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1
Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement
osseux
Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL
Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen
Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.
Plan général
� Physiologie :� fonctions physiologique et structure� matrice� cellules� remodelage physiologique et facteurs de contrôle
� Vieillissement, aspects pathogéniques :� mécanismes tissulaires et cellulaires� mécanismes moléculaires� altérations de l’architecture trabéculaire et corti cale
� Vieillissement, aspects cliniques :� fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques� évaluation du risque et aspects pharmacologiques
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2
Fonctions physiologiques de l’os
� Mécanique
� Protection
� Métabolique
� soutien de l’organisme
� locomotion
� organes vitaux,� mœlle (sang)
� réservoir d’ions Ca et PO4
Structure macroscopique & microscopique
� Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire :� mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,
minéral)� différences de structure et de fonction
� Structure microscopique :� os cortical compact : VO = 80-90%
� os trabéculaire →→→→ réseau anastomotique� volume trabéculaire = 15-25%� surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle
� Fonction : mécanique vs métabolique
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3
Constitution de la matrice osseuse
� Collagène :� type 1� 90% de la matrice protéique
� Protéines non collagéniques :� nombreuses protéines� 10-15% de la matrice mais fonction très importante
� Minéral :� cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’ )� processus de minéralisation complexe.
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4
Protéines non collagéniques osseuses
� Protéines γγγγ-carboxylées
� Protéines d’adhésion
� Protéoglycanes
� Facteurs de croissance
� Protéines plasmatiques adsorbées
ostéocalcineprotéines Gla matricielles
ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)
TGF-ββββIGF-II (et I)BMP FGF PDGFαααα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines
Os et cellules osseuses
OstéoclasteOstéoclaste
Ostéoblastes
Ostéocytes
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5
Cellules osseuses
� Ostéoblastes :� cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse� unités ostéoblastiques
� Ostéocytes :� englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes� signaux matriciels et communication
� Ostéoclastes :� cellule de la résorption, origine hématopoiétique� 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,
inactivation (apoptose)
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6
Différenciation ostéoblastique
Pluripotent mesenchymal cell
Osteoprogenitor
Preosteoblasts
Osteocytes
Adipocyte
OsteoblastsIGFIGF--11TGFTGF--ββββββββ
RUNX2, RUNX2, OsxOsx
PPARPPARγγγγγγγγ22
??
??
SoxSox
Chondroprogenitor
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7
Morphologie de l'ostéoclaste
Différenciation ostéoclastique
mature OCmature OCOC precursorOC precursor
RANKRANK
RANKLRANKL
OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell
RANKLRANKL
mature OCmature OC
OPGOPG
OPGOPG
stimulatorsstimulators
1717ββββββββ--E2E21,25(OH)1,25(OH)22DD33
ILIL--1, TNF, TGF1, TNF, TGF--ββββββββIL11IL11
inhibitorsinhibitors
corticosteroids corticosteroids
PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22
mature OCmature OC
stimulators stimulators
1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33
PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1IL1--αααααααα , PGE, PGE22IL1IL1--ββββββββ, TNF, TNF--ααααααααIL11, IL17IL11, IL17
corticosteroidscorticosteroids
inhibitorsinhibitorsTGFTGF--ββββββββ
OC precursorOC precursor
RANKRANK
OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell
RANKLRANKL
RANKLRANKLRANKLRANKL
MM--CSFCSF
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8
Martin et Ng, BoneKEy-Osteovision 2007 Nov;4(11):28 7-98.
Séquence de remodelage trabéculaire
QUIESCENCE
Cellules bordantes
RESORPTION
Ostéoclastes ACTIVATION
Pré ostéoclastes
INVERSION
Cellules stromales
FORMATION
Ostéoblastes
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9
Remodelage osseux trabéculaire
Remodelage osseux cortical
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10
Facteurs modulant l’ostéoformation
� Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…
� Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-ββββ, BMPs…
� Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…
� Agents pharmacologiques : strontium…
� Récepteurs membranaires : LRP-5
Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16
Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation
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11
Facteurs modulant la résorption osseuse
� Cytokines et facteurs de croissance :� cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, I L-6, IL-11,
TNF-αααα…)� facteurs de croissance impliqués dans la différenci ation des
Oc (M-CSF…)� facteurs inhibant l’activité de résorption et stimu lant
l’apoptose Oc (TGF- ββββ…)
� Ostéoprotégérine et RANK-ligand
� Hormones : calcitonine, estrogènes…
� Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs, Ac anti RANKL…
OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale
RANKLRANKL
RANKLRANKL
mature OCmature OC pré OCpré OC
RANKRANK
mature OCmature OC
Ostéoprotégérine
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Vieillissement osseux
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� Altérations quantitatives :� négativation de la balance osseuse
(profondeur lacunes - épaisseur paquets) � ↓↓↓↓ formation osseuse et ↑↑↑↑ résorption osseuse
� Anomalies qualitatives et architecturales
� Conséquences : ↓↓↓↓ masse osseuse et ↓↓↓↓ compétence
biomécanique →→→→ fragilisation osseuse (risque de fracture)
Mécanismes tissulaires et cellulaires
remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique
vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées
accélération postaccélération post--ménopausique de la perte osseuse : excès ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites d e de résorption par augmentation du nombre de sites d e résorption activés et perforation de travées aminci esrésorption activés et perforation de travées aminci es
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ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes
↑↑↑↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…
↓↓↓↓↓↓↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs
CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique
AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…
MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT
carenceœstrogènes
Vieillissement cellulaire
↑↑↑↑ PTH
•carence calcique et vitaminique D
•altération fonction rénale avec l’âge
RÉSORPTION FORMATION
PERTE OSSEUSE
Grands mécanismes pathogéniques
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Carence œstrogénique : conséquences cellulaires
� Ostéoclastes :� ↑↑↑↑ natalité � ↑↑↑↑ activité� ↓↓↓↓ apoptose
� Ostéoblastes/ostéocytes :� ↑↑↑↑ apoptose� ↓↓↓↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,
JCI, Mai 2006
Carence œstrogénique : conséquences tissulaires
� ↑↑↑↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses →→→→ ↑↑↑↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)
� ↑↑↑↑ résorption ostéoclastique :� ↑↑↑↑ volume érodé ( ↑↑↑↑ surface érodée liée au nombre d’OCs
& ↑↑↑↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses
� ↑↑↑↑ résorption trabéculaire →→→→ ↑↑↑↑ écartement des travées� ↑↑↑↑ résorption endostéale et endocorticale →→→→ amincissement
et ↑↑↑↑ porosité des corticales
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Carence œstrogénique et résorption osseuse
nn
Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface
+ 48%+ 48%+106%+106%
+68%+68%+57%+57%
< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02
PrePre
2424
0.460.460.340.340.410.410.440.44
PostPost
2727
0.700.700.680.680.690.690.690.69
Menopausal Menopausal
statusstatus
% change% change pp
Parfitt et alParfitt et al
CConstitution des onstitution des anomalies de anomalies de l’l’architecture trabéculairearchitecture trabéculaired’après d’après ParfittParfitt, Calcif Tissue Int 1984, Calcif Tissue Int 1984
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CConstitution des onstitution des anomalies de anomalies de l’l’architecture corticalearchitecture corticaled’après d’après ParfittParfitt, Calcif Tissue Int 1984, Calcif Tissue Int 1984
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18
Mosekilde,
Bone Miner 1990, 10: 13-35
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Vieillissement : conséquences osseuses
� Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires
� Globalement : � amincissement des travées� aggravation des conséquences de
l’hyperremodelage
Vieillissement : anomalies tissulaires
� Dans l’os trabéculaire : � ↓↓↓↓ épaisseur du mur ostéonique� ↓↓↓↓ épaisseur des travées ���� amincissement des travées� favorise les perforations et transforme les plaques en piliers
���� participation à la détérioration de la micro archit ecture trabéculaire
� Dans l’os cortical ::::� ↑↑↑↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéau x en
relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés →→→→ amincissement et fragilisation des corticales.
Pilier Plaque
Pilier Plaque
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20
Ostéon trabéculaire et mesure de l’épaisseur du mur ostéonique (MWTh)
Diminution de l’épaisseur du mur ostéonique avec l’âge Lips et al, Calcif Tissue Int 1978
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� ↓↓↓↓ natalité et prolifération des ostéoblastes� ↑↑↑↑ adipogenèse et ↓↓↓↓ myélopoièse� ↓↓↓↓ ostéoclastogenèse� ↑↑↑↑ apoptose des ostéocytes
Vieillissement : anomalies cellulaires
� Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒⇒⇒⇒ � ↑ ↑ ↑ ↑ DMO trabéculaire et corticale� ↑↑↑↑ résistance mécanique
� Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : � relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1� correction du déficit protidique chez sujets âgés +
Fx col récente ⇒⇒⇒⇒ ↑ ↑ ↑ ↑ taux IGF-1 et ↑↑↑↑ DMO col à 1 an.
Perte osseuse et IGF-1
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22
Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998
Schurch et al, Ann Intern Med 1998Schurch et al, Ann Intern Med 1998
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23
Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse
� Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause
� Constatations :� ↓↓↓↓ DMO, mais� ↑↑↑↑ surfaces endostée et périostée� ↓↓↓↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE
VOUDRAIT LA ↓↓↓↓ DE DMO
Ahlborg et al, NEJM, juil 2003
Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal
CSMI = ππππ/4 (r4externe - r4
interne)
Area (cm 2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm 4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%
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24
Seeman, editorial, NEJM, juil 2003
� Différents modèles animaux :� rat ou souris sénescent� manipulations génétiques : délétion ou
surexpression génique� ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis
� Limites :� aucun modèle parfait� aucun animal ne présente de réelle ménopause
� Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.
Modèles animaux du vieillissement osseux
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25
Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux
� Histomorphométrie� Densitométrie, micro scanner� Études biomécaniques osseuses� Cultures cellulaires ex vivo :
� cultures primaires Ob� cultures de moelle ou d’Oc isolés
� Études de biologie moléculaire :� autoradiographies� hybridation in situ� extractions d’ARN →→→→ Northern, RT-PCR …
Aspects cliniques du vieillissement osseux
� Évolution de la masse osseuse avec l'âge→→→→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)
� Méthodes d’évaluation :� histomorphométrie� densitométrie� marqueurs biochimiques du remodelage
� Application à l'étude des médicaments :� anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,
calcitonine , anti-RANKL…)� anaboliques ( [fluor] , PTH…)� « découplants » (ranélate de strontium).
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Fractures ostéoporotiques
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27
FracturesFractures
fémorales fémorales
vertébralesvertébrales
radialesradiales
FemmesFemmes
17,5 17,5 (16,8 (16,8 -- 18,2)18,2)
15,6 15,6 (14,8 (14,8 -- 16,3)16,3)
16,0 16,0 (15,2 (15,2 -- 16,7)16,7)
39,7 39,7 (38,7 (38,7 -- 40,6)40,6)
HommesHommes
6,06,0 (5,6 (5,6 -- 6,5)6,5)
5,0 5,0 (4,6 (4,6 -- 5,4)5,4)
2,5 2,5 (2,2 (2,2 -- 3,1)3,1)
13,1 13,1 (12,4 (12,4 -- 13,7)13,7)
Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).
Risque de fracture ostéoporotique
Fx non vert
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Antécédent de fracture vertébrale
Fx col fém
Toutes Fx
Rapport d’incidence standardisé
Risque de
van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629
Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future
0 1 2 3 4
Antécedent de Fx non vertébrale
Rapport d’incidence standardisé
Fx vert
Fx col fém
Toutes Fx
Risque de
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28
Évolution de la masse osseuse avec l’âge
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29
Densitométrie osseuse
� Absorptiométrie biphotonique aux rayons X� technique de référence� mesure au rachis lombaire + hanche
� Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux
� Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)
� Très faible irradiation� Bonne corrélation au risque de fracture.� Utilisée en recherche clinique et dans les modèles
expérimentaux.
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30
Mesure de DMO lombaire
“T score” et “Z score”
80802020 4040 6060
moyennemoyenne
- 2,5 DS
- 1 DS
+ 1 DS
�
Z score = - 1
T score = - 2,6
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31
Définition de l’ostéoporose
� 1994 : définition densitométrique (OMS) →→→→distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :
état normalétat normal
ostéopénieostéopénie
ostéoporoseostéoporose
ostéoporose confirméeostéoporose confirmée
T score > T score > --11
--1 > T score > 1 > T score > -- 2,52,5
T score < T score < -- 2,52,5
T score < T score < -- 2,52,5 + fracture(s)+ fracture(s)
Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique
� Antécédent de fracture par fragilité osseuse
� Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)
� Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque :� antécédent de fracture du col chez parent au 1 er degré� indice de masse corporelle < 19 kg/m 2
� ménopause avant 40 ans quelque soit la cause� antécédent de corticothérapie prolongée
� Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique
� Suivi d’une ostéoporose non traitée.
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Site de mesureSite de mesure
LombaireLombaire
Fémoral proxFémoral prox
Radial proxRadial prox
Radial distRadial dist
FractureFracture
Avant brasAvant bras
1,5 1,5 (1,3 (1,3 --1,8)1,8)
1,4 1,4 (1,4 (1,4 -- 1,6)1,6)
1,8 1,8 (1,5 (1,5 -- 2,1)2,1)
1,7 1,7 (1,4 (1,4 -- 2,0)2,0)
HancheHanche
1,6 1,6 (1,2 (1,2 -- 2,2)2,2)
2,6 2,6 (2,0 (2,0 -- 3,5)3,5)
2,1 2,1 (1,6 (1,6 -- 2,7)2,7)
1,8 1,8 (1,4 (1,4 -- 2,2)2,2)
RachisRachis
2,3 2,3 (1,9 (1,9 -- 2,8)2,8)
1,8 1,8 (1,1 (1,1 -- 2,7)2,7)
2,2 2,2 (1,7 (1,7 -- 2,6)2,6)
1,7 1,7 (1,4 (1,4 -- 2,1)2,1)
ToutesToutes
1,5 1,5 (1,4 (1,4 -- 1,7)1,7)
1,6 1,6 (1,4 (1,4 -- 1,81,8))
1,5 1,5 (1,3 (1,3 -- 1,6)1,6)
1,4 1,4 (1,3 (1,3 -- 1,6)1,6)
Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour pour -- 1 DS de DMO 1 DS de DMO MétaMéta--analyse, analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996
DMO et risque de fracture
Marqueurs biochimiques du remodelage osseux
� Formation osseuse :� phosphatases alcalcines
totales
� phosphatase alcaline
osseuse
� ostéocalcine
� peptides d'extension du
collagène de type I :
PICP, PINP
� autres protéines non
collagéniques
� Résorption osseuse :� hydroxyprolinurie
� phosphatase acide
résistante au tartrate
� pyridinolinurie et
deoxypyridinolinurie libre
� N- et C-télopeptides
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� Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) →→→→ cinétique des marqueurs
� Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑↑↑↑ âge (Garnero et al)
Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987
Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose postphysiopathologie de l’ostéoporose post--ménopausiqueménopausique
Évaluation clinique du risque de fracture
� Ostéodensitométrie :� indications définies par la HAS � nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fractur aire des
médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriq ues.
� Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture
� FRAX et autres outils� Aboutit à la discussion de l’indication d’un
traitement.
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Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique
âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité sup érieure du fémur,antécédent personnel de fracture ,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1 er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.
http://www.shef.ac.uk/FRAX/
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T-score (SD)
-3-2-1010
10
20
50
60
70
80
Age (yrs)
Kanis et al, 2002
L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral
~2%
~12%
Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…
� Évaluer la microarchitecture osseuse :� définition de l’ostéoporose� méthodes invasives : histomorphométrie� méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,
IRM)
� Évaluer la qualité de la matrice osseuse :� matrice protéique : marqueurs (isomères CTX)� minéralisation
� Évaluer la résistance mécanique� important dans le développement préclinique� pas de méthode d’évaluation clinique� importance de la géométrie des pièces osseuses
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Du diagnostic à la prise en charge…
� Quel traitement : pour qui et quand ?� Dans tous les cas : conseils d’éviction des
facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques
� Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient
� Apports suffisants en calcium et en vitamine D� Éviction du tabac, de l’alcool � Maintien d’une activité physique simple en charge� Prévention des chutes chez les sujets âgés
� Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.
AntiAnti--ostéoclastiquesostéoclastiques
estradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D
Anaboliques osseuxAnaboliques osseux
(fluor) (fluor) teriparatideteriparatide
Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action
Découplants « positifs »Découplants « positifs »
ranélate de strontiumranélate de strontium
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État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité
Efficacité fractures
vertébrales
Efficacité fractures
périphériques
Efficacité fractures de
hanche
calcium + vitamine D
ND(-?) +/- +
THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate
+ + +
ibandronate + - -acide zolédronique
+ + +
tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium
+ + +
Références
� Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel
� Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatri c
patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK.Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec
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Merci de votre attention
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