ATENCIÓN FARMACÉUTICAA PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA:

Situaciones EspecialesSituaciones Especiales

Ángeles García Martín.Servicio de Farmacia. H. U. La PazAbril 2004

CIRROSIS PRETRASPLANTE ENFERMEDAD HEPÁTICA POSTRASPLANTE INSUFICIENCIA RENAL (IR ) COINFECCIÓN CON VIRUS HEPATITIS B

(VHB ) HEPATITIS C EN NIÑOS

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TRATAMIENTO DE SITUACIONES ESPECIALESEN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA

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• INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : CIRROSIS COMPENSADA COMPENSADA (Child Pough A) Y VALORES HEMATOLÓGICOS NORMALES

TRATAMIENTO DE CIRROSIS

No ascitis, encefalopatía, varices esofágicas sangrantes

Alb ≥ 3 g/ dl, Bilirrubi ≤ 1,5 mg/ dl, INR ≤ 1,5

Hb > 11-12 g/ dl, RAN > 1500 cel/mm3, RPq: 75 000-100 000 cel/ mm3

AutoresAutores Est Est prospectivos, prospectivos,

random, random, multicéntmulticént

Tratamiento Tratamiento 4848 semanas (1, 2, 3) semanas (1, 2, 3)

Resultados Resultados 24 24 semanas post- tratamientosemanas post- tratamiento(1, 2, 3) (1, 2, 3) ¤ RVS: Respuesta Viral Sostenida¤ RVS: Respuesta Viral Sostenida

HeathcotHeathcotee

N Engl J N Engl J Med 2000; Med 2000; 343: 1673-343: 1673-16801680

N= 221N= 22178 % Cirrosis(F4)78 % Cirrosis(F4)

22 % Fibr. septal 22 % Fibr. septal (F3) (F3)

MonoterapiaMonoterapia

Peg-IFN a2Peg-IFN a2aa 180 mcg 180 mcg “ “ 90 “90 “ IFN a2IFN a2aa 3 MU 3días / semana3 MU 3días / semana

(%) RVS R. (%) RVS R. HistológHistológTotal Gen 2/3 1 F3Total Gen 2/3 1 F3 F4 F4 RVS+ RVS+ TotalTotal 30 30 5151 12 12 2222 32 (NS)32 (NS) 88 88 5454 NS NS 8 15 2 80 318 15 2 80 31Mejoría histológica + /RVS - : ¿ relevancia ?Mejoría histológica + /RVS - : ¿ relevancia ?

MannsManns

Lancet Lancet 2001: 358: 2001: 358: 958-964958-964

Análisis subgruposAnálisis subgrupos F3+F4 F3+F4 :: 414/ 414/ N=1530 N=1530 (27%)(27%)

IFN IFN a2a2bb + + RBVRBV 1000/1200mg 1000/1200mg **

PegIFN a2PegIFN a2bb 1,51,5mcg/kg/s, 4 sem, mcg/kg/s, 4 sem, >> 0,50,5mcg/kg/s h. 48 sem mcg/kg/s h. 48 sem + + RBVRBV 1000/1200mg/d 1000/1200mg/d

PegIFN a2PegIFN a2bb 1.5 mcg +RBV 1.5 mcg +RBV 800800mgmg****

RVS (%) : RVS (%) : 41 41 ** - 44 - 44 **** ( (NS)NS)

Fibrosis avanzada asociada < RVSFibrosis avanzada asociada < RVS

FriedFried

N Engl J N Engl J Med 2002; Med 2002; 347(13): 347(13): 975-982975-982

Análisis subgruposAnálisis subgrupos

F3+F4:F3+F4:144/144/ N=1121 N=1121 (13%)(13%)

IFNIFN a2 a2bb + RBV + RBV 1000/1200 1000/1200 mg mg **

PegIFN a2PegIFN a2aa 180 mcg/ s + RBV 180 mcg/ s + RBV ** ** 1000/1200 1000/1200 mg/dmg/d

PegIFN a2PegIFN a2aa 180 mcg/s + 180 mcg/s + PCBPCB

RVS (%) : RVS (%) : 33 33 ** - 43 - 43 **** ( (NS)NS)

HadziyanniHadziyanniss

Ann Intern Ann Intern Med 2004; Med 2004; 140(5): 140(5): 346-355346-355

doble ciegodoble ciego

231 F3+ 90 F4: 231 F3+ 90 F4: 321/ 321/ N= 1284 (25 N= 1284 (25

%)%)

((análisis subgrupos análisis subgrupos parcial parcial ))

PegIFN a2PegIFN a2aa 180 mcg/ s + 180 mcg/ s +

RBV RBV 1000/12001000/1200 mg/d 24 mg/d 24 semsem 800 mg /d 24 sem800 mg /d 24 sem

1000/1200 mg/d 48 1000/1200 mg/d 48 semsem 800 mg /d 48 sem800 mg /d 48 sem

Probabilidad de alcanzar RVS (OR): Probabilidad de alcanzar RVS (OR):

gengen no 11 (2 y 3): no diferencia D RBV, mejor (2 y 3): no diferencia D RBV, mejor 24 24 semsem (NS) (NS) genotipo 1genotipo 1: RBV 1000/1200 mg y 48 sem: RBV 1000/1200 mg y 48 sem

¤ < 2% 12 sem, resto 24 sem de seguimiento¤ < 2% 12 sem, resto 24 sem de seguimiento

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TRATAMIENTO DE LA CIRROSIS COMPENSADA

Mejoría histológica . Poynard et al. Gastroenterol 2002; 122: 1303-1313

Anáisis retrospectivo 4 ECl, 10 regímenes de tratamiento :

Efectos adversos Faltan estudios comparativos Precaución: repercusión de la gravedad de la enfermedad hepática en la incidencia y gravedad de los efectos adversos

75/ 153 (49%) cirróticos , mejoría fibrosis desaparición de fibrosis en 3/ 75 RVS en 1/3 de los 75

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TRATAMIENTO CIRROSIS COMPENSADA: CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Tratamiento combinadoTratamiento combinado

Cirrosis parcialmente reversible, tal vez incluso en Cirrosis parcialmente reversible, tal vez incluso en ausencia de RVSausencia de RVS

o genotipo 2, 3 : 24 semanas de tratamiento RBV 800 mg

o genotipo 1 : 48 semanas de tratamiento RBV 1000 – 1200 mg, según peso

¿ IFN o PEG IFN ? ? Régimen óptimo Régimen óptimo en función de la en función de la toleranciatolerancia

Duración del tratamiento y D RBV según genotipo:

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CIRROSIS DESCOMPENSADA

• Reducida tolerancia al tratamiento: contraindicación de tratamiento y la exclusión en E C

• ¿ Tratamiento antiviral pre tx de pacientes en lista de espera a fin de

enlentecer la progresión eliminar / reducir carga viral pre tx ?

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CIRROSIS DESCOMPENSADA CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE PRE - TRASPLANTE - TRASPLANTE (Tx):(Tx): ESTRATEGIAS ANTIVIRALESESTRATEGIAS ANTIVIRALES

N = 20, 30,… 90 , predominio genotipo 1Criterios de exclusión: encefalopatía hep recurrente, otras infec víricas, tx previo, IRTratamiento: IFN, IFN + RBV pautas y duración variable

RVS post tx : ~ 20 % , período de seguimiento variablePosible asociación RV S con RNA VHC pre tx, el genotipo, el grado de descompensación, etc

EA: ≥ 50% neutropenia y trombopenia, y reducción D IFN; anemia ≥ 25 %, con reducción de D RBV. Interrupción de tratamiento por trombopenia, rechazo agudo (19%). Epo y Filgastrim

(Forns y col. J Hepatol 2003; 39 : 389- 396)

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RECURRENCIA RECURRENCIA POSTPOST Tx : ESTRATEGIAS Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALESANTIVIRALES

Prevenir/ enlentecer la progresión a cirrosis de la enfermedad hepática recurrente

Inicioanterior a signos histológicos, BQ (pre-emptive)hepatitis C recurrente

M.A.G.M H. U. La Paz Samuel D et al. Gastroenterol 2003; 124 (3): 642-Samuel D et al. Gastroenterol 2003; 124 (3): 642-

650650

EC fase III randomizado y controlado vs no tratamiento N= 52 hepatitis C crónica , tx hepático mín 6 meses previos2 ramas (1:1) , genotipo 1 :

EA: 43% retiradas , 7/12 anemia (p< 0,005) 68 % (19) anemia , 21 % neutropenia y 7 % trombopenia, 25 % depresión, 25% síndrome pseudogripal. 1 rechazo crónico, 1 éxitus shock séptico

• No tto• IFN a2a 3 MU 3días / semana + RBV 800, 1000, 1200 mg /d (Hb , Kg) 48 sem

Seguimiento 24 semanasCV grupo ttdo > CV control , 1 cirrótico/ grupo, inicio 4,9 vs 4,3

años post txRespuesta al tratamiento: Fin tto 9/28 (32%); RVS: 6 (21%); RVSC (RNA- y mej.histol): 5 (18%) vs 0 en rama control

RECURRENCIA RECURRENCIA POSTPOST Tx : ESTRATEGIAS Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALESANTIVIRALES

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Estudios piloto prospectivosN ≤ 40 pacientes, tx hepático por hepatitis C crónica

EA: 20- 43,6 % retiradas , por anemia grave, tbp , descomp hepática , alt. tiroides

Peg IFN a2b + RBV 6- 12 meses y seguim 6 meses.

Respuesta al tratamiento: Fin tto 55 – 83 % ; RVS: 45- 30,8 % (Mukherjee en curso, en el momento de la publicación )

Dumortier: mejoría histológica en todos los pacientes y asociación aclaramiento viral y 12 meses de tto en el genotipo 1

Dumortier et al. J Hepatol 2004; 34:669-674

Mukherjee S. Transpl Proc 2003; 35:3042-44

RECURRENCIA RECURRENCIA POSTPOST Tx : ESTRATEGIAS Tx : ESTRATEGIAS ANTIVIRALESANTIVIRALES

% EA% EA POST - TXPOST - TX PRE - TXPRE - TX S/ INDICACIONESS/ INDICACIONESGRAVES:GRAVES:

SUSPENSIÓN TTO

EC IIIEC III Samuel et alSamuel et alIFN-RBV NO

Est. no contrEst. no contrPEG- RBVPEG- RBV

Est. no contrEst. no contrIFN - RBVIFN - RBV

RBV + IFN/ PEGRBV + IFN/ PEG(Monogr- EC)(Monogr- EC)

TotalTotalAnemiaAnemiaTrombocitopeniaTrombocitopeniaRechazo crónicoRechazo crónicoSh. Sh. séptico/séptico/sepsissepsisSNC/ ComportamSNC/ ComportamDescomp hepátDescomp hepátFatigaFatigaProgres. fibrosisProgres. fibrosisMuerteMuerte

43 43 8*8* 2525 3,5 3,5 (1p)(1p) 3,53,5 1414

4 4 (1p)(1p) 44

2020 - 43,6 - 43,65 – 5 – 2020

7,77,7

2,6 2,6 (1p)(1p)7,77,71313

2020

44

22

4 – 164 – 16

Alt. hemat: 1-10Alt. hemat: 1-10

FRECUENTES:FRECUENTES:Sínd pseudogripSínd pseudogripAlt. PsiquiátricasAlt. PsiquiátricasAnemiaAnemiaNeutropeniaNeutropeniaTrombocitopeniaTrombocitopeniaInfeccionesInfeccionesRechazoRechazoDescompensaciDescompensaciónón

2525 4343 4 4 68 68 4 4 21 21 7 7 18 1218 12 3,5 (cr, 3,5 (cr, suspen)suspen)

1010656525252020

25 (ag)25 (ag)

2727606050501313

19 (ag)19 (ag)1313

20-4520-4520-3520-3512-1712-1714-2614-26≤ ≤ 55

* Retirada del estudio

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ESTRATEGIAS ANTIVIRALES EN CIRROSIS DESCOMPENSADA PRE Tx Y RECURRENCIA POST Tx : CONCLUSIONES CONCLUSIONES

Estudios multicéntricos, controlados, randomizados: dosis, duración y tiempo de inicio

Debe valorarse el riesgo / beneficio: elevado riesgo de EA graves, especialmente:

alteraciones hematológicas infecciones riesgo potencial de rechazo, controlado con adecuado nivel de IMSP

Progresión de fibrosis en no respondedores

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HEPATITIS C E INSUFICIENCIA HEPATITIS C E INSUFICIENCIA RENALRENAL

Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC

Infección por VHC en enfermedad renal terminal

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INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL : LIMITACIONESLIMITACIONES

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL

IFN : t ½ eliminación modificada en enf. renal, indicado si valores normales de creatinina (Cr)

PEG-IFN : variaciones interindividuales, modificación farmacocinética si Cl Cr < 50 ml/ min

Contraindicado post tx renal: puede potenciar rechazos tx

RBV: Contraindicada. Si Cl Cr < 50 ml/ min , se multiplica por 3 Cp RBV No se elimina mediante diálisis Ajuste de dosis en pacientes anémicos

IFN/ PEG:

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Enfermedad renal como manifestación extrahepática de infección por VHC : crioglobulinemia, glomerulonefritis.

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL :

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL

• Ciclosporina, esteroides• Antivirales:

IFN, IFN+RBV, RVS escasa, mejoría/ empeoramiento de función renal

• Combinación• Ac monoclonales anti-CD20

Enfermedad renal post tx hepático en infección por VHC : IFN, recidivas postratamiento, posible rechazo agudo , IR y pérdida de tx

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALINSUFICIENCIA RENAL

IFN + RBV vs PEG + RBV, Epo 4000- 20 000 UI anemia por RBV

n = 7 : 2 pacientes con afectación extrahepática VHC, IR D RBV ajustada según F Glomerular > peso exclusivamente ( 170 – 300 mg) RVS: 4 / 7 , 1 pac remisión renal 1 pac remisión renal D bajas de RBV, con intolerancia a IFN

Bruchfeld et al. Nephrol Dial Transpl 2003; 18(8): 1873-1580

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Infección por VHC en enfermedad renal terminal

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL :

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL

• Estudios con IFN, formulaciones, pautas y duración variable:

N< 40 (6- 37) pacientesRVS ~ 40 % (14-71), 6 meses post ttoEA: discontinuación 26 % (o-50 %), modif D h. 57%

• EC multicéntricos en curso: - PEG IFN a2a y RBV en pac hepatitis C crónica y enf renal en diálisis vs enf. no renal

- PEG IFN a2a y RBV vs monoterapia PEG en diálisis

- Monoterapia PEG IFN a2b en hemodiálisis: comparación de dosis

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Infección por VHC post – tx renal: curso acelerado si infección de novo, coinfección VHB, IMSP

INDICACIÓN DE TRATAMIENTO ANTIVIRAL :

HEPATITIS C + INSUFICIENCIA HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENALRENAL

• IFN , RVS muy reducidas y aumento del riesgo de rechazo Valorar riesgo / beneficio en caso de colestasis fibrosante

• RBV, por determinar su utilidad

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + INSUFICIENCIA RENAL: CONCLUSIONES CONCLUSIONES

Actuales regímenes de tratamiento, aplicabilidad discutible

Ensayos clínicos que permitan valorar riesgo/ beneficio, especialmente relativo a complicaciones de la enferm renal, potenciadas por la terapia antivira e IMSP, y al riesgo de rechazo del órgano tx

Farmacocinética de RBV , IFN, PEG IFN: ¿ dosis y pauta ?

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COINFECCIÓN VHC + COINFECCIÓN VHC + VHVHBB

• VHC parece el principal responsable del daño hepático, con una tasa de replicación más elevada que VHB. Estudios discordantes

• Inhibición recíproca de genomas virales. La secuencia de infección aguda influye en la interacción viral

• Presentación clínica más grave, + rápida progresión de la enfermedad crónica , + riesgo carcinoma hepatocelular

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHBCOINFECCIÓN VHB

MonoterapiaMonoterapiaEstudio prospectivo randomizadoN= 30 pac, hepatitis C crónica y hepatitis B inactiva (HBsAg +)

14: 16 p, IFN 6 o 9 MU 3d/ sem6 meses tratamiento , 48 meses de

seguimientoRVS: 9 MU: 4/16 p (25%) RNA VHC y DNA VHB – (p = 0.045)6 MU: no RNA VHC - ; 12/14p DNA VHB –

Asociación mejoría histológica / RVS, no respecto a genotipo

Villa et al. Am J Gastroenterol 2001; 96: 2973- 2977

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : TRATAMIENTO DE HEPATITIS C : COINFECCIÓN VHBCOINFECCIÓN VHB

Tratamiento combinado: estudio prospectivo controlado no randomizado

- 24 pac hep C y B , en 21 p predominio de hep C - 30 pac hep C crónica

RBV 1200 mg (24sem) + [ IFN 6 MU 3d/ sem (12 sem), 3 MU (12 sem) ]

Seguimiento 24 semanasRVS

Liu et al. Hepatology 2003; 37(3): 568-576

EA: No diferencias en patrón ni gravedad vs control < D temporalm RBV, 5 anemia grave, e IFN, 2 neutropenia; 1 hipertiroidismo, tratamiento específico. No discontinuación

21 pac predominio HC: RNA - 43% (21% gen 1, 86% gen 2 , P< 0.05)

vs 60 % control (NS) DNA VH B - : 35%

3 pac predominio HB sin respuesta

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C + COINFECCIÓN VHB: CONCLUSIONES CONCLUSIONES

• Técnicas más sensibles y fiables para detección de coinfección frente a casos con infección por VHB ya resuelta

• Posiblemente, debamos diferenciar según virus hepatotrópico predominante Si predomina VHC:

IFN + RBV, determinar régimen y duración del tratamiento

• EC multicéntricos que valoren respuestas a más largo plazo

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HEPATITIS C EN HEPATITIS C EN NIÑOSNIÑOS• Desde 1992, transmisión vertical 95 %, prevalencia 0,2 –

0,4 % • Relativamente benigna, asintomática durante infancia y adolescencia: crónica en 75-80 % , aparición de

cirrosis tras 28 años de infección

inflamación de baja intensidad en 75% (F3 4,5% , cirrosis 1%), apreciable en 10 – 15 años

alteración mínima de transaminasas

> aparición de auto-Ac que en adultos• Evolución según comorbilidad (talasemia,

coinfección VHB, inmunodef. congénitas, neoplasias e IMSP).

• Excepcionalmente, grave: alrededor 3% candidatos a trasplante antes de alcanzar los 18 años .

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSTRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSMonoterapia: análisis de 19 estudios (AIT), 4 con grupo control no tratamiento

N= 366 tratados : 105 no tratados IFN 1,75 o 3 MU/ m2 3d/ sem , 6 estudios D > 3 MU

Duración 6 meses o 1 año y seguimiento mín 6 mesesRespuesta:

Jacobson et al. J Ped Gastroenterol Nutr 2002; 34(1):52-58

EA: ningún estudio con registro sistematizado. Más frec: síndrome pseudogripal, pérdida de peso recuperada tras fin tto, neutropenia y alopecia 8,5 % no completaron tratamiento: EA, transaminasas sin modif o incrementadas, falta de seguimiento

RVFT 54% (0-91), RVS 36 % (0-73)27% gen 1, 70% otros genotipos5 % remisión espontánea

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSTRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS

Tratamiento combinado: estudio piloto no controlado N= 41 p, 10.8 a (3-16) hepatitis C crónica 2-12 años evolución, asintomáticos

IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d Duración 12 meses si respuesta en los primeros 6 meses

Respuesta: RVSC: normaliz transaminasas y RNA - al final del seguimiento 6 meses

Wirth et al. Hepatol 2002; 36(5):1280-1284

EA: 1 suspensión del tratamiento por anemia grave y fiebre. Duración > 6 meses: Ac antitiroideos (3p) y pérdida pelo y sequedad de piel (3p). Todos, síndrome pseudogripal 1ªs semanas , pérdida de peso < 5%, anorexia , no modif D. No persisten tras fin de tratamiento

RVSC 61 % (25/41p), IFN 3 MU 60%, 5 MU 61,3%

52,9 % gen 1, 100% gen 2 y 3

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOSNIÑOS

Pauta: IFN 3-5 MU/ m2 3d/ sem + RBV 15 mg/kg/d 48 sem, genotipo 1; 24 sem , genotipos 2 y 3

Sopesar beneficio / riesgo del tratamiento, valorando grado de inflamación y fibrosis, carga viral y genotipo:

RVS: 46 %, genotipo 1 36 % y genotipo no-1 81 %

EA: 6% discontinuación (edad, 3-6 a). 30% modif D: anemia y neutropenia. Menor frec que en adultos: alteraciones musculo-esqueléticas y psiquiátricas Anemia, 1-2 semana, si Hb < 10 g/dl RBV 7,5 mg/kg/d

Hb < 8,5 g/dl suspender permanentem

FDA, USA: Tratamiento combinado IFN-RBV niños ≥ 3 años

PEG – IFN: EC aún no publicados

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TRATAMIENTO DE HEPATITIS C EN NIÑOS:CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Resultados IFN + RBV > monoterapia IFN, estudios pequeño tamaño Genotipo no 1 >> 1 Estrecha monitorización autoinmunidad, especialmente glándula tiroide. EA rara vez requieren suspensión de tto y son transitorios Todos los estudios, en niños mayores de 2 años

Wirth et al. Hipatol 2002; 36(5):1280-1284

ATENCIÓN FARMACÉUTICAA PACIENTES CON HEPATITIS C CRÓNICA:

Situaciones EspecialesSituaciones Especiales

Ángeles García Martín.Servicio de Farmacia. H. U. La PazAbril 2004