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Bases génétiques des pathologiesdu contrôle respiratoire

• Contrôle respiratoire

• Aspects héréditaires du contrôle respiratoire

• Pathologies du contrôle respiratoire

Claude Gaultier et André DenjeanService de PhysiologieHôpital Robert Debré

DIU Sommeil et sa Pathologie 2008


Contrôle respiratoire

• Schéma du contrôle respiratoire

• Quels gènes impliqués dans le développement?

• Comment étudier le contrôle respiratoire in vivo?


chémorécepteurspériphériques

contrôle suprapontique

cortex

hypothalamus

tronc cérébralPRG (Pontine Resp Group)VRG (Ventral Resp Group),pre-BötCDRG (Dorsal Resp Group), nTS

motoneuronesspinaux

chémorécepteurscentraux

méchanorécepteurspulmonaires

IX

X

diaphragme

intercostaux

amygdala

Schéma du contrôle Respiratoire


Neurones impliquésdans la génération

du rythme respiratoire

NTS

PreBötzC

A5

LC

From Dobbins EC and Feldman JLJ Comp Neurol 1994

NeuronesNoradrénergiques

Phox2b, Phox2a, Mash1

Relai central de l’arcchémoréflexe

Populations neuronalesdu tronc cérébral

avec des fonctions spécifiques


NTS

PreBötzC

MafB

Phox2bLC

Phox2bPhox2aMash-1

Phox2bPhox2aMash-1

A5

A2/C2

Phox2bMash-1Rnx

Phox2bMash-1Rnx

A1/C1

From Blanchi B and Sieweke MH 2004

Facteurs de transcription impliqués dansdéveloppement de neurones à fonction spécifique



Étude du phénotype respiratoire

- Régime ventilatoireen conditions de base

VE (VT x f)

- Réponses ventilatoires aux stimuli chimiques


Etude du phénotype respiratoireRéponses ventilatoires aux stimuli chimiques

-Réponse ventilatoire à l’hypercapnieaugmentation de VE

-Réponse ventilatoire à l’hypoxieaugmentation de VE

-Réponse ventilatoire à l’hyperoxiediminution de VE



Aspects héréditaires du régime ventilatoire de reposde la physiologie à la génétique

Ventilation minute= volume courant x fréquence respiratoire

• «composante génétique » du régime ventilatoireindividuel Dejours P 1961

• ressemblance significative dans le régime ventilatoiredes jumeaux monozygotes Shea S et al 1989

Rôle significatif d’un locus majeur (chromosome 10)sur la fréquence respiratoire pendant le sommeilde Geus et al EJC 2005


plus faible variabilité entrejumeaux MZ qu’entre jumeauxDZréponses ventilatoires- à l’hypoxie chez l’adulteKatakami Y et al 1982

Aspects héréditaires sur la réponse ventilatoireaux stimuli chimiques chez l’homme normal

Large variabilité interindividuelle Hirshman C 1975

- à l’hyperoxie chez lenourrissonThomas D et al 1993

Etudes chez des jumeaux

MZ cercleDZ croix


Tankersley CG et alRespir Physiol Neurobiol 2003J Appl Physiol 2004

interactions betweenhypoxic and hypercapnic

challengesgenetically linkedto chromosomes

1 and 5

Aspects héréditaires des réponses ventilatoiresaux stimuli chimiques dans des lignées de souris

lowgain

highgain

lignéesde souris


Base génétiques des pathologiesdu contrôle respiratoire

Réponses ventilatoires aux stimuli chimiques

Physiopathologie

Génétique de susceptibilitéd’anomalies du contrôle respiratoire?

diminution de la réponse ventilatoire à l’hypoxie

chez des apparentés sains de patients

atteints de BPCO Mountain 1972, Fleetham 1984

d’asthme Hudgel 1974

de SAOS Redline 1998

Etudes de familles


Hudgel and Weil 1974

Membres sains de sa famille/contrôles

Réponse ventilatoire à l’hypoxie

Patientasthmatiqueétats de mal



Hypercapnie inexpliquée chez des patientsatteints de BPCO Mountain R et al New Engl J Med 1978

100

Adultes sains (enfants de patients PBCO)

Nl PaCO2 PaCO2 élevée

P < 0.01

113

77Réponse ventilatoireà l’hypoxie

l/min/mmHg PaO2/m2

0

Susceptibilité génétique dans certaines familles ?


Bases génétiques des pathologiBase génétiques des pathologies

du contrôle respiratoire

Réponses ventilatoires aux stimuli chimiques

Génétique de susceptibilitéd’anomalies du contrôle respiratoire?

La diminution de la réponse ventilatoire à l’hypoxie,plus que l’atteinte de la réponse à l’hypercapnie,est en faveur d’une atteinte de la chémosensibilitépériphérique.Son altération peut influencer les expositionsenvironnementales (altitude, exercice)et /ou pathologiques (asthme, BPCO)


Pathologies du contrôle respiratoire

• Anomalies respiratoires au cours du sommeil

Quels symptômes cliniques?

Apnées centrales et/ou obstructives

Hypoventilationnon expliquée par une défaillancede l’effecteur respiratoire

• Anomalies des réponses ventilatoires auxstimuli chimiques


Bases génétiques de pathologiesdu contrôle respiratoire

• Syndrome d’hypoventilation alvéolaire centralcongénitale (syndrome d’Ondine) SHVACC

• Hypoventilation alvéolaire centrale « retardée »HVAC

Pathologies du contrôle respiratoire


Syndrome d’hypoventilation alvéolairecentrale congénitale

Maladie rare 1/200 000Registre FrançaisTrang H et al 2005

0

1

2

3

4

5

6

76

78

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

'00

'02

Year of birth

No

fn

ew

CC

HS

ca

se

s/y

ea

r


Phénotype respiratoire

hypoventilation alvéolaire centralesans atteinte pulmonaire, cardiaque, neuromusculaire

- congénitale (premiers jours de vie)

- au cours du sommeil (sommeil à ondes lentes)présente à l’éveil dans les formes sévères

absence des réponses ventilatoiresà l’hypercapnie et l’hypoxie soutenues



Un cas de SHVACC

PSG6 mois Eveil NREM REM

stage 2 stage 3-4

SaO2% > 97 70-85 70-85 70-90

PtcCO2mmHg 39 42-62 50-57 42-58

FR/min 30-35 16-26 17-19 22-30

VE/PetCO2 < 1 < 4 < 3ml/kg/min/mmHg

Réponse ventilatoire au CO2

Symptômes durant les premiers jours de vie


Etude longitudinale de la réponse ventilatoire au CO2 chez des enfantsatteints du syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congenitale

Nl

Le phénotype respiratoire persiste toute la vieDIU Sommeil et sa Pathologie 2008


Phénotypes associés au phénotype respiratoire

• anomalies du contrôle du rythme cardiaqueet de la pression artérielleWoo 1992, Macey 2003, Trang 2003

• anomalies oculaires

• maladie de Hirschsprung dans 20% des casabsence d’innervation de l’intestinsur une longueur variable

• tumeurs de la crête neurale (ganglioneurone,neuroblastome) 5% des cas


CCHS, a lifelong condition

CCHS patients from the French cohort



du SHVACC

• survenue après un événement « grave »• phénotype respiratoire moins sévère quedans le syndrome congénital

• pas d’association avec la Maladie de Hirschsprung

à la survenue « retardée » dans l’enfanced’une hypoventilation alvéolaire centralenon expliquée par une pathologie de l’effecteur



• Mise en évidence d’une composante héréditaireétude de familles

• Mise en évidence d’une composante génétiquestratégie des gènes candidats

Epidémiologie génétique du SHVACCet de l’ HVAC retardée


Composante héréditaire du SHVACC

• Cas familiauxtrès rares

frère et sœurjumeaux dizygotes et monozygotes

• Transmission verticale du SHVACC

Sritippayawan AJRCCM 2002, Silvestri AJMG 2002Weese-Mayer AJMG 2003, Trochet AJHG 2005

7 bébés atteints de SHVACCnés de mère ou de père atteints de SHVACC


Composante génétique du SHVACC

stratégie de gènes candidats

hypothèse de travail

association SHVACC et M de Hirschsprung

• SHVACCpathologie du système nerveux autonome

• Maladie de Hirschsprungpathologie du système nerveux entérique

mutations de gènes impliqués dans ledéveloppement de cellules de crête neurale?


Cellules de crête neurale

• Migration

• Organisation régionaletroncale, céphalique

• Diversité phénotypiquedifférenciation

Système nerveuxautonome


Cascade de facteurs detranscription contrôlantle développementdu système nerveuxautonome (SNA) et entérique(SNE) chez la souris

phox2b- noyaux noradrénergiquesdu tronc cérébral

-les voies réflexes du SNAet du SNE

Pattyn et al Nature 1999Pattyn et al Development 2000

phox2b

systèmenerveux

autonome

systèmenerveux

entériqueDIU Sommeil et sa Pathologie 2008

From Brunet JF and Pattyn A 2002

Circuits réflexes du SNA dépendant de phox2bchez la souris

embryons de sourisphox2b -/- n’ont pas de

• ganglionsparasympathiqueset sympathiques

• de ganglions entériques• motoneuronesviscérauxdu tronc cérébral

• pas de NTS• de noyauxnoradrénergiquedu tronc cérébral


première série de 27 patients atteints du SHVACCAmiel J et al Nat Genet 2003

• le gène PHOX2B est le gène majeur du SHVACC• le SHVACC est une maladie génétique autosomaledominante

approche gène candidatrecherche de mutation du gène PHOX2B

Composante génétique du SHVACC


Analyse génétique du SHVACCet de l’ HVAC retardées

Etude multicentrique179 SHVACC and 9 HVAC Trochet D et al 2005

Autres études10 SHVACC patients Sasaki A et al 2003

67 SHVACC et 3 HVAC Weese-Mayer D et al 2003,2005

22 SHVACC et 5 HVAC Matera I et al 2004

• types de mutation• mode d’hérédité• relations phenotype-genotype


mutations hétérozygotes du gène PHOX2B

expansions de polyalaninede +5 à +13 alanines

mutations frameshift ou missense

pas de mutation détectée

90%

5%

5%

Analyse génétique du SHVACCet de l’ HVAC retardées


Mutations avec expansion de PA

• Corrélation entre la longueur de l’expansion de PAet la sévérité du phénotype respiratoire

patients avec HVAC retardée ont une +5 expansion de PAWeese-Mayer D et al 2003, Matera I et al 2004, Trochet D et al 2005

Mutations frameshift ou missense

• relations avec la survenue de tumeurs de la crête neuraleganglioneurome, neuroblastome

Trochet D et al 2005

Relations phénotype-génotype


9/89 patients avec HVACC sont porteurs d’une mutationd’un autre gènegènes RET, GDNF, GFRA1, HASH-1, PHOX2AAmiel J 2003, Sasaki A 2003, de Pontual L 2003

mutation d’autres gènes associés à la mutationdu gène PHOX2B chez des patients atteintsdu SHVACC?

Mécanismes physiopathologiquesdu SHVACC

Rôle des ces mutations dans l’expression phénotypique?


Mode d’hérédité de la mutationdu gène PHOX2B

• transmission verticale de la même expansion de PAWeese-Mayer D 2003, 2005, Matera I 2004, Trochet D 2005

Conseil génétique, diagnostic prénatal

• détection of mosaïque somatique chez 4.5%des parents asymptomatiques d’enfants avec SHVACCWeese-Mayer D 2003, Trochet D 2005

• pénétrance incomplète: 2 parents asymptomatiquesd’enfants avec SHVACC sont porteurs de la mutationdu gène PHOX2B mutationMatera I 2004


Famille de syndrome retardé d’HVACWeese-Mayer et al AJCCM 2005

4ans 2ans

Père- antécédents de ronflement- à 34 ans PSG: IAH: 77/h 50% AHO

traitement par Bi-Pap

- à 35 ans détresse respiratoirePaCO2 à l’éveil 73 mmHgdécouverte d’une mutation PHOX2B

mutation PHOX2B

HVAC retardée+ 5


Génétique du SHVACC et de l’HVAC retardée

Gènes impliqués dans le contrôle respiratoire

Génétique d’autres pathologies avec anomaliesdu contrôle respiratoire du contrôle respiratoireSyndrome de Willi-Prader, syndrome de Rett, etc

Génétique de susceptibilité pourdes anomalies du contrôle respiratoire?Asthme sévère, PBCO avec hypercapnie inexpliquée, etc



INSERM U393

Jeanne Amiel

Stanislas Lyonnet

CNRS UMR 8542 ENS

Jean-François Brunet

Christo Goridis

Alexandre Pattyn

Association Française du Syndrome d’OndineNathalie Franckhauser

Hôpital Robert DebréINSERM E9935-U676Service de PhysiologieJorge GallegoStéphane DaugerEstelle DurandMichel SimonneauHa TrangClaude GaultierAndré Denjean


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