1 ●● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스

Kirkwood, T.B. (2008) A systematic look at an oldproblem. Nature 451, 644-647.

Mizushima, N., Levine, B., Cuervo, A.M., and Klionsky,D.J. (2008) Autophagy fights disease through cellularself-digestion. Nature 451, 1069-1075.

Eisenberg, T., Knauer, H., Schauer, A., Buttner, S.,Ruckenstuhl, C., Carmona-Gutierrez, D., Ring, J.,Schroeder, S., Magnes, C., Antonacci, L., et al. (2009)Induction of autophagy by spermidine promoteslongevity. Nat. Cell Biol. 11, 1305-1314.

Bjedov, I., Toivonen, J.M., Kerr, F., Slack, C., Jacobson,J., Foley, A., and Partridge, L. (2010) Mechanisms of lifespan extension by rapamycin in the fruit fly Drosophilamelanogaster. Cell Metabolism 11, 35-46.

Yu, L., McPhee, C.K., Zheng, L., Mardones, G.A., Rong,Y., Peng, J., Mi, N., Zhao, Y., Liu, Z., Wan, F., et al.(2010) Termination of autophagy and reformation oflysosomes regulated by mTOR. Nature 465, 942-946.

불과몇년전까지만해도인구통계학자들은질병에의한

유아사망률이의료분야발전에의해서개선된20세기후

반 이후로는 인간의 평균 수명이 한계에 근접해 더 이상 증

가하지 않을 것으로 믿어왔다. 그러나 실상은 (발전된 선진

국들에 국한된 이야기지만) 여전히 하루에 5시간씩 인간 수

명이 증가하고 있다고 한다. 이러한 평균 수명 증가로 인해

대두되는가장중요한이슈는‘늘어난삶을어떻게건강하게

유지할것인가?’일것이다. 각종질병을수반하는복잡한노

화과정에대한생물학적이해를높여야만하는이유가바로

여기에있다.

노화가암과퇴행성신경질환과같은노인성질환의원인

이라고 단정지어 말할 수는 없지만, 많은 경우 노화가 진행

되면서이러한질병들이발생하게된다. 노화는노인성질병

의발생과어떠한관계를맺고있는것일까? 세포내에서는

여러스트레스에의해단백질, DNA 분자의손상과세포내

소기관의 기능 이상 등이 끊임없이 발생할 수 있는데, 이러

한손상이복원되거나제거되지않은채축적되는것을노화

의주요원인으로볼수있다(그림 1). 이렇게점차적으로세

포 내 손상이 축적되면 결국 세포 기능의 문제를 일으켜 노

화와관련된여러질환들이나타나게된다. 그러하기에세포

최근의연구동향을이해할수있도록몇편의논문을요약하여하나의주제로소개합니다.

자가포식(Autophagy)에의한노화속도조절과수명연장

Molecular and Cellular Biology News최근연구소식

그그림림 11.. 세포 내 손상의 축적과 노화의 진행(Kirkwood, 2008)

Molecular and Cellular Biology News

●● 2웹진 8월 2010

내손상의복원과제거는노화를방지하고노화에수반되어

발생하는여러질환들을예방하는데필수적이다.

지난 10년간효모를실험모델로이용한심도있는연구를

통해 진핵세포에서의 자가포식(autophagy) 작용의 기작이

많이 알려지게 되었다. 이는 붙여진 이름 그대로 세포가 자

신의 단백질과 소기관을 분해함으로써 항상성을 유지하는

조절 기작이다(그림 2). 예를 들어, 외부 아미노산이 고갈되

었을때 양분이부족한환경에적응하기위해서고갈이전

에는필요로하지않았던새로운단백질들을합성해내야한

다. 이때자가포식작용이급격하게활성화되어세포내방

대한단백질들을비특이적으로분해함으로써새로운단백질

합성을위한아미노산을외부가아닌내부로부터공급할수

있게 된다. 양분 고갈뿐만 아니라 산화 스트레스

(oxidative stress), 외부 감염, 단백질 중합체(protein

aggregate) 등도 자가포식 작용을 활성화시키는 주요 요인

으로알려져있다. 세포는이러한스트레스로인해일어나는

세포 내 물질의 손상, 단백질 중합체 등을 자가포식 작용을

통해제거함으로써세포기능이상을방지하고항상성을유

지하게된다. 즉, 자가포식작용은세포내손상을제거함으

로써세포를보호하고결국생명체의노화를늦추는역할을

할수있다.

최근의연구결과들은노화를억제하고평균수명을연장

시키는데있어자가포식작용이중요하게작용하고있음을

보여준다. 자가포식 작용에 관여하는 주요한 조절인자로는

TOR (target of rapamycin) 신호 전달 과정을 꼽을 수 있

다. TOR 신호전달과정은성장호르몬이나외부아미노산

신호를받아세포성장과증식을유도하는동시에자가포식

작용을억제한다(그림 2). Rapamycin은토양미생물이생합

성해내는항생물질로서, TOR 신호전달과정을특이적으로

억제하는기능이있다. 초파리에 rapamycin을식이투여하

그그림림 22.. 자가포식 작용의 조절(Mizushima et al., 2008)

그그림림 33.. 초파리에서 rapamycin에 의한 수명 연장(Bjedov et al., 2010)

3 ●● 분 자 세 포 생 물 학 뉴 스

게 되면 초파리의 평균 수명이 증가하는 현상을 볼 수 있는

데, 흥미롭게도 RNAi 방법을통해자가포식작용을억제하

을때에는 rapamycin에의한수명연장이일어나지않았

다(그림 3). 즉, rapamycin 투여를통해 TOR 신호전달과

정을 억제하면 이어서 자가포식 작용을 활성시킴으로써 초

파리의수명이연장되는것이다. Spermidine을처리한실험

에서도같은결과를확인할수있다. Natural polyamine의

한 종류인 spermidine은 인간 노화 과정에서 세포 내 농도

가 점차로 낮아지는데, 이 때문에 노화와의 연관 가능성이

제기되며 주목받고 있는 물질 중 하나이다. 효모와 초파리,

선충, 인간 면역 세포에 spermidine을 처리하면 각 생명체

의평균수명이늘어나는것을확인할수있다. 그러나이러

한 spermidine에 의한 수명 연장 현상을 자가포식 작용이

일어나지 않는 돌연변이체에서는 볼 수 없다(그림 4).

Spermidine 처리가앞서말한모든실험모델에서자가포식

작용을일으켰기때문에결국spermidine 처리에의한수명

연장은자가포식작용을활성화시킴으로써유도되는것으로

생각할수있다.

위에서본것처럼자가포식작용은노화와 접한관계를

맺고 있다. 따라서 자가포식 작용을 조절하는 기작에 대한

이해가높아질수록복잡한노화과정을정확히이해할수있

게 될 것이다. 이와 관련하여 최근 흥미로운 보고가 발표되

었다. 지금까지는TOR 신호전달과정이일방적으로자가포

식 작용을 억제하는 것으로 생각되었다. 그러나 Yu et al.

(2010)의 연구 결과에서는 자가포식 작용이 오랜 시간 진행

되면 양분고갈상태에서도TOR 신호전달과정이활성화

되는것을볼수있다. 이는자가포식작용을통해세포내부

그그림림 55.. TOR 신호 전달과 자가포식 작용(Yu et al., 2010)

그그림림 44.. 초파리에서 spermidine에 의한 수명 연장(Eisenberg et al., 2009)

●● 4웹진 8월 2010

Molecular and Cellular Biology News

에 아미노산이공급되기때문으로 여겨진다. 나아가 이렇게

양분고갈상태에서활성화된TOR 신호전달과정은자가

포식작용을다시억제하여비활성화상태로되돌린다. 이러

한실험결과는 TOR 신호전달과정과자가포식작용이서

로순환하는조절기작을가지며좀더복잡하게얽혀있음을

시사한다(그림 5). 따라서 TOR 신호 전달 과정과 자가포식

작용의긴 한상호작용에의해노화의진행속도가많은

향을받을것으로보인다.

노화와그에수반하는질병을방지하기위해서는세포내

손상의축적을막아야만한다. TOR 신호전달과정과자가

포식작용의긴 한연관성을더욱심도있게연구하여자가

포식작용을시의적절하게유도할수있다면세포내손상이

축적되기 전에 자가포식 작용을 통해 이를 제거할 수 있을

것이다. 여전히노화관련질병의발생과자가포식작용간의

연관성에 대한 논란이 남아 있지만, 지금과 같이 근본적인

작용기작에대한집중적인연구가진행될수록우리는노화

과정과 그에 따르는 질병 발생의 원인에 대해 명쾌한 답을

얻게될것이고궁극적으로는늘어나는수명동안높은질의

삶을누릴수있게하는의료기술을획득할수있을것이다.

▶ 신춘식, 허원기 / 서울대학교 생명과학부