aula 5 cf1

01/06/2009 Analgésicos [email protected]

Nocicepção, II: Analgésicos opióides e não-opióides

Aula 5


Programa

• Receptores associados à dor e à analgesia: Opióides endógenos, vias vanilóides, canabinóides endógenos, outros peptídeos;

• Interações medicamentosas do ponto de vista anatômico;

• Analgésicos opióides;

• Analgésicos antipiréticos;

• Opióides e canabinóides como drogas de abuso.


Dor vs. nocicepção

• Dor: Resposta subjetiva à entrada nociceptiva ao cérebro.

• Nocicepção: Consciência da estimulação de nociceptores por um estímulo nocivo.


Entrada nociceptiva e dor

Dor primária

Dor secundária

•Fibras Aδ•Tálamo somatossensorial•Córtex somatossensorial

•Fibras C•Tálamo central•Formação reticular•Hipotálamo•Grísea periaqueductal

Consciência de ambas

intensificada pela emoção

Componente motivacional-afetivo

Componente sensorial-discriminativo


Mais complexidade: A sinapse no corno dorsal

• Aminoácidos excitatórios: Aspartato, glutamato [EPSP, plasticidade, atividade sustentada].

• Neuropeptídeos: Substância P, neurocinina A (NKA), peptídeo relacionado ao gene da calcitocina (CGRP) [EPSP lento]; neuropeptídeo Y, galanina, peptídeo vasointestinal vasoativo (VIP), colecistoquinina (CCK) [concentrações internas de cálcio]; endomorfina [modulação pré-sináptica e IPSP]

• Purinas: ATP [aumento na transmissão Glu e EPSP], adenosina [inibição de correntes pós de cálcio e aumento de correntes pós de potássio].

• Neurotrofinas: NGF, BDNF, NT-4, NT-5, NT-3, GDNF [sensibilização, sinaptogênese]


Circuitos da dor (Melzack & Casey, 1968)

Sistema motivacional-afetivo(monitor central de intensidade)

Sistema sensorial-discriminativo(análise espaço-temporal)

L

S

Medial

Lateral

Sistema motor

Processos de controle central

Sistema inibitório descendente


Sistemas de neurotransmissores associados à dor e à analgesia

• Opióides

• Sistemas peptidérgicos centrais

• Vanilóides e receptores TRPV1

• Canabinóides


Opióides endógenos


Opióides endógenos

• Met-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met• Leu-Encefalinas: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

– Gerados a partir da clivagem da proencefalina.

• α-dinorfinas• Dinorfina A• Dinorfina B

– Gerados a partir da clivagem da prodinorfina

• β-endorfina– Gerado a partir da clivagem da pro-opiomelanocortina

δ

κ


Receptores μ-opióides

• A maior parte dos analgésicos opióides usados para tratar a dor são parecidos com a morfina, e agem sobre receptores μ.

• 7TM; ligam-se a proteínas Gi e Go (Gi: INH AC, EXC canal K+, INH canal Ca2+; Go: EXC PLC, INH canal Ca2+).

• “Alternative splicing” do MOR-1 gera diferentes variações dos receptores; esses receptores costumam variar no éxon 4 (que codifica o C-terminal).


Receptores δ-opióides

• Seletivos para encefalinas;

• 7TM; mecanismo de ação controverso;

• Não existem fármacos que agem sobre esses receptores; relevância clínica limitada, por enquanto.


Receptores κ-opióides

• Ligante endógeno é a dinorfina A.

• 7TM; KOR-1 apresenta alta homologia com MOR-1, o que sugere mecanismo fisiológico (proteínas Go e Gi) semelhantes.

• Fármacos: cetociclazocina, pentazocina, nalorfina, nalbufina (agonistas κ e antagonistas μ) efeito psicotomimético acentuado.


Receptor ORL-1• Apresenta alto grau de homologia aos receptores opióides tradicionais.

• Ligante endógeno: nociceptina ou orfanina FQ.

• A nociceptina tem como primeiro aminoácido é a fenilalanina, ao invés da tirosina; não apresenta afinidade para os receptores opióides tradicionais.

• Em concentrações baixas, a OFQ/N é hiperalgésica, enquanto em concentrações altas apresenta efeito analgésico.

• As ações analgésicas da OFQ/N são revertidas por antagonistas opióides (o que é inesperado, dado que essa substância não se liga aos outros receptores).

• Quando co-expressados, MOR-1 e ORL-1 dimerizam-se, apresentam um perfil farmacológico no qual opióides e a OFQ/N podem deslocar uns aos outros.


Dimerização de receptores opióides

• Os receptores opióides podem se associar com outros receptores do mesmo tipo (homodímeros) ou com outros GPCRs (heterodímeros).

• Em alguns casos, os heterodímeros apresentam propriedades farmacológicas “sinergísticas”.

• Também podem se associar a receptores adrenérgicos.


Farmacocinética


Farmacodinâmica dos opióides


Efeitos dos opióides


O conceito de inflamação

• Uma reação protetora, gerada por uma agressão ao tecido, levando ao acúmulo de fluidos e leucócitos com objetivos de destruir, diluir e isolar os agentes lesivos. As respostas inflamatórias se dão por mediadores químicos.


Componentes da inflamação

• Inato – liberação de autacóides, contração de arteríolas; formação de edema e exsudação local rica em mediadores químicos.

• Resposta imunológica específica – ativação de células competentes contra possíveis patógenos na inflamação


Prostaglandinas

Prostaglandinas

PGI2 PGE1 PGE2 TXA2

PGF2α


Prostaglandinas estáveis

• “A PGE1 é responsável pela manutenção fisiológica da estrutura de órgãos-chave como a mucosa GI, onde age como um inibidor da secreção de ácido gástrico. Também relaxa a musculatura lisa vascular.

• A PGE2 e a PGF2α são mediadores do processo inflamatório. Também sensibilizam os receptores periféricos de dor e causam uma contração seletiva da musculatura lisa (...). A PGE2 causa vasodilatação como parte da resposta inflamatória e também broncodilatação. A prostaglandina F2α causa tanto broncoconstrição quanto vasocontrição. Ambos os eicosanóides aumentam a motilidade gastrointestinal” (Shellack, 2005)


Antiinflamatórios não-esteróides e inbição das COX


Vias vanilóides e o receptor TRPV1


TRPV1

• A ativação desse receptor produz um influxo de cátions por um canal iônico, levando à despolarização de nrns nociceptivos.

• O influxo de cálcio no nrn nociceptivo, através do TRPV1, causa a liberação de substância P e peptídeo relacionado ao gene da calcitonina, um fenômeno chamado de inflamação neurogênica.

• Expressão em um subconjunto de nrns sensoriais pequenos ou médios que projetam-se da raiz dorsal, gânglio trigêmeo e gânglio nodoso para as camadas superficiais da medula e do trato solitário.


Fatores que ativam o TRPV1

• Capsaicina

• Prótons

• Calor

• Essa ativação produz correntes de cátions retificadoras, direcionadas para fora, com alta permeabilidade ao cálcio.


Prostaglandinas modulam a atividade do TRPV1


A capsazepina em contexto clínico

• Antagonista competitivo no receptor TRPV1

• Bloqueia a ativação desse receptor por agonistas, anandamida, prótons ou calor.

• Testada em modelos animais; ainda não foi testada em humanos.


http://www.slideshare.net/caio_maximino/aula-5-cf1

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