i Partecipanti con il Genotipo Arginina Avevano un Migliore Controllo dell’Asma Quando non Usavano l’Albuterolo su Base Regolare e Secondo il Protocollo.

• Invece i Partecipanti con il Genotipo Glicina Avevano un Miglior Controllo dell’Asma con il Trattamento Regolare a Base di Albuterolo.

POLIMORFISMI DEL ADR2: RISPOSTA TERAPEUTICA AL SALMETEROLO

POLIMORFISMI DEL ADR2: RISPOSTA TERAPEUTICA AL SALMETEROLO

I Soggetti con Genotipo Arg/Arg Possono

Avere una Riduzione della Risposta

Terapeutica al Salmeterolo

Am.J.Respir. Crit.Care Dec. 2005

I Soggetti con Genotipo Arg/Arg Possono

Avere una Riduzione della Risposta

Terapeutica al Salmeterolo

Am.J.Respir. Crit.Care Dec. 2005

Wechsler et al.Wechsler et al.

ORGANIZZAZIONE DEL GENE ADR2ORGANIZZAZIONE DEL GENE ADR2

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE ADR 2

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE ADR 2

• 8 Polimorfismi con Frequenza Variabile tra 33 e 67% Potrebbero Influenzare l’Espressione del Recettore 2

• 8 Polimorfismi con Frequenza Variabile tra 33 e 67% Potrebbero Influenzare l’Espressione del Recettore 2

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATEA MECCANISMI FARMACODINAMICI (II)VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATEA MECCANISMI FARMACODINAMICI (II)

Inibitori della Sintesi ed Antagonisti dei LeucotrieniInibitori della Sintesi ed Antagonisti dei Leucotrieni

LT, leukotriene; LOX, lipoxygenase; FLAP, 5-lipoxygenase activating protein; LTC4S, leukotriene C4 synthase; Cys, cysteinyl (cysteinyl leukotriens are: LTC4, LTD4, LTE4).

LT, leukotriene; LOX, lipoxygenase; FLAP, 5-lipoxygenase activating protein; LTC4S, leukotriene C4 synthase; Cys, cysteinyl (cysteinyl leukotriens are: LTC4, LTD4, LTE4).

SINTESI DEI LEUCOTRIENI E SINTESI DEI LEUCOTRIENI E FARMACI INTERFERENTIFARMACI INTERFERENTI

LTA4LTA4

CysLT1ReceptorCysLT1Receptor

DRUGDRUG

LTC4SLTC4S

5-LOX/FLAP5-LOX/FLAP

MONTELUKASTPRANLUKASTZAFIRLUKAST

MONTELUKASTPRANLUKASTZAFIRLUKAST

LTC4/D4/E4LTC4/D4/E4

interact with:interact with:

PATHWAYPATHWAY

Arachidonicacid

Arachidonicacid

ZILEUTONZILEUTON

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE 5-LOX

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE 5-LOX

• Il Promotore Possiede una Regione Regolatoria con un Motivo di Binding (GGGCGG) per un Fattore di Regolazione.

• La Maggior Parte degli Individui Possiede 5 Ripetizioni di Tale Motivo, Altri ne Possono Avere 6 o 7 o 3 o 4. Circa Il 5% dei Pazienti sono Omozigoti Portatori di una Alterazione del Numero delle Ripetizioni.

• Il Promotore Possiede una Regione Regolatoria con un Motivo di Binding (GGGCGG) per un Fattore di Regolazione.

• La Maggior Parte degli Individui Possiede 5 Ripetizioni di Tale Motivo, Altri ne Possono Avere 6 o 7 o 3 o 4. Circa Il 5% dei Pazienti sono Omozigoti Portatori di una Alterazione del Numero delle Ripetizioni.

EFFETTO DEL GENOTIPO SUL CAMBIAMENTO DEL VOLUME ESPIRATORIO FORZATO ALLA FINE DI UN TRATTAMENTO CON

UN INIBITORE DELLA 5-LOX

EFFETTO DEL GENOTIPO SUL CAMBIAMENTO DEL VOLUME ESPIRATORIO FORZATO ALLA FINE DI UN TRATTAMENTO CON

UN INIBITORE DELLA 5-LOX

Drazen et al. Nature Genetics; 1999Drazen et al. Nature Genetics; 1999

Percent change in FEV1 from baseline for patients with mutations at the ALOX5 core promoter locus treated

with the 5-lipoxygenase inhibitor

Percent change in FEV1 from baseline for patients with mutations at the ALOX5 core promoter locus treated

with the 5-lipoxygenase inhibitor

-10-10

1010

% c

han

ge

in F

EV

1 f

rom

ba

selin

e%

ch

ang

e in

FE

V1 f

rom

ba

selin

e

n=81n=81

-5-5

1515

2525

2020

00

55

Hetero-zigote

Hetero-zigote

n=140n=140

Wild typeWild type

n=15n=15

MutantMutant

P=0.010P=0.010

P=0.013P=0.013

Questi dati indicano Che

La Mutazione èrecessiva

Questi dati indicano Che

La Mutazione èrecessiva

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE LTC4S

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE LTC4S

• In uno Studio su 68 Pazienti Affetti da Asma di Media Gravità i Portatori Omozigoti o Eterozigoti dell’Allele A Rispondevano allo Zafirlukast mentre gli Omozigoti C/C non Rispondevano

• In uno Studio su 68 Pazienti Affetti da Asma di Media Gravità i Portatori Omozigoti o Eterozigoti dell’Allele A Rispondevano allo Zafirlukast mentre gli Omozigoti C/C non Rispondevano

Anderson et al.Eur.Respir.J. 2000,abs.1369Anderson et al.Eur.Respir.J. 2000,abs.1369

• Risultati Differenti da quelli Descritti

da Anderson et al. per quanto

Riguarda la Risposta allo Zafirlukast.

• Risultati Differenti da quelli Descritti

da Anderson et al. per quanto

Riguarda la Risposta allo Zafirlukast.

Sampson et al. :Thorax 55,S28, 2000Sampson et al. :Thorax 55,S28, 2000

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE LTC4 S

POLIMORFISMI DELLA REGIONE DEL PROMOTORE DEL GENE LTC4 S

EFFETTO DELL’ANTAGONISTA DEL RECETTORE DEI LEUCOTRIENI ZAFIRLUKAST SULLA FUNZIONE POLMONARE

EFFETTO DELL’ANTAGONISTA DEL RECETTORE DEI LEUCOTRIENI ZAFIRLUKAST SULLA FUNZIONE POLMONARE

Samson et al., Thorax,2000

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI (III)VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI (III)

GlucocorticoidiGlucocorticoidi

MECCANISMO DI AZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI

641 Val/Asp • Riduzione dell’Affinità per il Desametasone In Vitro

• • Riduzione Attività del Desametasone

• Gli Studi Clinici Non Hanno Confermato L’associazione Tra Polimorfismi e Resistenza ai Glucocorticoidi

641 Val/Asp • Riduzione dell’Affinità per il Desametasone In Vitro

• • Riduzione Attività del Desametasone

• Gli Studi Clinici Non Hanno Confermato L’associazione Tra Polimorfismi e Resistenza ai Glucocorticoidi

POLIMORFISMI DEI RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI

POLIMORFISMI DEI RECETTORI DEI GLUCOCORTICOIDI

729 Val/Ile729 Val/Ile

POSSIBILI CAUSE DELLA RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI

POSSIBILI CAUSE DELLA RESISTENZA AI GLUCOCORTICOIDI

• Aumentata Espressione in vivo della Isoforma beta del Recettore

Sousa et al. J. Allergy Clin. Immunol. 105, 943, 2000

• Modifica dell’Attività di alcuni Fattori di Trascrizione (AP1, NFkB)

• Aumentata Espressione in vivo della Isoforma beta del Recettore

Sousa et al. J. Allergy Clin. Immunol. 105, 943, 2000

• Modifica dell’Attività di alcuni Fattori di Trascrizione (AP1, NFkB)

VARIANTI GENETICHE ASSOCIATE AD UN MIGLIORAMENTO DELL’EFFICACIA ANTIASMATICA DEI GLUCOCORTICOIDI

PER VIA INALATORIA

VARIANTI GENETICHE ASSOCIATE AD UN MIGLIORAMENTO DELL’EFFICACIA ANTIASMATICA DEI GLUCOCORTICOIDI

PER VIA INALATORIA

• TBX21 Gene che Codifica per il Fattore di Trascrizione T-bet che Influenza lo Sviluppo dei Linfociti

Tantisira et al. PNAS 101, 18099, 2004

• CRHR1 Gene del Recettore del Corticotropin Releasing Factor

Tantisira et al.: Human Mol. Gen. 13, 1353, 2004

• TBX21 Gene che Codifica per il Fattore di Trascrizione T-bet che Influenza lo Sviluppo dei Linfociti

Tantisira et al. PNAS 101, 18099, 2004

• CRHR1 Gene del Recettore del Corticotropin Releasing Factor

Tantisira et al.: Human Mol. Gen. 13, 1353, 2004

POLIMORFISMI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTAALL’ASSOCIAZIONE GLUCOCORTICOIDI-2 AGONISTI

POLIMORFISMI CHE INFLUENZANO LA RISPOSTAALL’ASSOCIAZIONE GLUCOCORTICOIDI-2 AGONISTI

MECCANISMI TRASDUZIONALI INTRACELLULARI ATTIVATI DAI 2 AGONISTI

MECCANISMI TRASDUZIONALI INTRACELLULARI ATTIVATI DAI 2 AGONISTI

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA ALL’ASSOCIAZIONE

BUDESONIDE-ALBUTEROLO

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA ALL’ASSOCIAZIONE

BUDESONIDE-ALBUTEROLO

• Portatori del Polimorfismo Met/Ile a Livello

dell’Aminoacido 722 dello Adenilato Ciclasi

9 Rispondono meglio all’Albuterolo se questo

è associato alla budesonide rispetto ai wild type mentre non c’è differenza alla risposta

all’albuterolo da solo tra portatori del polimorfismo e wild type

Tantisira et al. Human Mol. Gen. 14, 1671, 2005

• Portatori del Polimorfismo Met/Ile a Livello

dell’Aminoacido 722 dello Adenilato Ciclasi

9 Rispondono meglio all’Albuterolo se questo

è associato alla budesonide rispetto ai wild type mentre non c’è differenza alla risposta

all’albuterolo da solo tra portatori del polimorfismo e wild type

Tantisira et al. Human Mol. Gen. 14, 1671, 2005

VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI (IV)VARIAZIONI NELLA RISPOSTA LEGATE A MECCANISMI FARMACODINAMICI (IV)

TeofilliniciTeofillinici

MECCANISMO DI AZIONE DELLA TEOFILLINAMECCANISMO DI AZIONE DELLA TEOFILLINA

VARIAZIONI LEGATE AGLI ASPETTI FARMACOCINETICIVARIAZIONI LEGATE AGLI

ASPETTI FARMACOCINETICI

CYP 1A2 Teofillina

CYP 2C9 Montelukast

CYP 3A4 Montelukast

CYP 3A Salmeterolo

Budesonide

CYP 1A2 Teofillina

CYP 2C9 Montelukast

CYP 3A4 Montelukast

CYP 3A Salmeterolo

Budesonide

FAMIGLIAFAMIGLIA FARMACOFARMACO

VARIAZIONI LEGATE AGLI ASPETTI FARMACOCINETICI

VARIAZIONI LEGATE AGLI ASPETTI FARMACOCINETICI

• Un Polimorfismo del Gene del CYP1A2 Riduce la Clearance di Teofillina in Pazienti Asmatici

Yasuhi et al. Clin. Pharmacol. Ther. 73, 468, 2003

• Un Polimorfismo del Gene del CYP1A2 Riduce la Clearance di Teofillina in Pazienti Asmatici

Yasuhi et al. Clin. Pharmacol. Ther. 73, 468, 2003

VARIAZIONI CHE POSSONO CONDURRE ALLO SVILUPPO DI REAZIONI AVVERSEVARIAZIONI CHE POSSONO CONDURRE ALLO SVILUPPO DI REAZIONI AVVERSE

• In Donne in Menopausa Esiste una Variazione nella Riduzione della Densità Ossea in Seguito al Trattamento con Glucocorticoidi per Via Inalatoria

Israel et al. New Engl. J.Med. 345,941, 2001

• In Donne in Menopausa Esiste una Variazione nella Riduzione della Densità Ossea in Seguito al Trattamento con Glucocorticoidi per Via Inalatoria

Israel et al. New Engl. J.Med. 345,941, 2001

EFFETTO DEL TRIAMCINOLONE SULLA DENSITÀ OSSEAEFFETTO DEL TRIAMCINOLONE SULLA DENSITÀ OSSEA

Israel et al. N Engl.J. Med. 2001Israel et al. N Engl.J. Med. 2001

genoma


~~4 kb4 kb

ORF

LCORF codificante

Per ADR23’-UTR

Inizio trascrizione

Regione Promotricedella trascrizione


?

Cistrone Leader

-232 bp-987 bp 0 bp-40

Cistrone 3Cistrone 1 2

252 aa 19 aa 451 aa


0 1 2 3 4 KB


~~4 kb4 kb

genomaORF

LCORF codificante

Per ADR23’-UTR


● Il primo cistrone ha una Open Reading Frame di Il primo cistrone ha una Open Reading Frame di 252 aminoacidi252 aminoacidi

● La funzione di questa proteina non è notaLa funzione di questa proteina non è nota

Inizio trascrizioneCistrone Leader


~~4 kb4 kb

genomaORF

LCORF codificante

Per ADR23’-UTR


● La regione Leader Cistron ha una ORF codificante La regione Leader Cistron ha una ORF codificante per una proteina di 19 aminoacidi con una funzione per una proteina di 19 aminoacidi con una funzione regolatoria per la trascrizione del recettore ADRregolatoria per la trascrizione del recettore ADR22

● Si trova a 40 basi prima dell’ATG del ADRSi trova a 40 basi prima dell’ATG del ADR22

Inizio trascrizioneCistrone Leader


~~4 kb4 kb

Inizio trascrizione

genomaORF

LCORF codificante

Per ADR23’-UTR


● ADRADR22 è un recettore accoppiato alle proteina è un recettore accoppiato alle proteina

trimeriche Gtrimeriche G

● È composto da 413 aminoacidiÈ composto da 413 aminoacidi

● La codifica di questa regione è regolata dal Leader La codifica di questa regione è regolata dal Leader CistronCistron

RECETTORE ADR2RECETTORE ADR2

413 (CTGCTA)

351 (GGGGGC)

355 (TATTAC)

84 (CTGCTA)

Thr 164Ile(ACCATC)

Val 34Met(GTGATG)

175 (CGGAGG)

Arg 16Gly(AGAGGA)

Gln 27Glu(CAAGAA)

antiasmatici

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