anticonvulsivantes farmacologia clínica parte 2

VIGABATRINADEPARTAMENTO DE FARMACOLOGÍA CLÍNICA Y TERAPEUTICA CLÍNICA UNIVERSIDAD DE LA SABANA

INHIBIDORES DE LA GABA TRANSAMINASA.

VIGABATRINA

• VGB es un análogo estructural del GABA.

• Desarrollado tiempo después de identificar al GABA como neurotransmisor inhibitorio en el SNC y factor importante en la patogenia de la convulsión.

• Aprobado en 2009 por al FDA como terapia adjunta para convulsiones complejas parciales refractarias.

• Tiene importantes efectos adversos por los cuales debe reservarse para pacientes que han fallado las terapias alternativas.

Mecanismo de Acción

Vigabatrin

Inhibe de manera irreversible la GABA Transaminasa

PK/PD

• Altamente hidrosoluble.• Se absorbe rápidamente• Biodisponibilidad de 100%+• Alimentos aceleran absorción• Solución y tabletas son bioeqivalentes.

Absorción

• Unión a proteínas insignificante• Tmax a las 2 horas• Volumen de distribución 0.8L/kg• Cerca del 10% de la CPlasmática se encuentra en LCR

Distribución

• No induce metabolismo enzimático• Se elimina sin metabolizar.• T1/2 :4.7 horas en edad avanzada 12-14 horas• Clearance 7L/h• Excreción urinaria del 95%.

Metabolismo y Excreción

Efectos Adversos>10%

• Ganancia de peso en niños (47%)• Reducción concéntrica del campo visual bilateral permanente (30%)• Fatiga, somnolencia (28%)• Cefalea (18%)• Hiperactividad (11%)

<10%• Nasofaringitis (10%)• Aumento de peso (10%)• Disminución de la memoria, insomnio, depresión, irritabilidad, nistagmos(7%)• Nausea, diarrea vómitos (6%)• Rash (6%)

Post comercialización.• Defectos congénitos: cardiopatía, defectos auditivos, hemangioma congénito, malformación

genital, malformación oral, aplasia renal, retinitis pigmentos• Sordera• Desordenes psiquiátricos: psicosis aguda, delirium

Precauciones e Interacciones

• Orlistat disminuye su absorción• Usado con benzodiacepinas u opiáceos aumenta

riesgo potencial de depresión SNC.• No induce metabolismo CYP.• Puede disminuir niveles de Fenitoina por disminución

de su absorción mecanismo no claro.• Embarazo clasificación C.• Se excreta en leche materna.

Dosis e Indicaciones

• Tabletas 500mg • Polvo para solucion ora: sobre 500mg (disolver en 10ml de

agua)

Presentacion

• 500mg VO. Cada 12 h inicialmente.• Luego, incrementa 500mg cada semana hasta alcanzar 1.5g cada

12 horas (3g/dia)

Convulsiones parciales complejas refractarias

En falla Renal: • TFG 80 -50 mL/min: disminuir 25% de la dosis.• TFG 50 -30 mL/min: disminuir 50% de la dosis.• TFG <30 mL/min: disminuir 75% de la dosis.

GABAPENTINPREGABALINAACIDO VALPROICO

Otros Antiepilépticos con Potencial Acción GABA

GABAPENTIN

• VGB es un símil estructural a la Leucina, unido covalentemente a un anillo coclihexano o isobutano lipofilico.

• Fue diseñado Inicialmente par ser un agonista GABA, por su alta liposolubilidad.

• Muy poca o nula acción en el Receptor de GABA.• No se conoce muy bien su mecanismo de acción.• Aprobado por al FDA como terapia para crisis parciales con o sin

generalización secundaria.

Mecanismo de acciónInhibe competitivamente la Aminotransferasa de cadena ramificada citosolica

PK/PD

• Altamente Liposoluble.• Absorcion variable en el yeyuno. Por el sistema de absorción L- Alanina• Biodisponibilidad de 60%• Alimentos altos en grasas aumentan su absorción

Absorción

• Unión a proteínas insignificante <3%• Tmax a las 4-8 horas• Volumen de distribución 58 L/kg• El ‘’Steady State’’ se alcanza en pocos dias (2-3 dias)

Distribución

• No induce metabolismo enzimático• Se elimina sin metabolizar.• T1/2 :5-7 horas• Clearance 225mL/h• Excreción urinaria del 96%.



• Ataxia (11- 15%)• Mareos (16 - 20%)• Fatiga y somnolencia 16%

<10%• Diplopia (10%)• Temblor,disartria insomnio, depresion, irritabilidad, nistagmos, ansiedad.(1-5%)• Xerostomia, constipacion (1-5%)• Mialgias, artralgias, astenia (1-5%)• Rash (1-5%)

Post comercializacion.• Angioedema• Eritema multiforma• Aumento transaminasas• Fiebre• Ictericia


• Puede aumentar CPK y causar Rabdomiolisis.• No suspender abruptamente (Efecto Rebote)• Usado con benzodiacepinas u opiáceos aumenta

riesgo potencial de depresión SNC y sedación.• No induce metabolismo CYP.• Sus niveles se reducen por : Sevelamer (aumenta

excrecion). Acido citrico, bicarbonato de sodio, orlistat (absorcion GI)

• Embarazo clasificación C.• Se excreta en leche materna.


• Tabletas 300mg, 600mg, 800mg.• capsulas 100mg, 300mg, 400mg • Solucion oral: 250mg/5mL

Presentación

• Inicialmente 300mg VO. Cada 8 h.• Luego, incrementa hasta 600mg de mantenimiento.

Convulsiones parciales

En falla Renal: • TFG 80 -50 mL/min: 200-700 mg cada 12 h.• TFG 50 -30 mL/min: 200-700 mg cada Dia.• TFG <30 mL/min: 100- 300 mg cada dia.

Pregabalina

• VGB es un símil estructural al GABA• Muy poca o nula acción en el Receptor de GABA.• No se conoce muy bien su mecanismo de acción.• Aprobado por al FDA como terapia para crisis

parciales con o sin generalización secundaria.

• Se une a la subunidad Alfa-2Delta del canal de calcio voltaje sensible

• Corriente de Calcio• Neurotransmisores• Peptidos

Neuromoduladores

PK/PD

• Rápida absorción en ayunas• Biodisponibilidad de 90%• ‘’alimentos disminuyen velocidad de absorción

Absorción

• Unión a proteínas ninguna• Tmax a la hora y media ( 2.5h con alimentos)• Volumen de distribución 0.5 L/kg• El ‘’Steady State’’ se alcanza en 24 -48h

Distribución

• No induce metabolismo enzimático• Metabolismo minimo: 2% a N.metilato de pregabalina .• T1/2 :6 horas• Excreción urinaria



• Mareos (21%)• Somnolencia 12%• Edema Periferico (10%)

<10%• Xerostomia (8%)• Astenia (5%)• Constipacion(1-5%)• Ataxia, pensamiento anormal, confusion euforia (2%)• Rash (1-5%)

Post comercializacion.• Cefalea• Nausea• Diarrea• Ginecomastia


• Puede aumentar CPK y causar Rabdomiolisis.• Descontinuar gradualmente 1 semana• Monitorizar dependencia• No induce metabolismo CYP.• Sinergismo con IECA aumenta toxicidad y angioedema.• Puede causar dificultad para manejar o realizar tareas

complejas.• Teratogenicidad masculina• Embarazo clasificación C.• Se excreta en leche materna.


• Tabletas 25mg, 50mg, 75mg, 100mg, 150mg, 200mg, 300mg.• Solucion oral: 20mg/mL

Presentación

• Inicialmente 150mg dia. Dividida en 2-3 dosis • Luego, incrementa hasta 600mg en 2-3 dosis de

mantenimiento

Convulsiones Parciales en mayores de 18 años

En falla Renal: • TFG 80 -50 mL/min: reducir dosis 50%.• TFG 50 -30 mL/min: reducir dosis a 50mg.• TFG <30 mL/min: reducir dosis a 25mg.• Se reduce efectivamente por dialisis 50% en 4 horas

Acido Valproico

• VPA es uno de los mas usados AEDs en el mundo• Molecula un acido carboxilico de cadena ramificada simple.• Fue descubierto por accidente en 1882 cuando se usaba como

vehículo de otro componente• Fármaco de elección en convulsiones generalizadas y aprobada

para crisis parciales desde 1960s.• Su mecanismo de acción es incierto.

Mecanismo de Acción

Exitabilidad neuronal

Incrementa sintesis de

GABA

Retrasa la recuperación de los C-NaDV de la inactividad

Reduce corrientes de

Cca tipo T

Disminuir el metabolismo

inh. GABAt y la SSD

PK/PD

• Altamente Liposoluble, ligeramente hidrosoluble• Rápida absorción• Biodisponibilidad de 81-100%• ‘’alimentos disminuyen velocidad de absorción

Absorción

• Unión a proteínas 80-90% (fraccion libre 7 - 15 %)• Tmax 13 min a 4 horas• Volumen de distribución 0.1 -0.4 L/kg)• Llega a SNC por transporte activo

Distribución

• Metabolismo hepatico (96%) ßoxidacion y glucoronidacon (4-ene metabolite)• Inhibe CYP2C9• T1/2 : 9-16 horas• Excreción urinaria <4%• Dializable.



• Nausea (31%)• Cefalea (30%)• Aumenta tiempos de coagulacion (26-30%)• Trombocitopenia (26-30%)• Tremor astenia, somnolecia (25%)• Alopecia (24%)• Mareo Tinitus, nistagmo, (15%)• Didpepsia , vomito (11- 15%)

<10%• Ataxia (8%)• Rash (6%)• Confusion, parestesia, disartria, alucinaciones, catatonismo (<5%)

Post comercializacion.• Anorexia• Pancreatitis• Hepatotoxicidad (hepatitis Fulminante)

• Perdidad de peso

Interacciones

• Aumenta niveles de: fenitoina, fenobarbital, carbamazepina,lamotrigina, carvedilol, warfarina.

VPA como Inhibidor de CYP

• Aspirina: Union a proteinas: • vorinostat : Sinergismo farmacodinamico:

Aumenta niveles de VPA

• Carbapenems: (no se conoce bien mecanismo baja absorcion GI VS aumento de clearance renal

• Fenilacetato Sodico: antagonismo Farmacodinamico

Disminuyen niveles de VPA


• Hepatotoxicidad: (fatal reportada) riesgo aumenta en <2 años, uso varios anticonvulsivantes, desordenes metabólicos congénitos, enfermedad orgánica cerebral.

• Teratogenicidad no usar en mujeres fértiles sin adecuada anticoncepción. Puede causar defectos del tubo neural

• Pancreatitis hemorrágica reportada rápida progresión.• Suspender si hiperamonemia.• Embarazo clasificación X• Se excreta en leche materna.


• Capsula: 250mg• Capsula liberacion prolongada: 125mg, 250mg, 500mg.• Solucion oral: 250mg/5mL• Solucion inyectable: 100mg/mL

Presentación

• IV: 10-15mg/Kg/dia dividido c 12 h infusion en 1 hora (dmax: 60mg/Kg/dia ; no exceder 15 dias, cambiar a via oral pronto)

• VO: 10-15mg/Kg/dia inicialmente dividido de 6- 12 horas, aumentar semanalmente 5-10mg/Kg/dia. Dosis maxima 60mg/Kg/dia.

Convulsiones parciales complejas

• IV: 10-15mg/Kg/dia dividido c 12 h infusion en 1 hora (dmax: 60mg/Kg/dia ; no exceder 15 dias, cambiar a via oral pronto)

• VO: 15mg/Kg/dia inicialmente dividido de 6- 12 horas, aumentar semanalmente 5-10mg/Kg/dia. Dosis maxima 60mg/Kg/dia

Crisi de ausencua

Ajuste de Dosis y Consideraciones

• No requiere ajuste en falla renal

Falla renal

• Monitorizar función hepática• Monitorizar albumina y proteínas plasmáticas• Monitorizar concentraciones plasmáticas rango terapéutico 50-

100 mcg/ml VPA total.• Administrar dosis bajas • Contraindicado en insuficiencia severa.

Insuficiencia Hepática

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