¿Aumenta la morbilidad y la mortalidad la quimioterapia neoadyuvante?

Luis Fernández VagoMIR-4 Cirugía TorácicaComplexo Hospitalario Universitario de A Coruña

Quimioterapia neoadyuvante

Tratamiento que se administra como primer paso para reducir eltamaño tumoral o ganglionar antes del tratamiento principal, quegeneralmente consiste en cirugía. Es un tipo de terapia deinducción.

¿A qué pacientes se les da quimioterapia neoadyuvante?

Pacientes con enfermedad resecable.

T3N1:

Cirugía + QT/QTRT adyuvante

Pancoast: QTRT neoadyuvante cirugía

T4Nx (resecables seleccionados, valorados en comité):

Cirugía + QTa (QTRTa si resección incompleta)

QTn/QTRTn Cirugía Observación

N2

Descubierta durante cirugía completar Cx QTa (±RTa)

Diagnostico previo al inicio del tratamiento…

T1 T2T3 T4

a b c a b

N0 IA1 IA2 IA3 IB IIA IIB IIIA

N1 II B III A

N2 III A III B

N3 III B III C

M1

aIV A

b

c IV B

¿A qué pacientes se les da quimioterapia neoadyuvante?

Diagnostico previo al inicio del tratamiento…

Limitada o potencialmente resecable (comité): habitualmente QTn/QTRTn

Cx de entrada (centros con experiencia, N2 ipsilateral monoestación no Bulky)

QT neoadyuvante

Aumento de supervivencia global (5%) frente a cirugía de entrada (metaanálisis)

QTRT neoadyuvante: en enfermedad muy voluminosa, con buen estado general

No diferencias con respecto a QTn (Estudio SAAK 16/00); no se recomiendan neumonectomías

Reestadificación tras neoadyuvancia: si persiste N2 no cirugía

Progresión local: añadir o completar RT

A distancia: tratamiento sistémico

Irresecable (afectación ganglionar Bulky (>3cm) o multiestación) o si requiere neumonectomía: QTRT definitiva

Toxicidades QT

Pulmonar: neumonitis

Esofágica: esofagitis

Cardiaca: cardiopatía isquémica, trastornos de la conducción, disfunción e insuficiencia cardiaca.

Hematológica: neutro>leuco>trombocitopenia

Renal

Neurológica

Trombosis venosas

Nauseas y emesis, astenia, mucositis, diarrea, estreñimiento, fiebre

…

Seleccionar a los pacientes que por edad, performance status (0-2) y/o comorbilidades se pueda beneficiar de modificaciones del tratamiento de QT en dosis, compuestos, regímenes (terapia unimodal o bimodal), intervalos (secuencial vs concurrente).

Individualizar QT

Ca. escamoso contraindicado bevacizumab (hemorragias pulmonares). Mejor supervivencia con gemcitabina

Ca. no escamoso pemetrexed

Biomarcadores (EGFR, ALK, ROS1): adenocarcinomas, resto de tumores en no fumadores

Uso de inhibidores de tirosin-kinasa como fármacos de primera línea si presentan estas mutaciones.

EGFR: gefitinib y erlotinib (1º gen) y afatinib (2º gen); ALK: crizotinib, ceritinib, alectinib; ROS1: crizotinib

Si no la presentan, estudiar PD-L1: si ≥50% pembrolizumab (hasta progresión o toxicidad). Si <50%...

CPNCP escamoso doblete (platino + QT 3ªgen) No tratamiento de mantenimiento.

CPNCP no escamoso doblete (platino + QT 3ªgen) Tratamiento de mantenimiento (pemetrexed o bevazizumab).

El pemetrexed de mantenimiento ha demostrado aumentar la SLP y SG con una toxicidad aceptable y sin deterioro de la calidad de vida

Inmunoterapia:

Pembrolizumab (anti PD-1): mejor SLP y SG en CPNCP con PD-L1≥50%

Nivolumab (anti PD-1), atezolizumab (anti PD-L1)

Abordajes quirúrgicos

TORACOTOMÍA

VATS

RATS

Resultados oncológicos (estadificación ganglionar)Supervivencia globalComplicaciones intraoperatorias (sangrado, fuga aérea), y postoperatorias (FA, atelectasia, insuficiencia respiratoria, infección de herida, fuga aérea, fístula broncopleural, SDRA)

• Menor morbilidad perioperatoria• Costes: más altos perioperatorios, pero menor estancia bajando costes• Mejor recuperación, mejor función respiratoria en postoperatorio (menos

atelectasia en POP)• Menor tiempo de drenaje endotorácico.• Mejor linfadenectomía?• Reconversión (sangrado, dificultad técnica, adherencias,

linfadenectomía…)• Menor dolor crónico• Menor necesidad de transfusión sanguínea

MITS

Más tiempo quirúrgicoMás cara

Cirugia minimamente invasiva (VATS vs RATS)

Continued outcome assessments are needed to ensure that MITS provides equivalent or improved outcomes compared with traditional open surgical methods

MITS has less perioperative morbidity and equivalent oncologic results compared with open operations

Costes mas altos perioperatorios, However, overall costs may be lower due to shorter length of stay and faster patient recovery

having fewer complications, decreased length of stay, and decreased chest tube duration (4-6 https://www.uptodate.com.mergullador.sergas.es/contents/overview-of-minimally-invasive-thoracic-surgery/abstract/4-6)

MITS lobectomy has elapsed, and randomized and observational trials reveal equivalence, if not superiority, for minimally invasive pulmonary resection

A comparison of MITS and open lobectomy found that MITS was oncologically equivalent to thoracotomy for early-stage non-small cell lung cancer lymph node sampling and overall survival [59]

A meta-analysis comparing VATS, RATS, and open lobectomy showed that although RATS took more time, it was associated with less morbidity and mortality compared with VATS or open lobectomy [61]

Comparacion VATS vs RATS esta muy verde. Hay estudios que hablan de mas complicaciones intraoperen RATS (sangrado) y son mas largas,

Cirugia minimamente invasiva

The types of complications of MITS lung resection are similar to those of open surgery (eg, bleeding, bronchial leak or damage);

Conversion rates from VATS and RATS to thoracotomy for anatomic resection ranges between 1.6 and 21 percent and 3.3 and 10.3 percent, respectively. Reasons for conversion include bleeding, difficult anatomy, adhesions, challenging or inadequate lymph node dissection, and increased procedure complexity for oncologic reasons [95,155,156].

Some studies have reported that anatomic lung resections using VATS result in decreased chest tube duration, decreased complication rates, and similar, if not improved, survival rates compared with traditional open incisions [4,95,157-160].

VATS: more consistent lymph node sampling or dissection by specialty thoracic surgeons [158,163-167].

The results of the VIOLET (VIdeo-assisted thoracoscopic lobectomy versus conventional Open LobEcTomy for lung cancer) study, a multicenter randomized trial that opened in January 2015, are anticipated to help determine the benefits and risks of MITS lung resection.

Cirugia minimamente invasiva vs abierta

In general, complications related to minimally invasive thoracic procedures are similar to those of the open surgical approach; however, some complications can be more significant. These include the potential for bleeding, and complications related to technical aspects of the surgery. A comparison of outcomes is provided separately.

Minimally invasive thoracic surgery (MITS) is increasingly being used to diagnose or treat conditions of the chest that were historically performed as an open thoracotomy. VATS quickly gained popularity after its introduction in the 1990s as thoracoscopic techniques and improved instrumentation for dissection, ligation, and division of major structures were developed [24]. Contrary to VATS, the acceptance of RATS has progressed more slowly due to higher costs, loss of haptic feedback, and steep learning curve.

Minimally invasive techniques have increasingly shown a benefit when compared with open thoracotomy. Several systematic reviews have reported faster recovery and shorter length of stay with MITS compared with patients who have had a thoracotomy with or without rib division [25-32]. Older patients are independent sooner with minimally invasive procedures compared with those with larger rib-spreading chest incisions, even though the extent of surgery internally is equivalent.

VATS menos dolor postoperatorio y menos hospital y reincorcoparcion mas rapida (RATS Tambien con respect a abierta). Menos dolor cronico, y major calidad de vida.

Pulmonary function mejor con VATS (minimo a corto plazo)

Complications — In general, complications related to minimally invasive thoracic procedures are similar to those of the open surgical approaches. FA 10-15% (igual VATS y abierta, entre 1-3 dias), atelectasia (menos en VATS), insuficiencia respi (3,7%), sangrado, infeccion herida, fuga y fistula broncopleural, SDRA 0.3%

Mas riesgo de daño vascular en VATS, pero no siempre se reconvierte ni trae secuelas. Pero menos transfusion sanguinea (2,4 frente a 4,7%)

Fuga de +7 dias: 10-15%. Manejo conservador habitualmente. Fisutla en 1-2% (mas en neumos)

Cost — The costs associated with open and VATS pulmonary resection appear to be similar, with the initial increased equipment costs associated with minimally invasive surgery offset by its reduced length of stay and fewer complications [48].

Despite the many benefits of robotic thoracic surgery, it has not achieved acceptance like VATS due to longer operative times and higher cost [49]. In one cohort study, there was a nearly $4600 increased incremental cost for RATS lobectomy compared with VATS. One author has suggested that the costs of robotic surgery are offset by decreased need for intraoperative monitoring devices and the ability to "fast track" patients with decreased hospital stay and procedural efficiency [50].

28 pacientes (descartados los que recibieron RTn, los que progresaron ante el tratamiento con QT)

Todos estadio IIIA N2.

Respuesta a QTn en 23, en 5 estabilidad.

Supervivencia global, supervivencia libre de enfermedad y control local similar en pacientes con cirugía posterior o con RTa (±QTa)

QT neoadyuvante

Mejoría en la supervivencia con respecto a la cirugía sola

SI:

Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, Mulshine J, Minna J. Randomized trial ofneoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac Surg. 1992; 53:992-8.

Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, Maestre J, Padille J, Canto A, et al. A randomizedtrial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patientswith non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 1994;330: 153-8.

Roth JA, Fossella F, Komaki R, Ryan MB, Putnam JB Jr, Lee JS, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectablestage IIIA non–small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst. 1994;86: 673-80.

NO:

Depierre A, Milleron B, Moro-Sibilot D, Chevret S, Quoix E, Lebeau B, et al. Preoperativechemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1N0), II, and IIIa non–small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2002;20:247-53

Pisters KM, Vallieres E, Crowley JJ, FranklinWA, Bunn PA Jr, Ginsberg RJ, et al. Surgery withor without preoperative paclitaxel and carboplatin in early-stage non–small-cell lungcancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an intergroup, randomized, phase III trial. J Clin Oncol. 2010;28:1843-9.

Objetivo principal: morbilidad y mortalidad en el postoperatorio (30d)

114 pacientes. 2 muertes

Complicaciones: 29%

Neumonía, infección, fistula broncopleural, sangrado, anemia (trasfusión), TEP,insuficiencia respiratoria, SDRA, drenaje prolongado, complicacióncardiovascular (FA), muerte.

Toracotomías. La mitad neumonectomías.

20 pacientes recibieron RTn, sin presentar más complicaciones.

Año 2018

154 pacientes (18 postQT). No diferencias en tipo de resección.

Complicaciones igual en ambos grupos, salvo fuga aérea q fue mayor en postQT(22.2% vs 5.1%). Más drenaje endotorácico (por edema e inflamación).

No diferencias en supervivencia a 1 y 2 años.

QT+ipilimumab vs solo QT en estadios II-IIIA

Mortalidad 0%

QT+I Fuga 15% y ITU 15%. SoloQT FA 14%. No aumento de eventos adversos en POP.

Morbimortalidad sin diferencias signifgicativas

Nuestra experiencia con pacientes tratados con QTn

Aumento de inflamación de los tejidos, dificultando la cirugía

Sobre todo con inmunoterapia

IQx: 4 semanas

Evolución variable: pacientes que evolucionan sin diferencias a pacientes que no han recibido el tratamiento, pacientes que evolucionan favorablemente pero más lentamente, y algunos pacientes presentan más complicaciones (anemia que requiere transfusión, infecciones, peor evolución respiratoria inmediata…)

Pocos pacientes, resultados no concluyentes

Conclusiones

La quimioterapia neoadyuvante es un tratamiento indicado en determinados pacientes con CPNCP, previo a la cirugía

La administración de este tratamiento es segura, sin aumentar las complicaciones como norma general, aunque es necesario individualizar según cada paciente

Los nuevos abordajes quirúrgicos contribuyen a disminuir la morbimortalidad de todos los pacientes, y por consiguiente, también de los pacientes que han recibido terapia neoadyuvante

We recommend adjuvant chemotherapy rather than observation for patients with stage II and III NSCLC following potentially curative surgery (Grade 1A). We also offer it to patients with high-risk stage IB disease, specifically those with tumors with high-risk features including lymphovascular invasion, high nuclear grade, or high avidity on positron emission tomography (PET)

The toxicities associated with adjuvant chemotherapy are tolerable for most patients, and quality of life may actually be improved among those receiving treatment

Although neoadjuvant chemotherapy has largely been replaced by adjuvant chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy may be an option in patients with potentially resectable, stage IIIA disease, particularly those with single-station, N2 involvement. Additionally, those with superior sulcus tumors or chest wall invasion in the setting of N1 nodal involvement are often treated neoadjuvantly. (See "Management of stage III non-small cell lung cancer", section on 'Mediastinal (N2, N3) involvement' and "Management of stage III non-small cell lung cancer", section on 'Chemoradiotherapy'and "Superior pulmonary sulcus (Pancoast) tumors", section on 'Induction chemoradiotherapy plus surgery'.)

Estadio III

Grupoheterogeneo. Decision multidisciplinary.

T1N2, T2N2, T3N1, T4N0-1, T3N2-3, T4N2-3

T3N1 / multiples nodulos en mismo lob sin ganglios -> Cx + Qta (si se puede resecar), si no QTRT concomitante

N2: quimioradio o QTRT+Cx (depende, si son uniestacion <3cm con lobe q hayan respondido a la induccion se plantea cirugia, si mal ECOG no respuesta o extracapsular multiestacional o T4 no operar)

N3 = QTRT

T1 T2T3 T4

a b c a b

N0 IA1 IA2 IA3 IB IIA IIB

N1 II B III A

N2 III A III B

N3 III B III C

M1

aIV A

b

c IV B