Antipsihotici

Doc. dr Zorica BulatAkutna trovanja lekovima s analitikom, 2011.

Katedra za toksikologiju“Akademik Danilo Soldatović”

Toksikološki značaj

• 1954. hlorpromazin primenjen kod psihijatrijskih bolesnika

• samoubilačka, medicinska, slučajna

• pratioci svih vrsta suicida

• multimedikamentozna trovanja (zbog same terapije)

• mnogo akutnih trovanja, retko smrtni ishod

• povezanost sa iznenadnom smrću

• deca!!!

• Psihoze (šizofrenija, manično-depresivnapsihoza), stanja agitacije, teški oblici depresije (npr. sa iluzijama i/ili halucinacijama)

• antiemetici - prohlorperazin, prometazin, droperidol

• Psihoze i slična oboljenja • značajan procenat od svih prepisanih lekova• zdravstveni problem koji traje ceo život• značajna onesposobljenost za normalan život

Primena antipsihotika

Nenamerna/namerna trovanja

• Doziranje, ponovljeno uzimanje leka (bez osobe koja brine o njima), deca

• Halucinacije, poremećen odnos prema realnosti, poremećene misli (npr. iracionalni zaključci), periodi izražene depresije6 → vode u suicid

• ~ petina bolesnika pokuša samoubistvo, ~ 50% u i uspe.

• Samoubistvo – značajan uzrok smrti šizofrenih bolesnika

Suicidalna trovanja• Sama, kombinovana sa samopovređivanjem ili pratioci drugih

načina suicida

• ~ 25% samoubistava su posledica trovanja (Velika Britanija)

• Lekovi – najčešći uzročnici NSAIL i lekovi u terapiji psihijatrijskih oboljenja, antipsihotici, antidepresivi, antiepileptici, anksiolitici...

• Promene kroz vreme – nekada CO, danas lekovi, pesticidi

• Dugogodišnja terapija psihijatrijskih oboljenja, iznenadna smrt, lezije na srcu

• Letalni ishod – kompletna analiza – da ili ne?

• Značaj dobijenih podataka!

Podela antipsihotika

• antipsihotici - klasični, tipični, konvencionalni antipsihotici, veliki trankilizeri, neuroleptici (brojni neželjeni efekti)

• antipsihotici druge generacije - novi, atipični antipsihotici (imaju neželjene efekte, ali ipak slabije izražene i prihvatljivije za pacijente)

• prednosti/mane

Podela antipsihotika

• Prema hemijskoj strukturi– alifatični fenotiazini (hlorpromazin, promazin,

levomepromazin)– piperazinski fenotiazini (flufenazin, perazin) – piperidinski fenotiazini (tioridazin, periciazin) – tioksanteni (hlorprotiksen) – derivati dibenzometerotepina (klozapin) – butirofenoni (haloperidol)– derivati difenil-butil-piperidina – derivati dihidroindolona – indola (moloindon)– dibenzoksazepina (loksapin) – benzamida (pimozid, sulpirid)

Podela antipsihotika

• Prema mehanizmu delovanja – dopaminske antagoniste - klasični antipsihotici: najšečće

inhibiraju D2 receptore

– dopaminsko-serotoninske antagoniste - antipsihotici novije generacije

– antagoniste dopaminskih i drugih receptora, histaminskih H1 i H2 receptora, alfa1 i alfa 2 adrenergičkih, muskarinskih, serotoninskih... – antipsihotici novije generacije

Antipsihotici registrovani u Srbiji

• hlorpromazin – Largactil (Galenika)• flufenazin – Metoten (Hemofarm), Moditen (Krka)• tioridazin – Trixifen (Hemofarm), Melleril• haloperidol – Haloperidol (Hemofarm)• sulpirid – Eglonyl (Alkaloid)• litijum karbonat – Litijum karbonat (Srbolek)• ziprazidon – Zeldox (Pfizer)• klozapin – Clozapine (Remedica), Leponex (Novartis)• olanzapin – Treana (Hemofarm), Zalasta (Krka)• kvetiapin – Seroquel (AstraZeneca)• risperidon – Risperidon (Hemofarm), Rispolept

(Janssen-Cilag), Rissar (Alkaloid), Torendo (Krka)

Toksične doze

• Hronična terapija – razvijena tolerancija prema sedaciji – tolerancija viših doza

• Toksična doza: teško trovanje – ozbiljna depresija CNS-a i hipotenzija– Deca 0,2-1g

– Odrasli 3-5g

Toksikokinetika

• Veliki volumen distribucije (Vd = 10–30 L/kg)

• Dugačko poluvreme eliminacije (hlorpromazin = 18–30h)

• Eliminacija – najznačajniji deo je metabolizam u jetri

Mehanizam dejstva

• Blokada svih dopaminskih receptora u mozgu• Efekat na CNS: centralna sedacija i antiholinergički efekti –

depresija CNS• alfa-adrenergička blokada - mioza (prevladava nad

antiholinergičkim efektom)• ekstrapiramidalni sindrom već pri terapeutskim konc. izazvan

centralnom blokadom dopaminskih receptora • snižavanje praga za konvulzije je nepoznatog porekla

• Periferne aktivnosti: • blokada alfa-adrenergičkih receptora• antiholinergički i antihistaminski efekti

• Efekat na KVS: • antiholinergički efekti: tahikardija• alfa-adrenegrička blokada: ortostatska hipotenzija• visoke doze fenotiazina: hinidinu sličan efekat na miokard

• maligni neuroleptički sindrom

o Depresivni efekat na CNS (letargija, dizartrija i ataksija, sedacija), mioza, izrazit ekstrapiramidalni sindrom, poremećaj svesti

o Depresija disanja

o Tahikardija, hipotenzija, fibrilacije6

o 1-2h nakon ingestije

Klinička slika trovanja antipsihoticima

Litijum karbonat

• Prvi put upotrebljen u medicini u XIX veku

• Od 5. decenije XX veka prepisuje se u psihijatriji za manično-depresivne psihoze (bipolarne psihoze)

• Izraženo antimanično dejstvo: smanjuje učestalost i jačinu maničnih faza bolesti

• Mehanizam dejstva: litijumovi joni interferiraju sa intercelularnim Na+. Tokom depolarizacije membrane joni litijuma ulaze umesto jona natrijuma u ćeliju.

Litijum karbonat

• Uzak terapijski indeks – visoka toksičnost

• Preko 70% pacijenata ima neke simptome i znake toksičnosti

• Kombinovana upotreba sa drugim antipsihoticima, NSAIL, diureticima može da poveća toksičnost litijuma

• Toksikokinetika: resorbuje se veoma brzo, oko 90% doze, pik u krvi od 0,5h do 4h, ne vezuje se za proteine plazme, Vd=0,5-1,2 L/kg, ne podleže metabolizmu, eliminiše se u jonskom stanju, poluvreme eliminacije varira od doze, stanja organizma, starosti6

Litijum karbonat

• Akutno trovanje: dejstvo na GIT- metali (povraćanje), srce (produžen QT interval – pogrešno navodi na infarkt miokarda), NS (depresija CNS, tremor, konvulzije) i bubrege (poremećaj u tubularnoj reapsorpciji, ukoncentrisavanje urina)

• Akutno/hronično i hronično trovanje: dejstvo na srce (miokarditis), NS (depresija CNS, tremor, konvulzije), bubrege (hronični intersticijalni nefritis6) i neuromuskularni poremećaji (miopatija, periferna neuropatija)

• Lečenje trovane osobe: – Gastrična lavaža, laksativi, ispiranje celokupnog digestivnog trakta

polietilen glikolom

– Hemodijaliza

– Aktivni ugalj ne – ne vezuje jone litijuma

Olanzapin

• Atipični antipsihotik

• Zalasta®, Zyprexa®, Zydis®, Symbyax® (sa fluoksetinom)

• AAPCC oko 10 smrtnih slučajeva/godina

• Terapijska doza: 10-20 mg/dan

• Simptomi trovanja: depresija CNS, depresija disanja, tahikardija, srčane aritmije, hipertermija, ortostatska hipotenzija, mioza6

• Uzrok smrti: ireverzibilna oštećenja mozga, prekid disanja

• Neophodna asistirana plućna ventilacija kod težih slučajeva trovanja

• Terapijske koncentracije 20-50 µg/L

• Toksične koncentracije preko 100 µg/L

Dijagnoza trovanja antipsihoticima

• Obično samo fenotiazini uključeni u protokole –skrining analize

• Bojene reakcije – FPN reagens (paleta boja)

• Fenotiazini – tablete vidljive na rendgenskom snimku u GIT-a

• Za terapiju trovanja kvantitativna analiza nije od presudnog značaja

Terapija trovanja

• lavaža želuca, aktivni ugalj, laksativi• korekcija hipotenzije: noradrenalin – deluje

samo na alfa-adrenergične receptore (dopamin-ne, jer deluje i na alfa i na beta-adrenergične receptore)

• korekcija aritmije: lidokain ili fenitoin • tretman antiholinergičkog efekta – fizostigmin!!!• privremeni pejsmejker

Antiepileptici

Toksikološki značaj

• Slučajna, samoubilačka, medicinska trovanja

• Veliki broj pacijenata na terapiji antiepilepticima

• Brojna patološka stanja

• Interakcije sa drugim lekovima (uglavnom induktori P450 sistema)

• Teško doziranje, zahteva praćenje koncentracije u krvi

Primena antiepileptika

• Terapija epilepsije i konvulzija različitog porekla– epilepsija – 0,5-1% populacije; antiepileptici kontrolišu epileptične napade

kod ~ 70% pacijenata

• Različiti neurološki bolovi

• Epiletični napadi – posledica hiperekscitabilnosti neurona –ekscitacija prevladava nad inhibicijom (od kratkotrajnog prekida pažnje do potpuno razvijenog napada sa snažnim konvulzijama i do nekoliko minuta)

Primena antiepileptika

Tretman podrazumeva potenciranje inhibitornih puteva ili suprimiranje ekscitatornih procesa.

– Inhibitorni procesi čine membranski potencijal negativnijim, dovode do hiperpolarizacije (jonski učinak: ulazak Cl- i izlazak K+; inhibitorni neurotransmiter je GABA)

– Ekscitatorni procesi umanjuju negativni pootencijal (tj. čine ga pozitivnijim), dovode do depolarizacije (jonski učinak: ulazak Na+

i/ili Ca2+; eksicitatorni neurotransmiter je glutamat)

Antiepileptici

• fenobarbiton – Phenobarbiton (Hemofarm)• klonazepam – Rivotril (Galenika)• karbamazepin – Galepsin (Galenika), Tegretol• okskarbazepin – Trileptal (Novartis)• valproinska kiselina – Eftil (Hemofarm)• lamotrigin – Lamotral (Galenika)• levetiracetam – Keppra (UCB Pharma)• pregabalin – Lyrica (Pfizer)• gabapentin – Gabalept (Pliva)• topiramat – Convol (Actavis)

Mehanizam dejstva antiepileptika

Zavisi od hemijske strukture određene grupe antiepileptika

1. pojačavanje delovanja GABA – fenobarbiton, benzodiazepini, vigabatrin, tiagabin;

2. inhibicija funkcije Na+ kanala – fenitoin, karbamazepin, valproat, lamotrigin

3. inhibicija funkcije Ca2+ kanala – etosuksimid.

4. inhibicija oslobađanja glutamata ili blokiranjeglutamatnih receptora

Dejstvo na GABA sistem

• Barbiturati povećavaju dužinu otvorenosti Cl- kanala.

• Benzodiazepini povećavaju učestalost otvaranja Cl- kanala.

• Tiagabin inhibira preuzimanje GABA iz sinapsi.

• Vigabatrin povećava nivo GABA inhibirajući njen katabolizam posredstvom GABA-transaminaze.

• Gabapentin je lipofilni GABA analog, ali nije agonist (na nivou receptora) i nepoznat mu je mehanizam dejstva.

Fenobarbiton

• Veoma mnogo korišćen antiepileptik (zemlje u razvoju/nerazvijene zemlje)

• Jeftin

• Jedan od retkih barbiturata koji se održao na tržištu

• Izdavanje na dupli recept

• Nezamenljiv u mnogim stanjima (neurološki poremećaji novorođenčadi)

• Izraziti induktor P450 (model supstanca-eksperimentalni induktor ovih enzima)

Fenobarbiton

• Dugo delujući barbiturat – do 24h

• Dugo delujući → manje toksični: manje lipofilni, sporije se distribuiraju, manje se vezuju za proteine (20 %) i brže se ekskretuju preko bubrega (u nepromenjemom obliku: fenobarbiton 20-30 %). t1/2 > 40 h

• Preko 70% se metaboliše posredstvom P450 sistema u jetri (uglavnom putem oksidacije i konjugacije).

Mehanizam delovanja

• vezuju se za specifična mesta na jonskim kanalima GABA A receptor-jonofornikompleks, drže ih otvorenim, čime omogućavaju ulazak Cl-i posledičnu hiperpolarizacijumembrane postsinaptičkihneurona

• blokiraju glutamatnereceptore u CNS (ekscitatorni neurotransmiter) i inhibiraju glutamat-indukovanu depolarizaciju(potenciraju i produžuju delovanje GABA).

Mehanizam toksičnosti

• progresivna depresija CNS (posledica depresije polisinaptičkih sinapsi)

• efekat na pluća

• efekat na kardiovaskularni sistem

Kinička slika trovanja

• Simptomi se javljaju brzo nakon ingestije (15 do 30 min), a potpuna klinička slika se razvija tokom 2 do 4 sata.

• Prvo se javljaju neurološki simpotmi: ataksija, poremećaj govora, nistagmus i konfuznost, a zatim poremećaj svesti (od somnolencije do duboke kome)

• Depresija centra za disanje – sporo i površno disanje koje se završava apnejom.

• Posledice centralne depresije na kardiovaskularni sistem su slab i ubrzan puls, hipotenzija, cijanoza i na kraju šok.

• Depresija disanja – uzrok brze smrti.• Pneumonija, cirkulatorni kolaps, zastoj bubrežne funkcije, edem

mozga i pluća – uzroci odloženog letalnog ishoda

Lek/Otrov

• terapijska doza (hipnotička) – za fenobarbiton 100-320 mg(Srbija – tablete 100 mg, ampule 220 mg)

• toksična doza = 3-5-10 hipnotičkih doza

– za fenobarbiton > 8 mg/kg ~ 560mg

• letalna doza:

– fenobarbiton: 6-10 g kod osoba koje nisu zavisnici

Tretman trovane osobe

• Ne postoji specifičan antidot

• Alkalinizacija urina sa natrijum bikarbonatom je veoma efikasan tretman jer se urinarnaeliminacija povećava i do 10 puta

• hemodijaliza – samo kod najtežih slučajeva

Analitika

• Test trake!!!• Određivanje fenobarbitona u krvi:

– praćenje efikasnosti hronične terapije (antiepileptik, antikonvulziv)

– potvrda trovanja barbituratima, odluka o forsiranoj diurezi, kontrola efikasnosti terapije trovanja

• nivo u krvi nije pouzdan podatak za pretpostavku o težini i ishodu trovanja fenobarbitonom (npr. razvijena tolerancija)

Koncentracije u biološkom

materijalu

• terapijske koncentracije 2-30 mg/L

• toksične koncentracije - krv

– fenobarbiton > 30 mg/L >60-80 mg/L – koma;>150-200 mg/L – izrazita hipotenzija

• lešni materijal (fenobarbiton)• jetra 24-1450 µg/g

• mozak 0-833 µg/g...

• primena počela 1974. u Americi

• upotreba: antiepileptik, parcijalni napadi, pojedini primarno GTK napadi, trigeminusna neuralgija, bipolarna psihoza, herpesne neuralgije, fantomski bolovi

• antiepileptik iz grupe karboksamida (dibenzazepina), iminostilbenske strukture – strukturno sličan TCA

Karbamazepin

Farmako(toksiko)kinetika

• spora apsorbcija nakon per os unosa - Cmax 6 – 24h• 75 - 80% se vezuje za albumine • u cerebro-spinalnoj tečnosti se nalazi ¼ doze

prisutne u plazmi• aktivni metabolit karbamazepin-10,11-epoksid (30-

50 % doze), posredstvom citohrom P450 sistema• t ½ kod hronične terapije 8-17h (zdrave osobe 20-

65h)

Mehanizam dejstva

• blokira Na+ kanale tako što produžava fazu inaktivacije Na+ kanala i smanjuje ulazak Na+ u ćeliju.

• antiepileptiči efekat - smanjuje oslobađanje glutamata i stabiliše neuronske membrane (smanjuje sinaptičko širenje ekscitatornihimpulsa)

• antimanični efekat - smanjuje delovanje dopamina i noradrenalina

Mehanizam toksičnosti

• depresija CNS

• antiholinergički efekti

• poremećaj ravnoteže na nivou vestibularnog aparata i malog mozga

• sličnost sa TCA (imipraminom):– konvulzije

– promene u srčanoj provodljivosti

Simptomi akutnog trovanja

Početak kliničkih znakova trovanja može biti blag.

CNS: midrijaza, divergentni strabizam, nistagmus, laki poremećaji svesti (somnolencija, vrtoglavica), ozbiljna respiratorna depresija i koma

KVS: bradikardija, hipotenzija, aritmija i AV blokovi

RS: poremećaj disanja, apnea

Toksične doze: oko 20g - moguć letalni ishod

Terapija trovanja

– ispiranje želuca (i posle 12 h ima smisla zbog spore apsorpcije) uz primenu aktivnog uglja i laksativa

– korekcija depresije disanja (retko): respiratorna reanimacija

– korekcija hipotenzije: nadoknada tečnosti i vazopresorni amini (dopamin)

– korekcija antiholinergičkog efekta: fizostigmin (???)

– hemoperfuzija – kod najtežih slučajeva

Prikaz slučaja

• Pacijent je bio na terapiji karbamazepinom 400 mg, 3 puta dnevno ilevetiracetamom (antiepileptik) 500 mg, 2 puta dnevno.

• Zbog tegoba sa varenjem preporučen mu je simetikon (Gasvan® ,Espumisan®) koji nema zapažene interakcije sa karbamazepinom.

• Pacijent je stigao u bolnicu u lošem opštem stanju, ali pri svesti – negirao suicid, primenu psihoaktivnih supstanci...

• Razvilo se teško trovanje karbamazepinom.

• Potvređeno laboratorijskim nalazima: KBZ u serumu 8 sati nakon poslednje doze 34,2 µg/ml, 17,6 µg/ml posle 24h i 11,4 µg/ml posle 36h.

• Sa prestankom upotrebe simetikona, standardnim dozama KBZ dobijene su terapijske koncentracije u krvi.

• Mehanizam ove interakcije nije objašnjen – interakcija na nivou resorpcije.

• Zaključak: ako se uzmu zajedno simetikon i karbamazepin može doći do trovanja karbamazepinom.

• terapijske koncentracije-plazma 4-12 mg/L

• toksične koncentracije-plazma blaža trovanja > 10 mg/L, teža > 40 mg/L

Valproinska kiselina

• Monokarboksilna kiselina (2-propilvalerična kiselina)

• Po hemijskom sastavu različita od svih antiepileptika

• Kod mnogih vrsta epilepsije, za parcijalne i generalizovane napade, kao drugi antiepileptik kod teških oblika status epilepticus

• U terapiji bipolarnih psihoza (manične faze), retko za terapiju depresije

• U terapiji migrene i hroničnih glavobolja nepoznatog porekla

Mehanizam dejstva

• Povećava nivo GABA i produžava oporavak inaktiviranih natrijumovihkanala

• Opšti depresor CNS-a

• Remeti metabolizam aminokiselina i masnih kiselina (izaziva deficit karnitina) i posledično ciklus mokraćne kiseline

• Hepatotoksičnost, edemmozga, depresija kostne srži

• Teratogenost (spina bifida itd)

Benzodiazepini

Antipsihotici + antiepileptici

• Brojna patološka stanja → uporedo davanje ove dve grupe lekova

• Visoka prevalenca psihijatrijskih oboljenja među obolelima od epilepsije

• Antiepileptice se koriste u terapiji psihijatrijskih oboljenja u kombinaciji sa drugim antipsihoticima

• Potreba za primenom antiepileptika kod psihijatrijskih bolesnika i za druge indikacije (npr. neurološki bolovi)

• Antiepileptici mogu da uzrokuju pojavu psihijatrijskih bolesti, a antipsihotici konvulzije → promeniti terapiju, ALI TO NIJE UVEK MOGUĆE6

• Kombinacija koja može da smanji efikasnost terapije ili dovede do razvoja toksičnosti

• Cilj → izbeći štetne efekte ili ih tretirati brzo i efikasno

Prikaz slučaja

• Trovanje litijumom usled akutne bubrežne insuficijencije do koje je dovela primena karbamazepina

• 33 godine, belac, manično-depresivna psihoza

• Hospitalizovan sa tipičnim znacima trovanja litijumom

• Osamnaest meseci lečen litijumom, a tri nedelje pre prijema uključen karbamazepin 600 mg zbog pogoršanja stanja osnovne bolesti

• Poznato je da Li i karbamazepin dovode do neurotoksičnosti

• Nova interakcija – toksične koncentracije litijuma određene u krvi–rezultat akutne renalne insuficijencije

• Pažljivo uvođenje karbamazepina kod pacijenata na terapiji litijumom – moguća indirektna interakcija