beta blokatori

BLOKATORI ADRENERGIČKIH RECEPTORA - SIMPATOLITICI

Inhibiraju reakciju – dejstvo kateholamina na

receptore.

U zavisnosti koje receptore blokiraju dele se na

1. Alfa simpatolitike – alfa blokatore2. Beta simpatolitike – beta blokatore

Beta adrenergički blokatori

Kompetitivni inhibitori kateholamina na beta adrenergičkim receptorima

Lekovi koji specifično blokiraju biološki odgovor na izoprenalin, a delimično na adrenalin

Kardioselektivni lekovi – selektivnost za beta1 receptor ( niže doze)

nema bronhodilatacije i vazodilatacije (periferna rezistencija)

Beta adrenergički blokatori

PRIMENA:

Angina pektoris ( koronarni vazodilatatori)

Srčane aritmije

Hipertenzija

Glaukom – očna hipertenzija

Beta adrenergički blokatori - podela

derivati feniletanolamina

derivati ariloksipropanolamina

- prema hemijskoj strukturi -

Derivati feniletanolamina m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani

derivati:

DCI, 3,4-dihlor--(1-metil-etil)aminometilbenzenmetanol

DihlorizoprenalinDihlorizoprenalin – parcijalni agonista – parcijalni agonista

Derivati feniletanolamina m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:

PronetalolPronetalol--19631963 povučenpovučen

Sotalol-Sotalol-antiaritmikantiaritmik

NifenalolNifenalol

Derivati feniletanolamina m,p-disupstituisani i p-monosupstituisani derivati:

Labetalol – kombinovan mehanizam dejstvaLabetalol – kombinovan mehanizam dejstva

1R,1R’ – LabetalolLabetalol => β-antagonista

1S,1R’ – DilevalolDilevalol => 1-antagonista-vazodilatataor

1S,1R’ - 1-antagonista – slabiji po dejstvu

Mehanizam prvog prolazaAntihipertenziv

QSAR

selektivnost na β2 receptoru

(uslov za dejstvo) C2C2 – OH sec. alkohol (S) konfiguracije

C1 C1 - alkilovanje

metabolička stabilnostC3C3 - alkilovanje

afinitet za β1 i β2 receptor

11 22

33ArAr

QSAR

selektivnost na β2 receptoru

(uslov za dejstvo) C2C2 – OH sec. alkohol (S) konfiguracije

C1 C1 - alkilovanje

metabolička stabilnostC3C3 - alkilovanje

afinitet za β1 i β2 receptor

11 22

33ArAr RR

QSAR

afinitet antagonista na β receptor

m- i/ili p- supstitucija afinitet agonista na β receptor

afinitet antagonista na β receptorm-m-, , o-o- ili ili p-p-

disupstituisan disupstituisan o-o-//p-p-

selektivnost za β1 receptor

11 22

33ArAr RR

mono mono p-p-

kardioselektivni lekovi

QSAR

selektivnost za β-1 receptor

11 22

33ArAr RR

mono o-

metabolizam i poluvreme eliminacije

Hemijske grupe alkil radikali, etri, amidi, estri

QSAR

RR - račvast radikal selektivnost za β receptor

afinitet antagonista na α receptor

lekovi sa dvojnim mehanizmom - tween drugslekovi sa dvojnim mehanizmom - tween drugs

11 22

33ArAr RR

RR - arilalkil

- sec. amini -

Sličnost u strukturi

6.4 A6.4 A

6.4 A6.4 A

The critical functional groups occupy the same approximate regions in space. Bold indicated structures are necessary for receptor binding and they overlap.

Derivati ariloksipropanolamina-ololi

Propranolol - Propranolol - 1-(metiletil)amino-3-(1-naftiloksi)-2-propanol hloridPropranolol – uveden u terapiju 60-ih , James Black 1988, Nobel Prize racemat, neselektivan,

lipofilan ( log P = 3,1)metabolizam prvog prolaza, t1/2 = 3-4 , duža terapija = t1/2 = 4-6

dejstvo na CNS - antimigrenik antihipertenziv

Šema metabolizma propranolola

Aktivanmetabolit

Metabolism of propranolola

a- a = oxidative dealkylation, b= oxidative deamination

MAIN METABOLITE -Naphthoxylactic acid

Metabolizma propranolola

O

OH

CO2H

Naftiloksimlečna kiselina


(4-metoksietil-fenoksi)-3-(izopropilamino) propanol-2 Metabolizam prvog prolaza, manje od 5% nepromenjen (izlučuje) Log P = 1.8, ABO=40-50%)

MetoprololMetoprolol

para-monosupstituisani derivati-kardioselektivni

- etri tartarat

(t1/2~3- 4h)

BetaksololBetaksolol-p-primena kod glaukomrimena kod glaukomaaManje od 15% izluManje od 15% izlučuje nepromenjenčuje nepromenjenLog P=2.7, Log P=2.7, ABO=90%

HCl(t1/2~14- 22h)


BisoprololBisoprolol

para-monosupstituisani derivati:

-etri

HCltartarat

50% metaboliše50% izlučuje nepromenjenLek izbora kod bolesnika sa bolestima jetre.Log P=2.2, Log P=2.2, ABO=80%


p-mono supstituisani derivati: - amidi

AtenololAtenolol – 1-p-karbamoilmetilfenoksi-3- izopropilamino-2-propanol – 1-p-karbamoilmetilfenoksi-3- izopropilamino-2-propanol 50% izlučuje nepromenjen, polaran, nema prolaza u CNS –manje izaziva CNS poremeċaje i noċne more.Lek izbora kod bolesnika sa bolestima jetre. Log P=0.1, Log P=0.1, ABO=50-60%

t1/2~6- 9h

PraktPraktolol olol

Selektivni beta1 antagonisti polarniji, CNS↓↓- toksičan


o,p-disupstituisani derivati:

t1/2~2- 4h

Acebutolol –butiranAcebutolol –butiraniilidlidMetabolizam prvog prolazaMetabolizam prvog prolazaLog P=2,6, Log P=2,6, ABO=20-60% DiacetololDiacetolol

t1/2~8- 12h

- amidi


Acebutolol

deacilovanje

O NHCH(CH3)2

OHCH3C

O

NH2

O NHCH(CH3)2

OHCH3C

O

NHCOCH3

acetilovanje

Diacetolol

DIACETOL – PARCIJALNI AGONIST↑↑ PLAZMA KONCENTRACIJAU ODNOSU NA ACEBUTOLOL

ANTIARITMIK


o,p-disupstituisani derivati

Celiprolol – derivat N,N- dietilureeCeliprolol – derivat N,N- dietiluree

Esmolol-olol

4-2-hidroksi-3-(1-metiletil)aminopropoksibenzen propanska kiselina metilestar Estar hidrolizuje do inaktivne kiseline (u crvenim krvnim zrncima). Estar hidrolizuje do inaktivne kiseline (u crvenim krvnim zrncima). Kiselina ima poluvreme eliminacije 3-4h (izluKiselina ima poluvreme eliminacije 3-4h (izlučuje se bubrezimačuje se bubrezima).).Koristi se u hirurgiji za kontrolu tahikardije ili da smanji za kratko krvni Koristi se u hirurgiji za kontrolu tahikardije ili da smanji za kratko krvni pritisakpritisak

EsmololEsmololt1/2 ~

9min

Aryloxypropanolamines – ololi

OH

OH

OHN

(H3C)3C

OH

NadololNadolol – dugo dejstvo, log P = 1.3, AOB=30-50%t1/2= 20-24h, polaran, nema prolaza BBB - blood brainbarrier, Izlučuje se urinom,nepromenjen, koristi se kod aritmija

neselektivan

Orto-monosupstituisani derivati- ololi

BunitrololBunitrolol

AlprenololAlprenolol OksprenololOksprenolol

(S) Penbutolol (S) Penbutolol –VISOKO –VISOKO

LIPOFILANLIPOFILAN

NESELEKTIVNI

- koji sadrže heteroaril i aril radikal -

Beta blokatori -

RR grupa:

PindololPindolol- - 60% metaboliše u jetri, 60% metaboliše u jetri, poluvreme eliminacije kao poluvreme eliminacije kao propranolol, antihipertenzivpropranolol, antihipertenziv

HN

Beta blokatori


RR grupa:

MepindololMepindolol

CarazololCarazolol

HN

Beta blokatori


RR grupa:

Beta blokatori

- koji sadrže heteroaril i aril radikale -

(S) Timolol(S) Timolol maleat maleat – – kod kod glaukomaglaukoma i i antihipertenzivantihipertenziv

4-morfolino-1,2,5-tiadiazol-3il- oksi-

Lipofilnost i metabolizam

Visoko lipofilni – obiman metabolizam, kratko poluvreme eliminacije

- labetalol, propranolol, penbutol- Umereno lipofilni- alprenolol,oksprenolol, pindolol, metoprolol- Nisko lipofilni – hidrofilni – metabolizam

u bubrezima, duže poluvreme eliminacije

- sotalol.timolol, acebutol, atenolol,betoksalol

Dvojni mehanizam dejstva

Karvedilol – Karvedilol – - antioksidans- antioksidans

- srčane insuficijencije- srčane insuficijencije

SS – β-blokator

RR, S, S – + β-blokator

Karbazol - dibenzopirol

Labetalol – slajd 7

beta blokatori

Documents