Bestraling van de hersenen:verlies van hersenfuncties

Willem Boogerd, neuroloog

Mw. E, 58 jaar

COPD, roken• Maart 2008 epileptisch insult

MRI hersenen: 4 laesies verdacht voor metastasenCT-thorax/buik: tumor bovenkwab long

• Resectie tumor links occipitaal: adenocarcinoom longVerder beleid: schedelbestraling (5 x 4 Gy)RT longtumor

• 2009 depressie, TS: start anti-depressiva

• Begin 2010: geheugenproblemen, wankel lopen

• 2011 nekwervel gebroken door valpartijtoename geheugenstoornissen en loopproblemen

• 2012 M Kahler, goede respons op behandeling

• 2013 recidief longtumor, geen behandeling

• 2014 bij opname i.v.m. koorts en verwardheid: geen klachten, “alles gaat goed”oriëntatie: “ 1972”, weet niet waar ze is> 1 jaar incontinent en rolstoelgebonden

Bestraling op de hersenen standaard onderdeel van behandeling van

- primaire hersentumoren: gliomen (± 900 NP/jr.)

- hersenmetastasen (± 10.000 NP/jr.)

Gliomen

-laag-gradig (15%) gr I-IImediane overleving 5-10 jr-hoog-gradig (85%) gr III-IVmediane overleving glioblastoom (gr IV) 12-15 mnd.

Effect RT - LGG partiële resectie –RT: 5-jr overl. 15%+ RT: 5-jr overl. 45%

- glioblastoom overleving - RT 14 wk.+RT 36 wk.

Hersenmetastasen

(longca. ≈ 50-60%, mammaca. 20%, melanoom 10%)

Geen lymfe- of veneuze afvloed naar hersenen:meestal (≈ 85%) ook manifeste metastasen elders,bepaalt voor belangrijk deel de overleving

Hersenmetastasen – whole brain RT

Standaard bij multipele hersenmetastasen“klinisch-neurologische respons (+dexamethason) > 75%”“mediane overleving 3-6 mnd”“bij overlijden 50% neurologisch beter/stabiel”

Classificatie op grond van prospectieve WBRT-studies:Kl I(≈10%) (<65 jr, kI≥70, elders geen tumoractiviteit), mediane overleving 7.1 mndKl II (≈50%) overige, mediane overleving 4.2 mndKl III (≈40%) (kI < 70 met dexamethason), overl. 2.3 mnd

Effect WBRT hersenmetastasen

Afhankelijk van histologie en tumorvolume:

-Melanoom ≈ 15% tumorrespons op MRIKleincellig longca. ≈ 50% respons

-Tumordiameter < 2 cm: respons ≈70%Microscopische laesies: respons 90-100% (?)

Stereotactische RT

• 1 of enkele kleine hersenmetastasen, < 3 (4) cm.Stralenbelasting omliggend hersenweefsel ≈ 2 Gy

• 1- jr tumorcontrole tumor, diameter< 2 cm 80%> 2 cm 50%

Hersenmetastasen: meer lange overlevers tgv

• Betere behandeling systemische tumor (b.v. herceptin)

• Betere behandeling hersenmetastasen (SRT)

lange-termijn bijwerkingen RT belangrijk

De keerzijde:

Complicaties hersenbestraling

uw brein bevat:

• ≈ 50 miljard neuronen (zenuwcellen: voor ontvangen, geleiden en overdragen van signalen

• Veelvoud hiervan aan gliacellen (astrocyten, oligodendrocyten, ependymcellen, microglia): voor structuur, zenuwgeleiding, “schoonmaak”

• Zeer uitgebreid vaatstelsel voor O2 en glucose

• Neuronen: cellichamen vormen grijze stof: hersenschors, diepe kernenaxonen vormen witte stof: subcorticaal

• Oligodendrocyten: produceren myeline, “de witte stof” rond axonen, essentieel voor impulsgeleiding

geleiding ongemyeliniseerd axon 1 mtr/sec.geleiding gemyeliniseerd axon > 100 mtr/sec.

terminale bouton

postsynaptlsch neuron

Figuur 1-4 Een corticate piramidecel met uitlopers en enkele contacten met een tweetal andere neuronen.

Hersenfuncties zijn gebaseerd op geïntegreerde activiteit van meerdere centra via subcorticale (“witte stof”) regelkringen

executieve functies

herkennen en Jlexibel ontgaanmet belangen

visuele object- en gezichtsherkenning in kleur

Figuur 3-3 Schema van de voornaamste corticocorticale routes, geprojecteerd op het oppervlak van de mediale hemisfeer (A) én het verband met cognitieve en gedragscategorieën op het laterale oppervlak (B).

Hippocampus

• Voor opslaan, verwerken en ophalen van informatie (met “emotionele lading” voorste deel, feitelijk/ruimtelijk achterste deel)

• Stamcellen in kern van hippocampus: tot op oude leeftijd continue deling en differentiatie tot neuronen, astrocyten en oligodendrocyten

rusttoestand

Neurogenesestem cell

progenitor

lineage restricted progenitor cells

Oligodendrocyte Astrocyte Neuron

Het effect van RT op hersenweefsel

• Endotheel: vaatlekkage, micro-infarcten/hypoxie, necrose, oedeem

• Oligodendrocyten: witte stof schade, reversibel/irreversibel

• Microglia: proliferatie, “ontsteking” (microglia activatie gerelateerd aan cognitieve stoornissen)

• Stamcellen: neurogenese/differentiatie tijdelijk onderbroken

Doublecortin

Control Radiation

20X

RT hersenweefselschade afhankelijk van:

• Leeftijd: meeste schade < 5 jr, > 60 jr• RT dosis (totale dosis, fractiedosis)• RT volume• Vasculaire risicofactoren (DM, vasculaire witte stof

schade)• Combinatie met sommige cytostatica (b.v.

methotrexaat)• Lokalisatie: frontaal en temporaal eerder witte stof

schadehippocampus-neurogenese stoornis al vanaf ≈10 Gy

RT bijwerkingen hersenen

• Acuut (dagen-weken): vnl vaatschade/lekkage oedeem, hersendruk, neurologische uitval(therapie: corticosteroïden)

• Vroeg (1-6 mnd): oligodendrocyten, (neurogenese) traag, malaise, moe, geheugenstoornissen (i.h.a. reversibel) Incidentie≈35%

• Laat (> 3-6 mnd): vaatschade, oligodendrocyten, chronische ontsteking, necrose: cognitie, ataxie, dementie (i.h.a. irreversibel) Incidentie≈15%(?)

Table 4 Proportion of Patients Experiencing Severe Worsening From Baseline Up to 3 Months

Treatment

PCI(n = 98)

Control(n = 90)

Total(N = 188)

Parameter No. % No. % No. %

Global health status 20 points decrease

No 64 65.3 70 77.8 134 71.3

Yes 34 34.7 20 22.2 54 28.7

Hair loss 20 points increase

No 76 77.6 79 87.8 155 82.4

Yes 22 22.4 11 12.2 33 17.6

Fatigue 20 points increase

No 50 51.0 66 73.3 116 61.7

Yes 48 49.0 24 26.7 72 38.3

Role function 20 points decrease

No 63 64.3 68 75.6 131 69.7

Yes 35 35.7 22 24.4 57 30.3

Cognitive functioning 20 points decrease

No 76 77.6 81 90.0 157 83.5

Yes 22 22.4 9 10.0 31 16.5

Emotional functioning 20 points decrease

No 77 78.6 79 87.8 156 83.0

Yes 21 21.4 11 12.2 32 17.0

Abbreviation: PCI, porphylactic cranial irradiation

WBRT hersenschade

• Kinderen < 5 jaar:5 jr. na behandeling met WBRT 71.4% IQ < 70; met alleen lokale RT 23% IQ < 70WBRT op kinderleeftijd: IQ 25 pt omlaag

• Volwassen:gerandomiseerde trial SRT +/- WBRT:4 mnd na WBRT significante geheugenstoornissen

• MRI hersenen: na 2 jaar ≈100% witte stof schade + (begin van) hersenatrofie

Lokale RT hersenschade

• Laaggradig glioom:12 jr na RT (vs. -RT): cognitieve stoornis bij 53% van de patienten (vs. 27% -RT)

• SRT: Radionecrose ≈ 10%RT-vasculopathiebeloop: progressief, fluctuerend(therapie: corticosteroiden, resectie)

Mw. D, 37 jaar

• 2003 melanoom linker bovenbeen• 2007 lieskliermetastasen: operatie en lokale RT• oktober 2011 subcutane metastasen hals,rug, been

en solitaire hersenmetastase links frontaal; BRAF mutatie +

• november 2011 start vemurafenib• juni 2012 regressie hersenmetastase en overige lesies• sept 2012 SD hersenmetastase: SRT 1 x 24 Gy, stop

vemurafenib

Vervolg ziektebeloop mw D

• Juni 2013 start ipilimumab ivm nieuwe kliermetastasen

• Najaar 2013 lichte progressie op MRI-brein, geen neurologische klachten; progressie kliermetastasen

• Januari 2014 start dabrafenib + trametinib• Februari 2014 insulten en afasie; MRI: grote lesie

frontaal > operatie

Mw. N, 50 jaar

• Mei 2007 hoesten: X-thorax longtumor• Juni 2007 valneiging: MRI tumor rechts frontaal

Behandeling: SRT (18 Gy) + WBRT (15 x 2.5 Gy)RT longtumor

Vervolg Mw. N, 50 jaar

• Vanaf najaar 2009: lichte evenwichtstoornis• April 2010: progressie laesie rechts frontaal

Wat is er aan te doen?

• Preventie:- WBRT zo mogelijk vermijden(post-OK/SRT hersenmetastase overleving +/- WBRT gelijk; WBRT reserveren voor recidief hersenmeta’s)

- Hippocampus uitblokken?

• Cognitieve training?: neurogenese door cognitieve prikkels; ook door sociale prikkels, lichaamsbeweging

• Medicamenteus? (memantine, ritalin, antidepressiva.....)

Vragen?