SHARE & LEARN

OM

AUDIT AF QC

LABORATORIE

19. NOVEMBER 2014

VED NUSRET ASANOVSKI

AGENDA Krav til Audit

Aftale Audit

Agenda

Indledende møde

Kvalitetssystem

Personale

Lokaler og Udstyr

Analyse

Kontraktarbejde

Reklamationer & Tilbagekaldelser

Selvinspektion

EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European

Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice,

Medicinal Products for Human and Veterinary Use (hereinafter EU

GMP).

Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93) GUIDE TO INSPECTIONS OF PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL

LABORATORIES

Microbiological Pharmaceutical Quality Control Labs (7/93) GUIDE TO INSPECTIONS OF MICORBIOLOGICAL PHARMACEUTICAL

QUALITY CONTROL LABORATORIES

Referencer

QC laboratorium bør GMP evalueres hvert 2. år

Disse inspektioner kan omfatte:

- Den specifikke metode, der skal anvendes til at teste et nyt

produkt

- En fuldstændig vurdering af laboratoriets overensstemmelse

med GMP

- En specifikt del af laboratorie operationer

Krav til Audit af QC laboratorier

Afvigelser

Ansvarsforhold

Arkivering

Audits

Autorisationer

Bemyndigelser

Certifikater

Change Control

Dagbøger

Dokumentation og

dokumentationspraksis

Dokumentstyring

Evaluering af leverandører

Faglige kompetencer

Forskrifter

Forsyninger

Frigivelsesprocedurer

Godkendelsesprocedurer

Hygiejne

Kalibrering

Kontrakter

Rengøring

Risikostyring

Råvarer

Selvinspektioner

SOP’er

Specifikationer

Sporbarhed

Stillingsbeskrivelser

Tilbagekaldelser

Træning og uddannelse

Valideringsmasterplan

Vedligeholdelse af

udstyr

Områder som kan inspiceres

Kvalificering og validering

Kvalitetskontrol

Kvalitetsstyringssystem

Laboratorier, lokaler og udstyr

Laboratoriejournaler

Lagre

Line clearance

Logbøger

Orden

OOS håndtering

Organisation

Pladsforhold

Proceskontrol

Product Quality Review

Produktions batchjournaler

Produktionsfaciliteter; lokaler og udstyr

Prøveudtagning og håndtering

Reagenser og referencesubstanser

Reklamationsbehandling

Auditor skal aftale audittidspunkt med virksomheden

Sørg for, at der foreligger skriftlig bekræftelse af dato, starttidspunkt og sluttids-

punkt.

Auditor skal sikre sig præcise oplysninger om adressen for auditerede

virksomhed

Undersøg hvilke relevante GMP-mæssige aktiviteter der foregår på denne

adresse. (Specielt produktion, pakning, lager, kvalitetskontrol og kvalitetssikring, større virksomheder, har ofte

aktiviteter på flere sites)

Auditor skal sikre sig, at kvalitetschefen for auditerede virksomhed deltager i hele

audit (Andet relevant personale skal som minimum kunne tilkaldes)

For audit af udenlandske virksomheder, hvor audit ikke kan gennemføres på

engelsk, må man arrangere tolkebistand

Planlægning og Gennemførelse af Audit

Undersøg, om virksomheden tidligere har været auditeret og hvornår.

Læs tidligere auditrapporter og undersøg:

Udestående afvigelser, observationer eller afgivet løfter.

Følge op på disse under audit.

Til virksomheder, man kun har begrænset forhåndskendskab til, kan det være

hensigtsmæssigt at fremsende et audit questionnaire, så visse spørgsmål er

afklaret på forhånd

Udbed om

- SMF

- SOP index

Faglige forberedelser af audits

Auditor skal udarbejde agenda og fremsende denne til virksomheden, der skal

auditeres, mindst 1 uge inden audit skal finde sted.

Agendaen kan med fordel være kortfattet og skal betragtes som et tidsskema,

der angiver overordnede emner.

Agendaen skal udformes sådan, at den tillader auditor passende fleksibilitet.

Audit agenda

Følgende skal anføres i agendaen:

Navn og adresse på den virksomhed, der auditeres.

Navn på den virksomhed, der udfører audit.

Dato for audit.

Tidspunkt for indledende møde

Formiddagens program i hovedoverskrifter, med tidspunkter for de enkelte

emner

Tidspunkt for frokost (Kan med fordel begrænses til ½ time på sitet)

Eftermiddagens program i hovedoverskrifter, med tidspunkter for de enkelte

emner.

Tidspunkt for afsluttende møde.

Audit agenda

Agenda for audit of

on: …

Auditors:

DAY 1: …

9.00 Introduction of Participants and Company

9.15 Quality system

12.30 Lunch

13:00 Quality system

14.00 Personnel

16.45 Summary of the day

17.00 Audit End

DAY 2: …

9.00 Follow up from the day before

9.30 Plant tour (Premises, Equipment & Analysis in Chemical, Microbiological lab)

12.30 Lunch

13.00 Contract Manufacturing

14.30 Complaints and Recalls // Stability testing

15.00 Internal Audit

15.30 Follow up

16:45 End Meeting

17:00 Audit End

NB: Changes to the agenda may occur during the audit

Best Regards

Nusret Asanovski

CEO, GMP Specialist, M.Sc.Pharm.

Fruebjergvej 3

DK-2100 Copenhagen, Denmark – Tel.: +45 3091 6335 – E-mail: nasa@cgxp.eu – Web: cgxp.eu

En audit starter med et indledende møde, hvor der gives en introduktion af

deltagerne.

auditor redegør for grunden og forventninger for auditten.

Auditor spørger om der er accept af den fremsendte agenda.

auditor kan nævne den dokumentation, der ønskes præsenteret.

fx specifikke batchjournaler, SOP’er, stillingsbeskrivelser, træningsdokumentation,

Periodiske Quality Review, auditplaner etc.

Indledende møde og audit

Opgaven er at indsamle objektiv vidnesbyrd ud fra observationer baseret på

checklisten eller ud fra andre iagttagelser.

Auditor skal kontrollere, om praktiske forhold og håndteringer svarer til beskrivelser

i SOP’er, således at det kontrolleres om kvalitetsstyringssystemet svarer til

virkeligheden.

Ud fra agendaen har auditor udarbejdet en checkliste til eget brug under audit.

Checklisten indeholder spørgsmål, som er relevante for den pågældende audit.

Audit og Checkliste

Checkliste ved audit laboratorier generelt (Eksempel)

EU: Eudralex vol 4. Part 1. II: Eudralex vol. 4 part 2

1 General

Area of

operation

s Item Questions Guideline

1.1

General

information

Name of the

establishment

Physical address,

phone, email

Who is the contact

person -

1.2 Test

activities

QC laboratory

status

Activities

Licensed by a

competent national

authority

Regularly inspected by

a competent national

authority

EU 1

1.3 QC

Manage-

ment

Name of the

Head of QC

and QP

Is head of QC

independent of

production

Who is QP

Who release API

EU 2.3

II 2.13

II 2.14

1.4 Activities

cont-

racted

out

Contract

testing

Name/adress

of the company

Types of

activities/

Written

contract

Licensed by a

competent national

authority

Evaluation/reevaluation

of the contract

laboratory by the

contract giver

EU 7.1;

7.13; 7.15

II 16.12

Som afrunding af audit gennemføres et afsluttende møde.

Auditor opsummere de konkret fundne observationer, kritisk, væsentlig, eller

anbefaling.

Auditor giver sit generelle indtryk og en overordnet konklusion af den

gennemførte audit.

Auditor informerer om, hvornår auditrapporten forventes at blive fremsendt.

Virksomheden skal besvare auditrapporten skriftligt indenfor en tidsfrist, der vil

fremgå af rapporten.

Afsluttende auditmøde

Rapporten skal indeholde, men er ikke begrænset til følgende afsnit:

Firmanavn og adresse på auditerede virksomhed.

Dato for audit.

Navne og stillingsbetegnelser for deltagerne fra virksomheden.

Auditor anfører sit navn og stillingsbetegnelse.

Alfabetisk liste over anvendte forkortelser i rapporten.

I indledningen anføres, hvilke ydelser, den auditerede virksomhed leverer eller

påtænkes at skulle levere.

Auditrapport

Der gives en kortfattet beskrivelse af auditerede virksomhed, dens geografiske

placering og dens størrelse.

Virksomhedens aktiviteter beskrives kortfattet.

Beskrivelse af gældende fremstillertilladelse og andre relevante autorisationer.

Det anføres med præcise referencer, hvilke bekendtgørelser og GMP regler, audit er

udført i henhold til.

Observerede afvigelser nævnes i rapporten i den sammenhæng, som de er

konstaterede.

Det bør anføres, hvilken vægt der tillægger de enkelte observationer; kritisk,

væsentlig, eller anbefaling.

Alle afvigelser skal have reference til relevant bekendtgørelse eller GMP Guide.

Auditrapport

Auditrapportens konklusion skal være i overensstemmelse med den mundtlige

konklusion.

Det anføres, om den auditerede virksomhed vurderes som egnet til at levere de

ønskede ydelser.

Den auditerede virksomhed skal give en skriftlig tilbagemelding på observationer og

anbefalinger, og at korrigerende handlinger skal være ledsaget af en tidsplan for

deres gennemførelse.

Den auditerede virksomhed gives 30 dages frist for besvarelse af auditrapporter.

Hvis der er fundet kritiske afvigelser kan hurtigere tilbagemelding være påkrævet.

Udleverede kopier kan vedlægges som bilag til auditrapporten.

Rapporten skal fremsendes til auditerede virksomhed senest 3 uger efter datoen for

audits afholdelse.

Auditrapport

Mennesker Maskiner Materialer

Miljø

Metoder Management

Omfangets af laboratoriets ansvar

Laboratoriet har et dokumenteret kvalitetssystem,

Laboratoriet råder over det fornødne prøvetekniske udstyr og over

lokaler af en tilstrækkelig god standard

Prøvning skal udføres efter egnede og validerede metoder

Quality Management

Overordnet ledelse af laboratoriet

Styring af personalts roller og ansvarsområder

Resurseplanlægning (Er der tilstrækkelig kompetente medarbejdere)

Laborant certificering

Kvalitetssikring og risikovurdering

Senior Management Involvement

Uddannelse (kemiker, laborant, laboratorie tekniker, ingen uddannelse)

- Procenten for forskellige personalegrupper.

Laborant certificering

Efteruddannelser (apparater, analyser)

Kurser (GMP, statistik, ledelse)

Faglig kompetence og praktisk erfaring

Forefindes en ajourført uddannelseslog/træningsjournal for hver

medarbejderne

Ansvarsfordeling defineret

Er der en klar nedskrevet ansvarsfordeling

Er der en stillingsbeskrivelse

Personale

Træning i analyser

Gennemført tre gange med godkendt resultat

Er personerne trænet i den gældende analyseinstruktion

Er personerne trænet i de gældende almene laboratorie SOP’er

Gennemført tre gange med godkendt resultat og/eller trænet i den

gældende laboratorie SOP’er

Personale

Apparaters kvalificeringsstatus

URS: User Requirement Specification

DQ (protokol og rapport)

IQ (protokol og rapport)

OQ (protokol og rapport)

PQ (protokol og rapport)

Udstyr

Apparaters brugsstatus

Service status (Logbøger)

System Suitability Log

Er apparaterne i brug/ikke i brug?

(Apparatlog og QA liste over apparater)

Er analytisk udstyr ID opmærkede, serviceret og kontrolleret? (SOP)

Er apparaterne blevet serviceret (Vedligeholdt/kalibreret) efter reglerne i

SOP

Er serviceteknikeren uddannet? (Uddannelsesjournal)

Sporbar kalibrering af udstyr

Udstyr

Apparaters brugsstatus

Hjælpeapparatur

Er pipetterne kontrolleret, justeret, kalibreret og korrekt opmærkede

med dato og ID?

Er der benyttet de korrekte glasvare/utensilier til fortyndings rækker?

Er logbøger ført ajour?

Udstyr

Laboratoriets tilstand

Er der ryddeligt?

(Ledninger, slanger, notesbøger, instruktioner, reagensglas, støv)

Er der plads til at bevæge sig rundt?

(frysebokse eller papkasser på gulvet)

Er der tilstrækkeligt med lys?

(Kan en normal tekst læses ved laboratoriebordet)

Er ventilationen i orden? (Er den kontrolleret og serviceret?)

Er installationerne i orden? (Vand, laboratorievand, elektricitet, varme)

Er LAF bænke og stinkskabe ryddelige og rene? (Logbøger)

Lokaler

Reagenser

Er de af den rigtige kvalitet? (analyse, teknisk, syntese)

Er hjælpestofferne friske og opmærkede?

Signeret samt dato for anbrud og udløb?

Materialer

Metodeudvikling

Metodeoverførelses procedure, hvordan er det foregået?

Metodeoverførelses rapport?

Analyse Validering

Valideret efter USP, EP, JP, ICH guideline?

Metoder

Analyse Instruktion

Er kalibrering udført med de til opgaven korrekte kalibreringsvæsker?

(For eksempel: pH, Osmometer og Viskositet, passer kalibreringsvæskens

område til måleområdet?)

Er der benyttet de korrekte kemikalier? Teknisk, analyse eller anden kvalitet

Prøvetagning

Er prøverne repræsentativt udtaget?

Hvordan håndteres prøverne?

Er der benyttet de korrekte prøvetagnings remedier?

Er instruktionen fulgt?

Metoder

Gennemgang af analyseresultater

Analyseresultat OK (Hvordan afgives et sådanne resultat?)

Analyseresultat OOS (Hvordan bliver et sådan resultat behandlet?)

Metoder

Normale observationer under audit

Til trods for forskellige typer af analyser, prøver og produkter dukker samme

problemer op:

- Forberedelse af prøver

- At følge en standardforskrift

- Dokumentation,

- HPLC analyser

Osv. Osv.

Normale afvigelser ved audit

GC, HPLC, HPLC-MS, UV, IR:

Kalibreringsparametre ikke helt i overensstemmelse med anerkendte

standarder

HPLC, GC:

Kromatografiske integration parametre er uklart formuleret

IR:

Ingen klare godkendelseskriterier for passerer ID tests

OOS:

Undersøgelser ikke er tilstrækkeligt gennemført

Afvigelser:

Ikke behørigt dokumenterede

Farmakopé metoder:

Ikke efterprøvet

Væsentlige problemområder og kritiske mangler:

Rapportering af data for prøver der ikke er analyseret

Forfalskning af eksisterende data

Selektiv brug af QC data

Overskriver filer

Top formindskelse, Top forstørrelse (Uvidenskabelig Integrationsmetode)

Ikke rapporteret spikning af prøver for at opnå en ”kunstigt” stigning i styrke

Tidsrejse (skiftende tider og datoer)

Eksempler på hvad auditor kigge på for tegn på data manipulation

Data, der er "for gode til at være sandt".

Forskelle mellem elektroniske data og papir rådata.

Datoer, som ikke passer sammen (datoer for kromatogrammer matcher ikke dem, der hævdes at være benyttet til analysen)

Integration parametre, som ikke kan spores eller genfindes. (Laboratoriet bør være i stand til at påvise, at samme resultater kan opnås, når integration

parametre genindtastes)

Eksempler på hvad auditor kigge på for tegn på data manipulation

Elektronisk data, der ikke kan hentes eller er ødelagt.

Integration parametre er forskellige for standarder og prøver i det samme

analyseopsæt, eller mellem prøveinjektioner i samme analyseopsæt.

Log dataopsamling ikke slået til

Injektion sekvenser, der ikke er klart dokumenterede, eksempelvis ved at

gentage analyser og plukke af de bedste resultater

Elektroniske rådata, der ikke er entydig identificerbare og fraværet af klare

retningslinjer for opbevaring og arkivering af analysedata.

Bedste praksis: kromatografi

Dokumentation!

Brug automatisk integration hvis det er muligt eller mest nøjagtig manuel

integration.

Opstil analysesekvenser, der er skitseret i analyseproceduren

Benyt navngivning af filer der tillader hurtig genfinding og sporbarhed af

elektroniske data.

Slå dataopsamling for ændringslog til

Beskriv klare entydige Integration parametre.

Alle vejesedler er underskrevet og dateret og præparatfremstillingen er

dokumenteret og bevaret.

Bedste praksis: IR

Skriv klare og detaljerede standardprocedurer, der angiver:

En detaljeret beskrivende metode for sammenligning af prøvens spekter med

referencen

(For eksempel en programalgoritme i kombination med en visuel undersøgelse og en

peaktabel for sammenligning med reference standardens spektre).

Klare godkendelseskriterier for de forventede bølgelængder.

Klare godkendelseskriterier for mindstekravet til %-transmission i

overensstemmelse med Pharmakopé krav.

Operatør viden og uddannelse.

Deaktivering af muligheden for baseline eller peak-bølgelængde modifikationer.

Anvendelse af ændringslog data / 21CFR kompatible programmer.

Bedste praksis: Andre vigtige faktorer

Papir data versus elektroniske data:

Den bedste praksis er at print sekvens, alle spektre og alle integration parametre.

Hvis ikke dette gøres, bør alle elektroniske data være let tilgængelige,

identificerbare.

De elektroniske data skal kunne konsulteres for at bekræfte, at integration har

været udført efter analyse SOP.

Komplet data revision skal udføres før batchfrigivelse (Standardforskrifter skal klart definere, hvordan korrekturlæser / QA skal gennemgå data

fra analyser).