antibiotika einsatz: wann, wie, womit? - septische chirurgie. lars frommelt... · antibiotika...
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Antibiotika Einsatz: wann, wie, womit?
Lars Frommelt - Hamburg
5. Symposium Septische Unfallchirurgie und Orthopädie
Ingolstadt 27.-28.01.2012
Bakterien waren da bevor der Mensch kam
und sie werden da sein, wenn
es keine Menschen mehr gibt!
Louis Pasteur
Nicht Menschen
haben Antibiotika
erfunden, sondern
Mikroben!
Antibiotika
Antibiotika Flemming sah, dass Pilze das Wachstum von einige Bakterien hemmen ...
und fand so Antibiotika!
Bakterien haben seit
Jahrmillionen gelernt
sich dagegen zu
wehren (Resistenz)!
... und:
Was können
Antibiotika
leisten?
Antibiotika eliminieren Erreger
nicht vollständig, sondern reduzieren
ihre Anzahl!
Bakterizidie und -stase
Antibiotikum
Baktriostase
Bakterizidie
From: Otten H, Plempel M, Siegenthaler W (eds.) Anibiotika-Fibel, Thieme Vlg, Stuttgart, 1975
Bakterien: Vermehrungsgeschwindigkeit
Krankheit Gesundheit
Abwehr: Eliminationsgeschwindigkeit
Infektion: Pathogenese
Lennart
Nie
lson –
© B
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Ingelh
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Inte
rnational
Die Elimination der Erreger erfolgt durch die zelluläre Abwehr! (d. h. durch Phagozytose)
Therapie
gezielt kalkuliert (empirisch) interventionell
Antibiotikatherapie
... und:
Antibiotika wirken nicht im Eiter!
Antibiotika-Therapie
Indikation
Antibakterielle Wirkung
Antipyretische Wirkung
Tranquilizer Wirkung
- Arzt
- Schwestern
- Angehörige
- Patient Modifiziert nach Calhoun, 2000
Antibiotika - Indikation
Zusammen mit chirurgischer Revision
Nach Diagnostik des Erregers: Nur gezielte Therapien!
Nach Risikoabwägung (UAW‘s beim
Patienten)
... und bei der septischen Arthritis?
Septische Arthritis
Inzidenz : 4 – 10 Fälle / 100.000 Pat. in Westeuropa
Letalität: 11 %
[mehere Gelenke 50 %]
Mathews CJ et al. Bacterial septic arthritis in adults. Lancet 2010;375:846-855.
Therapie
Schnelles Handeln rettet Gelenke und Leben!
Bakteriologische Diagnostik vor Therapie-
beginn erforderlich!
Die Therapie ist die
Chirurgie!
Therapie
Synoviektomie Spülung Antibiotika
Erregerreduktion durch
Therapie
gezielt kalkuliert (empirisch) interventionell
Antibiotikatherapie
Septische Arthritis
Wenige Bakterienarten mit hoher Virulenz!
Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %
Septische Arthritis
Kalkulierte Initialtherapie Basiscephalosporin Flucloxacillin +/– Chinolon
Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %
Anpassung nach Vorliegen der mikrobiologischen Befunde! [Reevaluierung]
Ausnahme (1)
Kalkulierte Initialtherapie bei MRSA-Verdacht Vancomycin
Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %
Ausnahme (2)
Kalkulierte Initialtherapie Bei ESBL-Verdacht Carbapeneme
Chinolone
Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %
Bissverletzungen
Ausnahme (3)
Häufige Erreger
Hund Pasteurella canis
Anaerobier
Katze Pasteurella multocida
Anaerobier
Mensch Eikenella corrodes
Anaerobier
Bissverletzungen - Leitkeime
Ausnahme (3)
Kalkulierte Initialtherapie bei Biss-Verletzungen Ampicillin + Sulbactam
Amoxoicillin + Clavulansre.
Pasteurella spp. Eikenella sp. Anaerobier
Ausnahme (4)
Allergie gegen ß-Lactame
Vancomycin
Staphylococcus aureus 55 % ß-häm. Streptokokken 27 % Gram-neg. Stäbchen 14 %
Ausnahme (5)
Neisseria gonorrohoe (Verdacht)
Ceftriaxon
Ausnahme (6)
Kreuzbandplastik – Biofilm
Vancomycin + Rifampicin
Nach Vorliegen
der Bak-Befunde:
Reevaluierung!
Fazit (1) Sept. Arthritis
o Häufigste Erreger S. aureus und Streptokokken
o Erreger aus der Anamnese zu vermuten
o Antibiotikatherapie nur zusammen mit Chirurgie
o Initial kalkulierte Therapie (i. v.)
o Nach Vorliegen des mikrobiologischen Befundes: Reevaluierung und ggf. Anpassung
o Wenn möglich: orale Sequenztherapie
o Therapiedauer: 6 Wochen???
o Rationale Therapie verhindert Resistenzen !
... und bei der
Osteomyelitis?
Osteomyelitis - Formen
• Akute hämatogene Osteomyelitis
• Fortgeleitete Osteomyelitis
(mit oder ohne Minderdurchblutung)
• Spezifische Osteomyelitis
(TBC, Lues)
• Fremdkörperassoziierte Osteomyelitis
Häufige Erreger
Modifiziert: Feigin RD, Cherry JD (Eds.) Textbook of pediatric infectious diseases. Saunders, Philadelphia 1998
69,0%
1,0%
3,0%
3,0%
14,0%
4,0%Staphlococcus aureus Staphylococcus (CNS) Enterobacteriaceae
Pseudomonas sp. Streptococcus sp. others
Osteomyelitis (hämatogen)
*
** * inkl. 7 % Haemophilus influenzae ** inkl. 6 % Pneumokokken
Hämatogene Osteomyelitis
Kalkulierte Initialtherapie
Flucloxacillin +/– Ceftazidim
Staphylococcus aureus 69 % ß-häm. Streptokokken 8 % Haemophilus sp. 7 % Gram-neg. Stäbchen 6 %
Die akute hämatogene Osteomyelitis ist die einzige Form, die ohne Chirurgie mit Antibiotika allein erfolgreich behandelt werden kann!
... und die chronisch oder fortgeleitete Osteomyelitis?
Osteomyelitis
Knocheninfektionen können durch Antibiotika allein nicht geheilt werden!
Ausnahme: Akute hämatogene Osteomyelitis!
Häufige Erreger
Aus: Schnettler R, Alt V, Pathophysiologie und Klassifikation der Osteitis In: Schnettler R, Steinau U (Hrg.) Septische Knochenchirurgie, Thieme, Stgt – New York, 2004
54,4%
3,6%
22,3%
7,6%
8,1%4,0%
Staphlococcus aureus Staphylococcus (CNS) Enterobacteriaceae
Pseudomonas sp. Streptococcus sp. others
Osteomyelitis (chronisch / fortgeleitet)
Tricks der Bakterien
Aus: Ohlsen K und Hacker J, Pathophysiologie der bakteriellen Infektionen. In: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (Hrg.) Septische Knochen- und Gelenkinfektionen, Springer Vlg., 2004
Staphylokokken: Der Trick Überleben durch Anpassung
planktonische Form sessile Form
Biofilm: Früher Biofilm!
© National Science Foundation, Virginia, USA
Hier können Antibiotika noch wirken!
Hier können Abwehrzellen noch phagozytieren!
Biofilm und Abwehr
Bakterien im Biofilm
• wachsen langsam
• Antibiotika: MHK bis 1.000-fach erhöht
• sind vor zellulärer Abwehr geschützt
Die Tricks der Gegner
Aus: Ohlsen K und Hacker J, Pathophysiologie der bakteriellen Infektionen. In: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (Hrg.) Septische Knochen- und Gelenkinfektionen, Springer Vlg., 2004
SCV Small
Colony Variants
Es handelt sich um chronische Infektionen!
Keine kalkulierte Antibiotikatherapie, sondern gezielte Therapie nach Erregernachweis!
Ausnahme: Intervention bei Sepsis!
Die Therapie ist die
Chirurgie!
Alle Antibiotika brauchen Konzentrationen um zu wirken!
Antibiotika-Therapie
Pharmakokinetik: Knochen Antibiotikum Konzentration
Serum Entzündung Prozent [µ/ml] [µg/g] [%]
Clindamycin 12.1 11.9 98.3
Vancomycin 36.4 5.3 14.5
Nafcillin 21.8 2.1 9.6
Tobramycin 14.3 1.3 9.1
Cefazolin 67.2 2.6 6.1
Mader JT, Adams KR (1988) Experimental osteomyelitis. In: Schlossberg D (ed) Orthopedic Infection. Springer, New York, pp. 39-48
Lokale Therapie
PMMA-Ketten mit Gentamicin oder Vancomycin Kollagenvlies mit Gentamicin oder Vancomycin Vorteil: Hohe Konzentration am Ort der Infektion
Antibiotika nur zusammen mit der Chirurgie!
Antibiotika - Timing
Kein präoperative Therapie!
Ausnahme: Fieber / Sepsis
Wie?
Antibiotika: i.v.
Überwiegend: min. 14 d
Kritische Medikamente: Überwachung!
Sequenztherapie
Sequenztherapien sind anzustreben, wenn mittel- oder langfristige Antibiotikatherapien erforderlich sind. Medikamente (z. B. Chinolone, Rifampicin etc.) mit guter oraler Bioverfügbarkeit SOLLTEN zügig oralisiert werden!
Es handelt sich um gezielte Therapien lokal wie systemisch!
Dauer?
Studien - Osteomyelitis
Int J Infectious Diseases (2005) 9:127-138
Studien - Osteomyelitis
Lancet Infect Dis. (2005) 1:175-88
Magische sechs Wochen!?
Antibiotika - Dauer
BMJ 2005;388:1378-83
Studien - Metaanalyse
Dauer der Antibiotikatherapie
Mittelwert: 6 Wochen Range: 2 Tage bis 2 Jahre
Lancet Infect Dis. (2005) 1:175-88
... und:
Kombination aus lokaler
und systemischer
Therapie ermöglicht kurze
systemische Therapien!
Fazit (2) Osteomyelitis
o Die Therapie ist die Chirurgie + Antibiotika!
o Erreger nicht vorhersehbar, Resistenz variabel! Keine kalkulierte Therapie möglich!
o Antibiotikatherapie nur zusammen mit Chirurgie
o Keine Therapie vor Erregernachweis –
Ausnahme: Interventionstherapie bei Sepsis!)
o Wenn möglich: orale Sequenztherapie
o Therapiedauer: 6 Wochen???
o Rationale Therapie verhindert Resistenzen !
... und bei der periprothetischen Infektion?
Die periprothetische Infektion ist eine fremdkörper-assoziierte Infektion!
Die periprothetische Infektion ist ungünstige Kombination von fremdkörperassoziierter Infektion und Osteomyelitis!
Häufige Erreger
Aus: Frommelt L. Periprosthetic Infection - Bacteria and the Interface Between Prosthesis and Bone. In: Learmonth I (Ed.) Interfaces in Total Hip Arthroplasty. Springer, London, 2000
Periprothetische Infektion
Hautflora:
Über 2 x 1012 (1.000.000.000.000) einzelne Mikroorganismen!
Herkunft der Erreger
Innerhalb des ersten Jahres nach Implantation einer Prothese sind mehr als 95 % exogener Herkunft und stammen aus der Hautflora!
[intra-operative Kontamination!]
Lidwell OM. J Hosp Inf. 1988; 11 (suppl. C):18-40.
Infektion: Pathogenese Kontamination Adhäsion Kolonisation
Invasion
Infektion
Epithelbarriere
Kolonisationsresistenz
Humorale Abwehr z. B. Komplementsystem
Zelluläre Abwehr
Makrophagen
Granulozyten
Fremdkörperinfektion
Elek SD, Conen PE. Br J Exp Pathol. 1957; 38:573-86.
Fremdkörperinfektionen benötigen eine extrem niedrige Infektionsdosis!
100 Bakterien reichen aus!
Die Therapie ist die Chirurgie!!!
Fremdköperinfektion
Die Therapie ist die chirurgische Entfernung der Prothese und das radikale Débridement!
... Antibiotika (lokal
oder systemisch)
sichern den Erfolg
der Chirurgie!
aber ...
Welche Optionen haben wir für eine Antibiotika-Therapie?
Die Optionen
Antibiotika ohne Chirurgie
Antibiotika + Explantation
Antibiotika + Revision und
Belassung der Prothese in situ
Antibiotika und TEP-Wechsel
Option 1
Antibiotika ohne Chirurgie
Antibiotika + Explantation
Antibiotika + Revision und
Belassung der Prothese in situ
Antibiotika und TEP-Wechsel
Es handelt sich um
eine reine Suppression
der Symptome, keine
Therapie der Infektion!
Option 2
Antibiotika ohne Chirurgie
Antibiotika + Explantation
Antibiotika + Revision und
Belassung der Prothese in situ
Antibiotika und TEP-Wechsel
Explantation Möglichkeiten
Hüfte, Schulter: Resektionsarthroplastik
Knie, Ellengelenk, OSG: Arthrodese
Amputation
Antibiotika-Auswahl nach Erregernachweis und Resistogramm
Therapiedauer: ca. 4 - 6 Wochen
Option 3
Antibiotika ohne Chirurgie
Antibiotika + Explantation
Antibiotika + Revision und
Belassung der Prothese in situ
Antibiotika und TEP-Wechsel
Prothese in situ Möglichkeiten
„Liestal-Protokoll”, Schweiz Revision, Débridement
Spül-Saug-Drainage (Lavasept®) für 3 Tage
Langzeit-Antibiotikatherapie (vorzugsweise: Chinolone +
Rifampicin für mindestens 3 Monate)
Spül-Saugdrainage (ENDO-Klinik) Revision, Débridement
Spül-Saugdrainage für 3 Tage
Systemische Antibiotikatherapie (3 – 5 Wochen)
Prothese in situ
CAVE! Es handelt sich um hochgradig selektierte Infektionsfälle!
Biofilm: Früher Biofilm!
© National Science Foundation, Virginia, USA
Hier können Antibiotika noch wirken!
Hier können Abwehrzellen noch phagozytieren!
Prothese in situ Erfolge
“Liestal-Protokoll”, Schweiz Bei strenger Indikationsstellung:
bis 87 %
Spül-Saugdrainage (ENDO-Klinik) Staphylococcus aureus, ß-hämolysierende Streptokokken
bis 60 %
Guilieri SG et al. Infection. 2004;32:222-228
Mella-Schmidt C, Steinbrink K. Chirurg. 1989;60:791-794
Option 4
Antibiotika ohne Chirurgie
Antibiotika + Explantation
Antibiotika + Revision und
Belassung der Prothese in situ
Antibiotika und TEP-Wechsel
Wechseloperation Möglichkeiten
Einzeitiger Wechsel
Mehrzeitiger Wechsel
Wechseloperation
Prothesenaustausch
Sicherer Erregernachweis
Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen
Entfernung allen Fremdmaterials
Wundverschluss
Antibiotikatherapie
Die Elemente des Prothesenwechsels sind für ein-oder mehrzeitiges Vorgehen gleichartig!
Wechseloperation
Einzeitiger Wechsel (ein Eingriff)
Sicherer Erregernachweis: Voraussetzung!
Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen
Entfernung allen Fremdmaterials
Reimplantation eine zementierten TEP mit gezielten lokalen Antibiotika im PMMA
Wundverschluss
Systemische Antibiotikatherapie für 10 - 14 Tage
Die Idee
… hohe wirksame Antibiotikakonzentra-tionen am Ort der Infektion zu erreichen!
... aber:
Der Erreger und seine Resistenz müssen vor der Operation bekannt sein!
Wechseloperation
Zweizeitiger Wechsel (1. Eingriff) Sicherer Erregernachweis
Radikales Débridement von Knochen und Weichteilen
Entfernung allen Fremdmaterials
Temporäre Sine-Sine-Arthroplastik, Interimsprothese oder Spacer mit oder ohne lokale Antibiotika im PMMA Wundverschluss
Systemische Antibiotikatherapie für 4 - 6 Wochen
Wechseloperation
Zweizeitiger Wechsel (2. Eingriff)
Voraussetzung Infektberuhigung
(sonst erneute Revision)
Erneutes Débridement
Entfernung allen Fremdmaterials
Reimplantation einer erneuten TEP Wundverschluss
Systemische Antibiotikatherapie für 4 - 6 Wochen
Die Idee
… ist die Infektion ohne einen Fremdkörper, der rekolonisiert werden kann, auszuheilen.
Die Synthese
Antibiotika- beladener Spacer aus PMMA (Funktion: Wirkstoffträger)
Antibiotika in PMMA
Erfolgsraten bei einzeitiger TEP-Implantation bei bakt. Coxitis PMMA bone cement
One-Stage Revision
Two-Stage Revision
Antibiotic-loaded PMMA cement 82 % 91 %
Plain PMMA cement 58 % 82 %
Robbins et al. J Bone Joint Surg-Am. 2001; 83-A: 602-14
Wechseloperation
Einzeitiger Wechsel bis zu 90 % (10 Studien: 38 – 100 %, 7 davon: 80 – 90 %)
Zweitzeitiger Wechsel bis zu 93 %
Langlais et al.: Two-stage revision (n= 222): 85 %
One-stage revision (n= 117): 88 %
No significant difference statistically!
Erfolgsraten
Langlais F et al. In: European Instructional Course Lectures 6, British Society of Bone
and Joint Surgery. London, 2004: pp. 158 - 167
Einzeitig vs. Zweizeitig:
Immer noch eine Diskussion von Kreuzrittern in schimmernder Rüstung!
Wir brauchen Beweise!
Zimmerli W, Trampuz A, Ochsner PE. (2004) N Engl J Med. 351: 39 - 48
Liestal Algorithmus
Keine Erhaltung der Prothese
ENDO Algorithmus Periprosthetic Infection - Algorithm of the ENDO-Klinik Hamburg
pathogen
detected
signs of infection
< 6 weeks
after primary
implantation / revision
Pathogen probable
(e. g. Erysipelas,
previous records)
Pathogen unknown
no hints from patients
history
High level resistance
of pathogen
Lokal application of
ABX impossible
Succion erigation:- revision, radical débridement
- succion erigation
- ABX systemically administered
One stage revision:
- revision, radical débridement
- removal of all foreign bodies
- implantation of AJR using anti-
biotic loaded PMMA-bone cement
- ABX systemically administerd
Multiple stage revision:- revision, radical débridement
- removal of a foreign bodies
- Entfernung allen Fremdmaterials
- ABX systemically administered
- re-implantation after infection is
controlled
persisting
infection
SUCCESS
Special conditions - Arthrodesis of the knee: If function is impossible because of deficient ligaments or muscular disorder
- Girdlestone’s arthroplasty: If function of the hip cannot be reconstructed or as temporary condition in multiple
stage revision
- Amputation / exartikulation: If infection cannot be controlled otherwise
positive
negative -
no
pa
tho
gen
de
tecte
d
SUCCESS
persisting
infection
SUCCESS
persisting
infection
signs of infection
> 6 weeks
after primary
implantation / revision
Wodtke J, Frommelt L, Gehrke T, Löhr J. (2004) in: Hendrich C, Frommelt L, Eulert J (eds.) Septische Knochen- und Gelenkchirurgie. Springer, Berlin – Heidelberg – NY, pp. 224 – 233.
Fazit (3) Periproth. Infektion
Antibiotika allein können eine
periprothetische Infektion nicht beenden
Intravenös oder oral müssen hohe
Konzentrationen am Ort der Infektion
realisiert werden
Sequenztherapien mit geeigneten Antibiotika
sind von Vorteil
Lokale Antibiotika im PMMA können
„overkill“-Konzentrationen realisieren
Sicher ist:
Unkontrollierter Einsatz von Antibiotika [i. v., oral oder lokal] führt zu Resistenzentwicklung!
Verbrauch Vancomycin und VRE in den USA
nach Kirst et al. 1998 und Murray 2000
Antibiotika - Auswahl
Antibiotikatherapie: Nur bei klarer Indikation!
So „schmal“ wie möglich!
So lang wie nötig!
... und muss Kollateralschäden vermeiden!
Antibiotika - Auswahl
Auswahl geeigneter Antibiotika bei Wirksamkeit nach pharmakologischen Eigenschaften:
Penicillin
Ampicillin
Flucloxacillin
Cefazolin
Cefuroxim
Ceftriaxon
Ceftazidim
Levofloxacin*
Ciprofloxacin
Clindamycin
Vancomycin (+/-Kombination)
Teicoplanin (+/- Kombination)
Fosfomycin (Kombination!)
Rifampicin* (Kombination!)
Metronidazol
Daptomycin
Minocyclin**
Fusidinsäure**
* Keine Zulassung in Deutschland
** In Deutschland nicht im Handel
Antibiotika - Auswahl
Gezielte Therapie nach Austestung und klinischer Wirksamkeit
Antibiotika, die hohe Konzentrationen am Ort der Infektion erreichen
Bakterizide Antibiotika
Antibiotika mit Wirkung auf SCV vorteilhaft
Antibiotika, die vom Patienten vertragen werden
Erreger Therapie 1. Wahl Alternative Staphylokokken (MSSE / MSSE)
Flucloxacillin
4 x 2 g / i. v./ die
Basiscephalosporin
Vancomycin
Staphylokokken (MRSA / MRSE)
Vancomycin
2 x 1 g / i. v. / die Teichoplanin
Rifampicin + Fusidinsäure
Streptokokken Penicillin G 4 x 5 Mega / i. v. / die
Ceftriaxon
E. coli, Proteus sp., Haemophilus sp.
Chinolon (z.B. Levofloxacin 2 x 500 / p. os / die)
Cephalosporin 2. / 3. Gen.
P. aeruginosa Ceftazidim oder Cefipim
(3 x 2 g / i. v. / die)
+ Aminoglykosid
Imipenem / Cilastatin + Aminoglcosid
Piperacillin / Tazobactam + Aminogykosid
Piperacillin / Tazobactam + Ciprofloxacin
Anaerobier Clindamycin 3 x 600 mg / i. v. / die
Ampicillin + ß-Lactamase-inhibitor
Antibiotika - Auswahl
Gezielte Therapie Resistogramm - nicht nach ideologischen Regeln!
Eine Kombinationstherapie nur dort, wo sie Vorteile bietet!
Rifampicin nur(!) bei Staphylokokken (ggf. auch Anaerobiern, Listerien) nach Testung und in Kombination mit einer wirksamen Substanz!!
Empirische Therapien vermeiden!
Was ist
‘evidence based’ von dem, was ich Ihnen vorgetragen habe?
Evidence Based Studies
Es gibt keine!* * Mit Ausnahme von Studien, die sich auf empirische Konzepte beziehen, ohne diese zu hinterfragen!
TAKE HOME MESSAGE
o Chirurgie ist die Therapie (zusammen mit Antibiotika)
o Lokale Antibiotikatherapie in Kombination mit systemischer Therapie
o Antibiotika müssen richtig eingesetzt werden!
o Dauer der Antibiotikatherapie kann durch lokale Antibiotika verkürzt werden
o Wenn möglich: orale Sequenztherapie
o Therapiedauer: 6 Wochen???
o Kompetente Antibiotikatherapie nicht ohne kompetente Anwender
o Rationale Therapie verhindert Resistenzen !