beta.legeforeningen.no · web viewi hovedsak er veilederen myntet på leger som utreder og...

Praktisk veileder for alvorlig astma

hos voksne

1

1 ForordI de senere år har det vært store fremskritt innen astmabehandling med påfølgende behov

for økt kunnskap om alvorlig astma og en felles forståelse i det norske lungemiljøet. Nye

behandlingsmuligheter med anti-IL-5 medfører betydelige kostnader og innføring av H-

resept representerer nye utfordringer. Beslutningsgrunnlaget er vanskelig å sette seg inn i

for den enkelte lege. På spørsmål fra Norsk forening for lungemedisin (NFL) avkreftet

Helsedirektoratet i 2018 at de ønsket å opprette Nasjonal faglig retningslinje for alvorlig

astma. Et nordisk initiativ for alvorlig astma (NSAN) hadde liten deltagelse fra norske

lungeleger. En av årsakene var sponsede møter fra legemiddelindustrien.

NFL opprettet derfor en arbeidsgruppe for alvorlig astma hos voksne. Vi er svært glade for å

ha fått med erfarne kolleger fra sør til nord med både klinisk- og forskningskompetanse,

samt representasjon fra Regionale kompetansesentra for astma, allergi og overfølsomhet

(RAAO), universitetssykehus og en privatpraktiserende avtalespesialist. Arbeidsgruppen har

bestått av: Sverre Lehmann, Eva Stylianou, Anders Tøndell, Terje Tollåli, Frode Gallefoss, og

Stein-Øyvind Jørstad. NFL-styret ba Sverre Lehmann lede gruppens arbeid. Gruppen

oppnevnte også brukerrepresentanter: Grethe Amdal fra Landsforeningen for hjerte- og

lungesyke (LHL) og Anna Bistrup fra Norges astma-og allergiforbund (NAAF).

Gruppen fikk i mandat å utarbeide «Praktisk veileder for alvorlig astma hos voksne», og

arbeidet ble berammet sluttført innen utgangen av 2019. I hovedsak er veilederen myntet på

leger som utreder og behandler voksne pasienter med alvorlig astma, men den er forsøkt

utformet slik at den også kan være nyttig for lungesykepleiere. Veilederen tar ikke mål av seg

å være en komplett lærebok i alvorlig astma hos voksne, og heller ingen metaanalyse av en

betydelig forskningslitteratur. Veilederen er en konsensusrapport. Den forsøker å gi relativt

kortfattige, praktiske og klinisk nyttige råd for definisjon, utredning og behandling av alvorlig

astma, med særlig fokus på biologiske behandlingsalternativer. Etableringen av en norsk,

uavhengig arbeidsgruppe og praktisk veileder utelukker ikke at det samtidig pågår et nordisk

samarbeid. Flere samtidige initiativ gir økt fokus i fagmiljøet og økt oppmerksomhet på

pasientgruppen.

2

«Praktisk veileder for alvorlig astma hos voksne» er etterspurt i det norske lungemiljøet og

vil bidra til kvalitetsforbedring og økt pasientsikkerhet ved å sikre høy medisinsk kvalitet,

effektiv ressursbruk og lik behandling i Norge, både i sykehus og hos privatpraktiserende

spesialister. Legeforeningens Fond for kvalitet- og pasientsikkerhet har bidratt med kr

100.000,- til NFL for gjennomføring av prosjektet. Veilederen har vært på organisatorisk

høring til aktuelle fagmedisinske organisasjoner i Legeforeningen, Norsk sykepleierforbunds

faggruppe for lungesykepleiere og faggruppe for astma og allergi, samt

pasientorganisasjonene LHL og NAAF. Arbeidet vil presenteres på NFLs Høstmøte 2019.

Endelig versjon publiseres på NFLs nettside www.lunge.no og i relevante tidsskrift.

På vegne av NFL er det en stor glede å presentere «Praktisk veileder for alvorlig astma hos

voksne». Det er ikke mindre enn en imponerende dugnadsinnsats som er lagt ned av

forfatterne. Vi både håper og tror veilederen vil være kjærkommen og nyttig for det norske

lungemiljøet!

Oslo, oktober 2019

På vegne av NFLs styre

Aina Akerø, leder

3

http://www.lunge.no/

Astmaveilederens forfattere

Sverre Lehmann (1966), PhD, spesialist i lungesykdommer og indremedisin, avdelingsdirektør ved Lungeavdelingen Haukeland universitetssykehus og førsteamanuensis ved K2, Med Fak, Universitetet i Bergen.

Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og oppgir å ha mottatt honorar for foredrag og kronikk fra Astra Zeneca og Boehringer Ingelheim siste 2 år.

Eva Stylianou (1966), dr. med., spesialist i lungesykdommer og indremedisin, godkjent i kompetanseområdet i allergologi, overlege, seksjonsleder for Regionalt senter for astma, allergi og overfølsomhet Helse Sør-Øst, Lungemedisinsk avdeling, Oslo universitetssykehus.

Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og ingen interessekonflikt er oppgitt.

Anders Tøndell (1976), PhD, spesialist i lungesykdommer og indremedisin, overlege ved Lungemedisinsk avdeling og enhetsleder for Regionalt senter for astma, allergi og overfølsomhet (RAAO) Helse Midt, St.Olavs Hospital.


Stein-Øyvind Jørstad (1951), spesialist i lungesykdommer og indremedisin, godkjent i kompetanseområdet allergologi. Tidligere seksjonsoverlege ved Sykehuset Østfold, 2009-18 avtalespesialist Østfold, fra 2018 konsulent ved Volvat Moss.

Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter og oppgir å ha mottatt honorar for foredrag fra Astra Zeneca, Mylan, Sanofi Aventis og Novartis siste 2 år.

Terje Tollåli (1964) er spesialist i lungesykdommer og indremedisin, tidligere spesialist i allmennmedisin, nå avdelingsoverlege ved Nordlandssykehuset i Bodø.

Forfatteren har fylt ut skjema for interessekonflikter, og oppgir å ha mottatt honorar for foredrag siste 2 år fra Chiesi, Astra Zeneca og Boehringer Ingelheim, samt sittet i kols advisory board for GSK og Chiesi.

Frode Gallefoss (1956), spesialist i indremedisin og lungemedisin, dr. med., professor II, K2, Med Fak, Universitetet i Bergen, Forskningssjef Sørlandet Sykehus.


Brukerrepresentanter

Anna Bistrup, sykepleier, seniorrådgiver for Norges Astma- og Allergiforbund (NAAF).

Grethe Amdal, sykepleier, helsefaglig rådgiver for Landsforeningen for hjerte- og lungesyke (LHL).

4

2 Oppsummering

Veilederen skal være et praktisk oppslagsverk for hvordan voksne personer med alvorlig

astma identifiseres, utredes og behandles i tråd med internasjonale retningslinjer, tilpasset

organisatoriske forhold i norsk helsevesen. Rådene baseres på oppdaterte systematiske søk

etter vitenskapelige publikasjoner vedrørende sykdomsklassifisering og biologisk behandling,

og veilederen går mer i dybden på disse temaene. Målgruppen er lungeleger, allmennleger,

sykepleiere og andre involvert i helsetjenestene til personer med astma.

De fleste personer med astma diagnostiseres og behandles godt i allmennpraksis. Veilederen

anbefaler et samarbeid mellom allmennleger og et «Senter for alvorlig astma» rundt

personer med vanskelig astma. Det foreligger ingen formelle krav eller sertifisering for et

astmasenter. Veilederen anbefaler at et astmasenter bør bestå av lungespesialist(er) med

kompetanse og erfaring med pasientgruppen, med tilgang til andre sentrale spesialister samt

utstyr og infrastruktur nødvendig i utredning og behandling. Oppstart med biologiske

medikamenter, evaluering av behandlingseffekt og vurdering av om behandlingen skal

fortsette bør utføres på et astmasenter.

5

Tabell 1. Sentrale kapitler i veilederen vedrørende utredning, behandling og oppfølging

Fase Lege Tiltak Kapittel

Vanskelig astma

Allmenn/Astmasenter Bekreft astmadiagnose 3, 4

Inhalasjonsteknikk og etterlevelse 4

Optimaliser konvensjonell behandling 7 a-c

Identifiser og unngå utløsende faktorer 4

Henvisning astmasenter 8

Alvorlig astma?

Utredning Astmasenter Vurder tiltak som ved vanskelig astma 3, 4, 7 a-c

Differensialdiagnostikk 5

Identifiser og behandle komorbiditet 5

Fenotyping og endotyping 6

Behandling Astmasenter Evaluer standard behandlingsopplegg 7 a-c

Vurder biologisk T2-høy behandling 7 i, ii

Vurder T2-lav behandlingsalternativer 7 i, ii

Oppfølging Astmasenter/ Allmenn Evaluering, justere behandling 8

6

Innholdsfortegnelse kapitler

1 Forord

2 Oppsummering

3 Introduksjon

4 Kvalitetssikring av astmadiagnostikk, pasientopplæring og allergiutredning

5 Differensialdiagnostikk og komorbiditet

6 Fenotyping og endotyping

7 Farmakologisk og bronkoskopisk behandling

8 Oppfølging av personer med alvorlig astma

9 Organisering av omsorgen ved alvorlig astma og henvisningsveiledning til astmasenter

10 Vedlegg: Metode litteratursøk for kapittel 6 og 7

11 Referanseliste

7

Forkortelser

AKT Astmakontrolltest

Anti- IgE Antistoff mot immunglobulin E

Anti- IL-5 Antistoff mot interleukin-5

ATS American Thoracic Society

B-eos Eosinofile granulocytter i perifert blod

BT Bronkial termoplastikk

EILO Anstrengelsesutløst laryngeal obstruksjon (Exercise induced laryngeal obstruction)

ERS European Respiratory Society

FEV1 Forsert ekspiratorisk volum etter ett sekund

FVC Forsert vitalkapasitet

GINA Global Initiative For Asthma

GERD Gastroøsofageal reflukssykdom (Gastroesophageal reflux disease)

HRCT Høyoppløselighets-CT (High-resolution computed tomography)

IKS Inhalasjonskortikosteroid

LABA Langtidsvirkende β2-reseptor-agonist

LAMA Langtidsvirkende muskarin-reseptor-antagonist

LLN Nedre normalgrense (Lower limit of normal)

LTRA Leukotrien-reseptor-antagonist

NERD NSAID- forverret rhinitt og/eller astma (Non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory

disease)

OKS Oral kortikosteroid

OSAS Obstruktivt søvnapnésyndrom

SABA Korttidsvirkende β2-reseptor-agonist (Short-acting β2-receptor agonist)

T2 Type-2 astmainflammasjon

VCD Stemmebånds-dysfunksjon (Vocal cord dysfunction)

WHO World Health Organization

8

3 Introduksjon

I de senere år har det vært store fremskritt innen behandling av personer med alvorlig

astma. Selv om denne gruppen kun utgjør omtrent 3,7 % av alle med astma (1), brukes mer

enn 50 % av de totale kostnadene på denne underkategorien (2). Mortaliteten er fallende de

siste 25 år i Norge, men astma er fremdeles en årsak til død nasjonalt og internasjonalt (3,

4).

Riktig bruk av nye skreddersydde terapiformer kan redusere andelen personer med astma

som lider av daglige symptomer, hyppige forverrelser og nedsatt lungefunksjon. De nyere

biologiske medikamentene ble fra 2018 belastet helseforetakenes budsjetter gjennom H-

reseptordningen, og sykehusspesialistene skal holde kontroll på forskrivningspraksisen. Helt

nye typer av biologiske anti-astmatika er snart ventet på markedet. Raske medisinske

fremskritt utløser et kontinuerlig behov for oppdatert kunnskap i det norske medisinske

miljøet, inkludert en hensiktsmessig organisering av diagnostikk og behandling av de mest

alvorlig syke. Et felles klassifiseringssystem og en felles fagterminologi, som benyttes av leger

i allmennpraksis, privatpraksis og sykehus er også en forutsetning for god håndtering av

pasientgruppen. Resten av dette kapittelet omhandler definisjonene av astma, vanskelig

astma og alvorlig astma, der begrepet «astmakontroll» er meget sentralt.

Definisjoner

AstmaAstma bronkiale er en heterogen sykdom, vanligvis kjennetegnet ved kronisk

luftveisinflammasjon. Kliniske karakteristika er piping/hvesing, tetthet i brystet samt tung

pust og hoste, som varierer i intensitet over tid, sammen med variabel ekspiratorisk

luftstrøms-begrensning (5, 6).

Vanskelig astma

I norsk klinisk praksis brukes vanligvis termer som «vanskelig», «behandlingsrefraktær», eller

«steroidresistent» astma når pasienten ikke oppnår symptomkontroll til tross for optimal

behandling med konvensjonelle medikamenter. Disse termene fremstår nokså synonymt

9

med samlebegrepet «difficult-to-treat asthma» i engelsk terminologi (7). «Vanskelig astma»-

gruppen omfatter reelt alvorlig astma, men inkluderer også personer som:

a) ikke bruker foreskrevne astmamedisiner som avtalt (nedsatt etterlevelse av behandlingen)

b) bruker medikamentene, men med mangelfull inhalasjonsteknikk

c) eksponeres jevnlig for triggere som vedlikeholder plagene

d) lider av komorbide tilstander som forverrer astmasymptomene

e) kan bedres ved endring i konvensjonelle astmamedikamenter

f) er feildiagnostiserte

Alvorlig astma

Verdens helseorganisasjon (WHO) beskriver alvorlig astma som «ukontrollert astma som kan

gi økt risiko for hyppige forverrelser (eller død) og/eller skadelige medikamentelle reaksjoner

og/eller kronisk sykelighet» (8).

European Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ATS) retningslinjene fra 2014

og 2019 (9, 10) benytter en mer klinisk, praktisk definisjon: «Astma der høydose inhalerte

kortikosteroider (IKS) med tillegg av et ekstra kontroller-medikament (GINA trinn 4-5

behandling), eller orale kortikosteroider (OKS) ≥ 50 % av tiden, i løpet av det siste året er

nødvendig for å opprettholde astmakontroll, eller der astmakontroll ikke oppnås på tross av

slik behandling».

Følgende medikamentklasser regnes som ekstra kontroller: Langtidsvirkende β2-agonist

(LABA), leukotrien-reseptor-antagonist (LTRA), langtidsvirkende muskarin-reseptor-

antagonist (LAMA) eller methylxantiner (teofyllin).

Videre anbefaler ERS/ATS arbeidsgruppen å skille «vanskelig astma» fra reell «alvorlig

astma» ved følgende fremgangsmåte:

Sikre god etterlevelse av konvensjonell anti-astmatisk behandling, inkludert god

inhalasjonsteknikk, samt grundig generell opplæring om sykdommen

Unngå astmatriggere/relevant eksponering

Påvise og behandle komorbide stilstander

10

Innfrir pasienten fremdeles kriteriene for alvorlig astma etter oppfølging på de tre punktene

over er diagnosen alvorlig astma stilt.

Følgende begrep i ERS/ATS definisjonen av alvorlig astma krever avklaring:

a) Hva er grensen for «høydose» av de forskjellige inhalerte kortikosteroider (IKS)?

b) Hva er definisjonen på kontrollert (behandlingsmål oppnådd) versus ikke-kontrollert

astma?

Vedrørende a) er grensen for “høydose IKS” i ERS/ATS-retningslinjen høyere enn det som

benyttes i klinisk praksis. Norske kombinasjonspreparater av IKS og LABA tillater ikke

steroiddoser på disse nivåene for flere av preparatene uten at maksimal dose av LABA-

komponenten overskrides, og tillegg av inhalasjonspreparat med kun IKS kan være aktuelt i

noen tilfeller. Her er grensene i GINA-retningslinjen (5, 6) mer gjennomtenkt i forhold til

kombinasjonspreparatene som finnes på markedet, med unntak av flutikason furoat, der

høyeste anbefalte dose i Norge er 184 μg/døgn i kombinasjon med LABA (Tab 2). Denne

forskjellen skyldes at produsentene av nyere inhalatorer er pålagt å benevne levert dose ut

av medisinboksen og ikke pakket dose.

Tabell 2

Definisjon av høydose IKS ifølge GINA(5, 6) og ERS/ATS (9) sine retningslinjer for voksne

Navn Daglig dose GINA (μg)* Daglig dose ERS/ATS (μg)*

Budesonid >800 ≥1600

Flutikason dipropionat >500 ≥1000

Mometason furoat >440 ≥800

Beklometason dipropionat >400** ≥2000

Ciklesonid >320 ≥320

Flutikason furoat ≥200 ≥184

Triamcinolon acetonid >2000 ≥2000

**beklometason levert som pulver eller nyere HFA (hydrofluoralkan) -drevet spray

11

Vedrørende b) er definisjonen for ukontrollert astma (9) basert på innfrielse av minst ett av

følgende fire kriterier:

1. Dårlig symptomkontroll.

1.1. Astma Kontroll Test (AKT) < 20 (11)

2. Hyppige forverrelser

2.1. To eller flere kurer med systemisk kortikosteroid (≥ 3 dager hver) siste året

3. Sykehusinnleggelse for astma

3.1. Minst én sykehusinnleggelse siste året

4. Luftstrømsbegrensning

4.1. FEV1 < 80 % av forventet verdi etter adekvat pause (ift. virketid) fra

bronkodilaterende behandling (kombinert med redusert FEV1/FVC, ev. < LLN (nedre

normalgrense)

Kontrollert astma som forverres under nedtrapping av høydose IKS, OKS eller seponering av

biologisk medikament regnes også som ukontrollert etter de samme fire kriterier.

12

4 Kvalitetssikring av astmadiagnostikk, pasientopplæring og allergiutredning ved mistenkt alvorlig astma

Følgende punkter bør undersøkes ved mistenkt alvorlig astma(9)

1. Er diagnosen riktig?

2. Hvordan er etterlevelsen av behandlingen?

a. Strukturert pasientopplæring/ astmaskole

b. Skriftlig behandlingsplan

c. Inhalasjonsteknikk

3. Finnes utløsende faktorer som kan unngås?

a. Allergiutredning

b. Annen eksponering

På slutten av dette kapittelet foreslås en sjekkliste til bruk ved vanskelig astma (tabell 3).

Er astmadiagnosen rett (5, 6)?

Normal spirometri og/eller negativ reversibilitetstest (med hurtigvirkende bronkodilatator)

utelukker ikke astma og positiv reversibilitetstest forekommer også ved kols.

Bronkiale provokasjonstester (BPT) er sentrale tester ved mistanke om astma. BPT gjøres

fortrinnsvis på pasienter med normalt spirometriresultat, og som ikke er under behandling

med kortikosteroid eller leukotrien-antagonist.

BPT kan inndeles i direkte (12) og indirekte (13) tester. Farmakologiske stoffer som histamin

og metakolin (12) virker direkte på glatt muskulatur og forårsaker kontraksjon og

luftveisinnsnevring. Fysiske provokasjoner som hyperpné (13, 14) (eukapnisk voluntær

hyperventilasjon) og hyperosmolar stimulering (hyperton NaCl, Mannitol (13, 15)), fører til

kontraksjon av glatt muskulatur indirekte via frigjøring av mediatorer fra inflammatoriske

celler, som svar på fysisk stimulering.

13

Direkte tester er sensitive, men mindre spesifikke, og gir flere falske positive resultater.

Metakolintest må derfor benyttes med forsiktighet til å skille mellom astma, andre

obstruktive lungesykdommer og laryngeal obstruksjon (16). Indirekte tester (13) er mindre

sensitive, men mer spesifikke.

Spesielt ved vanskelig astma er det viktig å bekrefte astmadiagnosen. I en studie av 613

pasienter med legediagnostisert astma (17) hadde 33 % ikke astma ved utvidet testing, men

hovedsakelig rhinitt, gastroøsofageal reflukssykdom (GERD) og laryngeal obstruksjon. Totalt

12 personer hadde ikke-diagnostisert kardiovaskulær tilstand.

Etterlever pasienten oppsatt behandlingsregime («adherence»)?

Manglende etterlevelse av behandlingen er en hyppig årsak til manglende astmakontroll og

forverrelser og må avdekkes før eventuell justering av behandling.

For å sikre god etterlevelse av astmabehandlingen forutsettes:

a. Strukturert pasientopplæring/astmaskole

Strukturert pasientopplæring kombinert i grupper og individuelt har vist seg

kostnadseffektivt med bedring av lungefunksjon, livskvalitet og redusert

sykmelding (18) og med samtidig betydelig innsparing. Særlig pasienter med

alvorlig astma trenger opplæring av helsepersonell med bred erfaring, som i

større grad finnes i sykehus.

b. Skriftlig behandlingsplan

Behandlingsplan skal i tillegg til fast medisinering inneholde tiltak for økt

medisinering ved begynnende forverring. Erfaringsmessig forstås en skriftlig

behandlingsplan først etter forutgående pasientopplæring.

c. Kontroll av inhalasjonsteknikk

Inhalasjonsteknikken kan selv hos pasienter med langvarig astma være

mangelfull, og bør alltid kontrolleres både som ledd i en systematisk

utredning og regelmessig under oppfølging.

Utløsende faktorer som kan unngås?

14

a. Allergiutredning:

Allergiutredning består av en god anamnese, klinisk undersøkelse og sensibiliseringstester

(prikktest, serologi). Allergen eksponering kan forverre astmasymptomer, og eventuelle

relevante eksponeringer bør avdekkes gjennom anamnesen.

Allergisk astma starter ofte i barndommen og er forbundet med egen historie og/eller

familiehistorie på allergiske sykdommer som eksem, allergisk rhinitt eller allergi mot mat eller

medisiner (5, 6). Husstøvmidd- og katteallergi er de mest fremtredende allergier forbundet med

astma og astma alvorlighetsgrad (19). Påvisning av allergier kan bidra til å kartlegge triggere som

forverrer astmasymptomer, og kan ha praktisk betydning for rådgivning om allergensanering og

andre forebyggende tiltak.

Fakta om prikktest:

diagnostisk verktøy sammen med anamnesen

alene ikke diagnostisk for allergi - positiv prikktest (20) eller serologi viser at personen er

sensibilisert, men diagnosen skal baseres på korresponderende og relevant klinikk

billigere enn serologi ved utstrakt bruk

gir raskere svar

avhengig av godt trenet personell

både prikktest og serologiske tester har høy negativ prediktiv verdi (21)

legemidler som kan interferere med resultatene må seponeres

Fakta om serologi:

total IgE er lite egnet til å screene for allergi og har lav sensitivitet og spesifisitet

ved høy total IgE kan man få falsk positiv spesifikk IgE med lave verdier

man kan ha normale verdier av total IgE og forhøyede verdier av spesifikt IgE

spesifikt IgE kan supplere eller erstatte prikktest når

o prikktest er vanskelig å utføre, som ved signifikant dermografisme eller ved alvorlig

hudsykdom

o når man mistenker uttalt sensitivitet (etter en alvorlig anafylaktisk reaksjon)

o pasienten bruker medikamenter som interfererer med resultatene og som ikke

bør seponeres (f.eks. anti-histaminer, enkelte antidepressiva m.m.)

15

Molekylær-basert diagnostikk kan benyttes for utvalgte pasienter hvor andre undersøkelser gir

inkonklusive svar (22). Slike undersøkelser bør kun benyttes av helsepersonell med allergologisk

kompetanse.

b) Annen eksponering:

Er pasienten eksponert for tobakk, yrkeseksponering, forurensing eller relevante

medikamenter? Personer med astma kan være mer følsom enn andre for luftforurensning

både i inne- og utemiljøet. Vedrørende luftforurensning vises til rapport fra ERS (23).

Eksponering for både allergener og irritanter kan også forekomme i arbeidssituasjonen. Slik

eksponering bør komme fram gjennom arbeidsanamnesen og være førende for videre

utredning og tiltak.

Tobakksrøyking:

Aktiv og passiv røyking bidrar til forverring av astma både på kort og lang sikt (24). Rundt 15-

30 % av pasienter med astma røyker eller har en aktiv røykehistorie bak seg. Røyking er

forbundet med økt bronkial hyperreaktivitet (25). Røyking blant personer med astma fører

ikke overraskende til et økende innslag av kols. Det er allikevel viktig å presisere at en

tilsynelatende fiksert obstruksjon ikke nødvendigvis behøver å være kols-betinget hos en

røykende person med astma (24). Ved astma er både røyking og fedme assosiert med

redusert kortikosteroideffekt, kanskje fordi begge bidrar til en mer nøytrofilpreget

inflammasjon i luftveiene. Nedsatt effekt av inhalerte og perorale steroider (steroidresistens)

hos røykende personer med astma er velkjent (26, 27).

Medikamenter:

Acetylsalisylsyre og andre NSAIDs kan utløse alvorlig luftveisobstruksjon hos opp til 20 % av

voksne med alvorlig astma, se nærmere omtale i kapittel 5; komorbiditeter under pkt. 1. β-

reseptor-antagonister, både som systemisk behandling og som øyedråper, kan trigge astma.

Selv β1-selektive reseptor-blokkere gir økt risiko for forverret astma, men kan forsøkes under

nøye oppfølging ved sterk behandlingsindikasjon. Ikke-selektive β-reseptor-antagonister bør

unngås hos personer med astma (28).

16

Tabell 3. Sjekkliste ved mistenkt alvorlig astma

Bekreftet astmadiagnose?

(alle)

Sykehistorie forenlig med astma (typiske symptomer,

variasjon)

Objektivt bekreftet variasjon i lungefunksjon over tid;

spontant, med behandling (akutt reversibilitetstest) eller ved

bronkial provokasjonstesting

Differensialdiagnoser vurdert (Kapittel 5) og utelukket

Er astmaen ukontrollert?(minst én)

Luftveisobstruksjon (lav FEV1) tross adekvat behandling

Hyppige forverrelser siste år med behov for OKS ≥ 2 ganger

Astmaforverrelse med behov for sykehusinnleggelse

Lav AKT (<20) eller kontrollert astma som forverres etter

reduksjon av høydose IKS eller OKS

Er pasientens

egenkompetanse

optimal?

(ja på alle punkt, hvis nei

justér og kontrollér)

Inhalasjonsteknikk

Medikament etterlevelse («adherence»)

Skriftlig behandlingsplan, ev. selvmonitorering (PEF måling)

Unngår triggere (allergier, irritanter, yrkeseksponering,

forurensing, medikamenter)

17

5 Differensialdiagnoser og komorbiditeter

Differensialdiagnoser til astma er tilstander som kan foreligge istedenfor astma, som fullt ut

forklarer symptombildet, eller der astma bare er en del av hele sykdomsbildet.

Komorbide sykdommer er tilstander som opptrer med høyere forekomst hos personer med

astma enn i den generelle befolkning. Diagnostikk av disse tilstandene er viktig fordi de ofte

kan være alvorlige i seg selv, eller behandling av disse kan virke positivt inn på

astmasymptomene.

Differensialdiagnoser til alvorlig astma

1 Eosinofil granulomatose med polyangitt (EGPA)

Eosinofil granulomatose med polyangitt (EGPA) (tidligere kalt Churg-Strauss syndrom) er en

multisystemsykdom med nekrotiserende vaskulitt i små- og mellomstore kar. EGPA er

karakterisert ved kronisk rhinosinusitt, astma og uttalt eosinofili i perifert blod (≥1500

celler/µL og/eller >10 % eosinofile ved differensialtelling). Etiologien er ukjent (29).

Astma er et kardinaltrekk ved EGPA og forekommer hos mer enn 95%. Astma forutgår

vanligvis vaskulittfasen med ca. 8 til 10 år. Perifer nevropati (vanligvis mononeuritis

multiplex) sees hos opptil 75 % av pasientene. To tredjedeler har hudmanifestasjoner, som

palpabel purpura eller subkutane knuter, og hudbiopsi er ofte nyttig for å bekrefte

diagnosen. Hjerteaffeksjon er en alvorlig manifestasjon av EGPA, og står for omtrent

halvparten av dødsfallene. Nyrer, gastrointestinaltraktus, muskler og CNS kan også være

involvert.

De fleste pasienter med EGPA har betydelig eosinofili i perifert blod, vanligvis >1500/µL, ofte

5000 til 9000/µL. Antinøytrofile cytoplasmatiske antistoffer (ANCA) er til stede hos 30 til 60

% av EGPA-pasienter, oftest rettet mot myeloperoksidase med et perinukleært fargemønster

(kalt MPO-ANCA eller P-ANCA). På høyoppløselighets CT (HRCT) sees ofte flekkvise

parenkymfortetninger eller mattglassfortetninger i lungene.

EGPA-diagnosen bekreftes ved lungebiopsi eller biopsi av annet affisert vev. Behandlingen er

systemiske kortikosteroider i kombinasjon med cyclofosfamid, metotrexat og azatioprin.

18

Utprøvende behandling med monoklonale antistoffer (rituximab) og anti-IL-5 kan vise seg

nyttig (30).

2 ABPA (Allergisk bronkopulmonal aspergillose)

ABPA er en overfølsomhetsreaksjon mot muggsoppen Aspergillus, som oftest Aspergillus

fumigatus. Prevalensen av ABPA hos personer med astma er i utenlandske studier estimert

til å være mellom 2.5 og 22.3 %. Det kliniske bildet preges av astmasymptomer og

residiverende forverringer. Disse pasientene har typisk rikelig med slimproduksjon og under

oppfølging legger man merke til et raskt fall i lungefunksjon. Diagnosen baserer seg på en

kombinasjon av kriterier som må oppfylles i tillegg til bekreftet astma (eller cystisk fibrose).

Kriteriene er satt sammen av radiografiske forandringer som samsvarer med ABPA (sentrale,

sylindriske bronkiektasier først og fremst i overlapper, bronkialveggsfortykkelse,

slimplugging med perihilære fortetninger, migrerende lungeinfiltrater etc.), positiv prikktest

mot Aspergillus fumigatus, påvisning av spesifikk IgE og IgG mot Aspergillus fumigatus,

forhøyet total IgE (typisk >1000 ng/mL eller >416 IU/mL), eosinofili, og presipiterende

antistoffer mot Aspergillus (31).

Sensibilisering for Aspergillus ved alvorlig astma med fravær av andre kriterier for ABPA

betegnes «alvorlig astma med soppsensibilisering» (Severe Asthma with Fungal

Sensitization; SAFS)(24). Håndteringen av denne tilstanden diskuteres; ERS/ATS-

retningslinjene anbefaler at SAFS, uten andre oppfylte kriterier for ABPA, ikke skal behandles

med anti-soppmidler (9).

Behandlingen av ABPA er først og fremst perorale steroider med nedtrapping over 6-8 uker,

ev. kombinert med itraconazole eller voriconazole ev. posaconazole(30).

3 Dysfunksjonell pusting (DP)

DP er en heterogen og dårlig definert tilstand med en rekke undertyper. DP forekommer hos

opp til 50 % av personer med alvorlig astma. Vanligst er kronisk hyperventilasjon og apikalt

pustemønster («puster med skuldrene»). Symptomene er ofte intens dyspné ved selv lav

fysisk aktivitet, svimmelhet, prikking i fingre og rundt munnen, lufthunger, gjesping og

sukking. Symptomene på DP kan være vanskelig å skille fra astmasymptomer og kan dermed

19

bidra til overbehandling av astma. Diagnostisering av DP er ikke standardisert. Nijmegen

spørreskjema (32) og observasjon under test av fysisk yteevne kan være til hjelp. Trening

under instruksjon av fysioterapeut kan være nyttig.

4 Stemmebåndsdysfunksjon/ILO

ILO (inducible laryngeal obstruction) tidligere kaldt VCD (vocal cord dysfunction) og PVFM

(paradoxical vocal fold movement), karakteriseres av pustevansker på grunn av dynamisk

forsnevring i strupen, oftest ved innpust. Dersom pustevanskene oppstår ved aktivitet

betegnes det EILO (Exercise induced laryngeal obstruction).

EILO kan oppstå i to nivåer:

Medialisering/inndragning av de aryepiglottiske folder og/eller strupelokk under

maksimal anstrengelse som forsvinner raskt etter stopp av aktivitet.

Medialisering/inndragning på stemmebåndsnivå ved at stemmebåndene ikke

abduseres som normalt ved innpust, men heller lukker seg i varierende grad.

Medialisering/inndragning av både aryepiglottiske folder og stemmebånd er det

vanligste funnet. Sikker diagnostisering av EILO krever kontinuerlig laryngoskopi

under testing.

EILO blir ofte feildiagnostisert som astma, men astmamedisiner har liten eller ingen effekt.

EILO kan oppstå hos begge kjønn i alle aldre, men forekomsten er størst blant kvinner i 12-20

års alder. Mange av de som har EILO er aktive idrettsutøvere. Trolig er begge deler farget av

utsiling, da svenskene har sett lik fordeling hos begge kjønn, uavhengig av aktivitetsgrad.

EILO ikke vil være så fremtredende dersom en unngår aktivitet.

Symptomer på EILO kan være at det blir tungt å puste inn, det snører seg i halsen, det

kommer inspiratoriske hvese- og pipelyder (stridor), man får vondt i brystet, man blir kvalm

eller får hodepine eller man begynner å hoste. Ofte begynner pustevanskene gradvis og

varer som regel noen få minutter under og like etter maksimal anstrengelse. Noen kan få

panikk, som gjør det verre å trekke inn luft og hyperventilasjon og ev. påfølgende besvimelse

kan forekomme. Prognosen er ofte god dersom tilstanden oppdages tidlig nok. EILO er ikke

farlig, men kan oppleves som svært ubehagelig. Mange har både EILO og astma, og begge

deler må da behandles optimalt for å kunne gi pasienten god nok behandling.

20

5 Gastroøsofageal reflukssykdom (GØRS) (Gastroesophageal reflux disease, GERD)

Gastroøsofageal refluks kan sees hos opptil 3 av 4 av dem med alvorlig astma (30). Refluks

kan trigge VCD. Samtidig viser kliniske studier med anti refluks-behandling ofte liten eller

ingen effekt på astmakontroll. Refluks skal allikevel behandles etter vanlige retningslinjer.

Siden både pH-målinger og endoskopi har begrenset sensitivitet for diagnosen GERD, kan

utprøving av klinisk effekt av PPI forsvares som et diagnostisk tiltak hos pasienter med GERD-

symptomer. Høydosering av beta2-agonister er vist å kunne svekke tonus i gastroøsofageale

sphinchter og dermed øke tendensen til refluks. Det kan oppstå en ond sirkel der økende

refluks forverrer astma og dermed øker beta2-forbruket.

6 Bronkiektasier

Kronisk hoste og ekspektorasjon er vanlige symptomer ved bronkiektasisykdom, sammen

med residiverende infeksjoner. Bronkiektasier kan forekomme hos asymptomatiske, og kan

påvises ved HRCT. Inntil 40 % av personer med alvorlig astma kan ha bronkiektasier (33, 34).

Ved alvorlig astma med hoste og ekspektorasjon bør HRCT vurderes. Fysioterapi, saltvanns-

inhalasjoner, lavdose makrolidbehandling og i alvorlige tilfeller inhalasjon med antibiotika er

vanlige behandlingsalternativer.

Andre differensialdiagnoser kun nevnt med overskrift av plasshensyn:

1. Kols

2. Sarkoidose

3. Bronchiolitis obliterans

4. Cystisk Fibrose

5. Hypersensitivitetspneumonitt

6. Hypereosinofil lungesykdom

7. Trakeobronkomalasi

8. Lungeembolisme

9. Koronar hjertesykdom med svikt

10. Endobronkial tumor/fremmedlegeme/trakealstenose av forskjellige grunner

21

Komorbide tilstander til alvorlig astma

1 Kronisk rhinosinusitt med og uten nesepolypper

Sykdom i øvre og nedre luftveier forekommer ofte samtidig. De fleste pasienter med astma,

allergisk eller ikke-allergisk, har rhinitt. Det er i flere studier funnet en sammenheng mellom

alvorlighetsgrad av sykdom i øvre luftveier og alvorlighetsgrad av astma (35). Kronisk

rhinosinusitt, karakterisert ved tett og rennende nese, pressfornemmelse i bihulene og

redusert luktesans, forekommer også hyppig, og er rapportert hos opptil 50 % av de med

alvorlig astma (30). Pasienter med alvorlig astma bør undersøkes/utredes med tanke på

sykdom i øvre luftveier (se også punkt 1 vedrørende differensialdiagnoser). Kronisk

rhinosinusitt med nesepolypper er typisk for alvorlig astma og er da særlig assosiert med

sent debuterende eosinofil astma. Det er ikke uvanlig med samtidig overfølsomhet for

NSAIDs. NSAIDs-overfølsomhet er rapportert hos 20 % av personer med alvorlig astma,

kronisk rhinosinusitt og nasale polypper. Tilstanden betegnes som «Non-steroidal anti-

inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease» (NERD), tidligere betegnet Samters

triade. NERD er en kronisk progressiv, eosinofil inflammasjon av luftveiene forårsaket av en

ubalanse i arakidonsyre-metabolismen som fører til overproduksjon av inflammatoriske

mediatorer. Inntak av cyclooxygenase-1(COX-1)-hemmende medikamenter (NSAIDs) fører til

ytterligere frisetting av inflammatoriske mediatorer som histamin og leukotriener, og akutt

forverring av rhinitt og/ eller astmasymptomer. Det er ingen in vitro-test for diagnose, oral

provokasjontest med ASA regnes som gullstandard for diagnostisering av NERD. Vi henviser

til Praktisk veileder i håndtering av NSAIDs-overfølsomhet for utredning ved mistenkt NERD

(36).

2 Allergisk rhinitt/rhinokonjunktivitt

Både allergisk og ikke-allergisk rhinitt øker risiko for utvikling av astma (35). De fleste

pasienter med allergisk astma har også allergisk rhinitt. I utredningen er det viktig å bekrefte

sammenhengen mellom allergeneksponering og symptomer. Klinisk undersøkelse er viktig

for å kunne avdekke andre årsaker til symptomene og eventuelle kompliserende forhold.

Optimal behandling av sykdom i øvre luftveier er viktig. For medikamentell behandling

henviser vi til gjeldende anbefalinger for behandling av allergisk rhinitt/rhinokonjuktivitt (35,

37).

22

3 Psykologiske faktorer

Angst og depresjon er underdiagnostisert og finnes hos opptil 50 % hos voksne med alvorlig

astma. Cochrane har evaluert psykologisk intervensjon med ulike avslappings- og

atferdsteknikker ved slike tilstander hos både hos voksne og barn, men finner ingen sikker

effekt av slik tilnærming (38). «Hospital Anxiety and Depression Scale» (HADS) egner seg

godt for kartlegging av slike tilstander (39). Ved skår ≥ 8 bør psykiatrisk henvisning vurderes.

4 Fedme

Fedme hos personer med alvorlig astma er assosiert med dårligere astmakontroll, og spesielt

økt risiko for forverringer og sykehusinnleggelser. Fedmerelaterte komorbiditeter, som

gastroøsofageal refluks og søvnapné, kan også bidra til dette. Økt forbruk av perorale

kortikosteroider er vanlig og kan bidra til økt overvektsproblematikk.

Sent debuterende ikke-eosinofil alvorlig astma med fedme og hovedsakelig hos kvinner

defineres av flere som en egen fenotype av alvorlig astma. Personer med astma og fedme

har et sterkere innslag av nøytrofil inflammasjon i luftveiene, noe som kan ha sammenheng

med økt inntak av mettet fett, som bidrar til nøytrofili i luftveiene. Dette kan også forklare

redusert steroidfølsomhet ved fedmerelatert alvorlig astma (40).

5 Obstruktiv søvnapné (Obstructive Sleep Apnea Syndrome/OSAS)

Obstruktiv søvnapnésyndrom (OSAS) sees hos opp mot 1/3 av personer med alvorlig astma,

og er assosiert med dårlig symptomkontroll og hyppige forverringer. En potensiell ond sirkel

kan oppstå ettersom OSAS forverrer astmakontroll og astma øker risikoen for OSAS. Hvis

OSAS mistenkes, bør pasienter henvises til polygrafi (24).

23

Figur 1. Differensialdiagnoser og komorbiditeter ved alvorlig astma

Komorbiditeter ved alvorlig astma (omskrevet etter Porsbjerg og Menzies-Gow (30))

24

6 Fenotyper / Endotyper

I de siste årene har man i økende grad oppfattet astma som en paraply-term eller et

syndrom, som inneholder grupper av pasienter med ulike sykdomsmekanismer og

karakteristika (41, 42).

Astma-fenotyper beskriver grupper av pasienter med fellestrekk i observerbare

manifestasjoner av astma, inkludert kliniske, fysiologiske og inflammatoriske mål (41). I 2011

ble begrepet «endotype» lansert, som defineres som en subtype av astma med en distinkt

patofysiologisk mekanisme (43). Et mål i fremtida er å finne kliniske fenotyper som i større

grad korrelerer med biologiske endotyper (44) for å kunne målrette terapi mot den

patologiske prosessen og forbedre behandlingsresponsen (45).

Det amerikanske forskningsprogrammet ‘Severe Asthma Research Program’ (SARP)

identifiserte fem kliniske grupper av alvorlig astma, basert på kjønn, atopi og alder ved debut

(før eller etter 12 års alder regnes for henholdsvis tidlig eller sein debut). Pasienter med tidlig

debut av astma har oftere atopisk sykdom, mens pasienter med sein debut oftere er kvinner

og røykere (46).

To vanlige inndelinger av fenotyper ved alvorlig astma er inflammatorisk fenotype og

molekylær fenotype. Vi skal her kort beskrive begge, men vi anbefaler at pasienter med

alvorlig astma klassifiseres som molekylær fenotype - T2-høy eller T2-lav.

Inflammatorisk fenotype

Inflammatorisk fenotype henspiller på hvilken type inflammatoriske celler som dominerer i

prøver fra bronkialslimhinne eller indusert sputum, og inndeles i en av fire fenotyper:

eosinofil, nøytrofil, blandet eller paucigranulocyttisk fenotype (hverken økning av eosinofile

eller nøytrofile granulocytter) (47).

Eosinofil fenotype karakteriseres av eosinofile i sputum ≥ 2-3 % eller eosinofile i perifert blod

(B-eos) > 300/µl, og økt tendens til respons på IKS eller OKS (47). Nøytrofil fenotype

karakteriseres av >40-60 % nøytrofile granulocytter i sputum (48). Nøytrofil astma anses som

mindre steroidfølsom (47), og ses oftere hos røykere og hos overvektige. Blandet

25

inflammatorisk fenotype med økt andel av både eosinofile og nøytrofile i sputum

identifiserer en gruppe pasienter med dårligst lungefunksjon og astmakontroll (48, 49).

Pasienter som verken har økt mengde nøytrofile eller eosinofile granulocytter i sputum har

paucigranulocyttær astma. Denne inflammatoriske fenotypen er også kjennetegnet av liten

respons på steroider (48). Samtidig kan lav andel av eosinofile granulocytter også være et

resultat av vellykket behandling med IKS (50).

Molekylær fenotype

T2-høy

T2 refererer til type-2-cytokiner IL-4, IL-5, og IL-13, og cellene som produserer dem, blant

andre T-hjelper-2 (Th2) celler, «Innate lymphoid cells» 2 (ILC2), mastceller, eosinofile,

basofile, makrofager (51). Ved T2-høy astma finner man holdepunkter for T2-drevet

inflammatorisk prosess i luftveiene (47). På molekylært nivå kan T2-høy-astma defineres ved

uttrykk av et sett med IL-13-induserbare gener i prøver fra bronkialslimhinne.

T2-høy molekylær fenotype ses hos mer enn halvparten av pasienter med alvorlig astma.

Disse pasientene har høyere grad av bronkial hyperreaktivitet, høyere s-total-IgE, B-eos og

sputum-eosinofile, og responderer også ofte på IKS. «NSAIDs-exacerbated respiratory

disease» (NERD) og allergisk astma er eksempler på astma-endotyper innen gruppen T2-høy

fenotype.

T2-lav

Den underliggende biologien og viktige drivere for den patologiske prosessen ved T2-lav-

astma er omdiskutert, i mindre grad forstått, og behandlingsalternativene per i dag er få

(51). Pasienter med T2-lav signatur responderte lite eller ingenting på IKS (52).

Biomarkører

Det er gjort omfattende forskning for å undersøke om biomarkører kan predikere

behandlingseffekt og dermed valg av type behandling ved alvorlig astma. I den sammenheng

er det vesentlig å avgjøre om pasienten har T2-høy-astma, som er knyttet til effekt av anti-IL-

5 og anti-IgE farmakologisk behandling.

26

T2-høy-astma

Pga. kompleksiteten i de inflammatoriske signalveier ved alvorlig astma er det overlapp

mellom de forskjellige biomarkører ved fenotyper og endotyper av astma (53). Tilgjengelige

biomarkører for T2-høy-astma er B-eos, fraksjon av ekshalert nitrogenoksid i utåndingsluft

(FeNO) og sputum-eosinofile (54). B-eos og FeNO benyttes som surrogat-markører for

sputum-eosinofile (55).

B-eos er en rimelig og lett tilgjengelig test, og den kan påvise T2-høy/eosinofil astma og

predikere effekt av anti-IL5-behandling (54). I utviklingsprogrammet for mepolizumab fant

man ingen bedre biomarkør for effekt enn B-eos (56), og historiske verdier av B-eos ≥ 300

celler/µl eller aktuell verdi over 150 har blitt foreslått som «cut-off» for prediksjon av effekt

av mepolizumab (57) hos pasienter med alvorlig astma og høydose IKS eller OKS. Det er

imidlertid omdiskutert i hvor stor grad B-eos reflekterer eosinofile i den patologiske

prosessen (49). B-eos har kort halveringstid og betydelig variabilitet fra dag til dag, og «cut-

off» for positiv test er ikke endelig avklart.

FeNO er et mål på inflammasjon i luftveiene ved astma, og reduseres av IKS, men det er

betydelig overlapp mellom friske kontroller og pasienter med astma. Eosinofil inflammasjon

er usannsynlig hos symptomatiske pasienter med lav FeNO (<25 ppb), mens høy FeNO (>50)

gjør eosinofil inflammasjon sannsynlig (58). Ved alvorlig astma identifiserer høy FeNO

pasienter med hyppige eller alvorlige forverrelser, hyppig bruk av helsetjenester og dårlig

symptomkontroll (55), og har blitt foreslått som mulig biomarkør for risikostratifisering (59).

FeNO kan også være forhøyet som markør på dårlig etterlevelse eller liten respons på IKS

(60). FeNOs rolle som biomarkør for T2-høy astma er ikke avklart (61, 62).

Høy FeNO eller B-eos predikerer effekt av behandling med anti-IgE (omalizumab) (52). B-eos

> 300 celler/µl er assosiert med mer uttalt behandlingseffekt ved alvorlig astma, men

omaluzimab har vist god effekt også ved lavt nivå av B-eos og FeNO (63, 64). B- eosinofile ≥

260 celler/ µl og FENO ≥ 20 har blitt forslått som «cut-off» for prediksjon av behandlings-

effekt av omaluzimab (lavt evidensnivå)(7, 10).

Serum-periostin skilles ut av bronkiale epiteliale celler og fibroblaster som respons på T2-

cytokiner IL-13 og IL-4, og kan predikere effekt av anti-IL-13 og anti-IgE i noen studier (49),

27

men flere studier behøves for å kunne fastslå hvilken plass biomarkøren har ved alvorlig

astma (65).

Høy s-IgE er en markør på atopisk astma, men er en dårlig biomarkør for respons på anti-IgE

og predikerer ikke respons på anti-IL-5 (60).

Ved mistanke om alvorlig astma bør det foretas en systematisk utredning med henblikk på å

bekrefte diagnosen, utelukke differensialdiagnoser, vurdere triggere og komorbiditeter samt

vurdere fenotype. Ved alvorlig astma anbefales allergologisk utredning (se også kapittel 4),

måling av B-eos og FeNO som ledd i utredning og for å klassifisere pasienten i fenotype T2-

høy eller -lav.

T2-lav astma:

Ved non-eosinofil astma har man ingen gode biomarkører. Nøytrofile i perifert blod kan ikke

brukes som indirekte mål på sputum-nøytrofile granulocytter. Sputum-nøytrofile har blitt

brukt som biomarkør for nøytrofil astma, med varierende «cut-off»-verdier (>40-60 % av

cellene). Ved fravær av kliniske karakteristika og T2-høye biomarkører klassifiseres astma

som T2-lav astma (se figur 2 kapittel 7).

28

7 Farmakologisk og bronkoskopisk behandlingKort omtale:

a) Konvensjonell astmamedikasjon

b) Vaksinasjon

c) Allergen immunterapi

Utfyllende omtale:

i) Biologiske medikamenter

ii) Bronkial termoplastikk

a) Inhalerte kortikosteroider (IKS) er essensiell behandling for å oppnå astmakontroll, og

dette lykkes hos de aller fleste ved riktig bruk. Denne veilederen går ikke nærmere

inn på konvensjonell astmabehandling – GINA-behandlingsstigen anbefales benyttet

og kan finnes på det hyppig oppdaterte nettstedet https://ginasthma.org/.

b) Influensavaksine anbefales for pasienter med kronisk lungesykdom, se anbefalinger

fra Folkehelseinstituttet (FHI) (66).

Behov for vaksinasjon med pneumokokkvaksine vurderes individuelt, se gjeldende

anbefalinger fra FHI (67).

c) Allergen immunterapi (AIT) er et immunmodulerende behandlingsalternativ ved IgE-

mediert luftveisallergi som kan indusere toleranse mot det benyttede allergenet. Det er

en veletablert behandling for allergisk rhinokonjunktivitt (68). Det er nå et stort antall

placebokontrollerte studier som viser signifikant effekt av AIT målt ved reduksjon av

symptomer og redusert medikamentbruk ved allergisk rhinokonjuktivitt (68, 69). En

systematisk oversikt og metaanalyse som nylig ble publisert viste at AIT reduserte

astmasymptomer og astmamedikasjon ved allergisk astma (70). Det er imidlertid ikke

konsensus om hva som er de beste kliniske effektmål for å evaluere effekt av AIT ved

astma, og det er kun nylig at eksaserbasjoner og astmakontroll har blitt brukt som

primære effektmål. Det er få studier som er blitt utført for spesifikt å evaluere AIT-effekt

ved allergisk astma og som har hatt astmaspesifikke primære effektmål som

29

https://ginasthma.org/

astmakontroll, eksaserbasjoner og langtidseffekter av AIT (70). Det er også mangelfull

kunnskap om sikkerhet ved bruk av AIT ved alvorlig astma.

I en nylig publisert studie, som inkluderte pasienter med husstøvmiddallergi og ikke

velkontrollert/mindre alvorlig allergisk astma, reduserte sublingual tablett AIT mot midd

antall eksaserbasjoner av astma (71). Pasienter med FEV1< 70% av forventet verdi eller

forverring i løpet av siste 3 måneder ble ekskludert fra studien. Sublingual AIT mot

husstøvmidd er blitt inkludert i GINA 2018 som mulig tilleggsbehandling ved

behandlingstrinn 2 hos denne pasientgruppen (5).

Ukontrollert astma er en risikofaktor for alvorlige systemiske reaksjoner ved AIT. I

henhold til gjeldende guidelines er ukontrollert astma eller alvorlig astma

kontraindikasjoner for AIT (68).

Omaluzimab- behandling hos pasienter med alvorlig allergisk astma og allergisk rhinitt er

vist å kunne ha effekt både på astma og allergisk rhinitt-symptomer (72).

Det er noen få studier som er blitt utført med kombinasjon av omaluzimab og AIT for

enten å forbedre sikkerheten før subkutan AIT opp-dosering eller forbedre effekten av

AIT (73). Selv om det er vist lovende resultater, mangler evidens for å kunne anbefale

denne behandlingen ved alvorlig astma.

i) Biologiske medikamenterVed eosinofil astma migrerer eosinofile granulocytter fra perifert blod og infiltrerer den

bronkiale slimhinnen og skaper inflammasjon (74). Eosinofil inflammasjon er en vesentlig del

av sykdomsprosessen hos mer enn 50 % av personer med astma.

Astmaforverrelser er en tofaset reaksjon som deles i en tidlig fase (bronkokonstriksjon) og

sen fase (inflammasjon).

Tidligfasen utløses ved spesifikk binding av allergen til IgE-antistoffer på mastceller (straks-

allergisk reaksjon) eller gjennom en direkte påvirkning av slimhinnen i luftveiene (irritant-

effekt). Dette medfører frisetting av mediatorer som histamin, prostaglandin D2 og ulike

leukotriener fra mastceller, som gir bronkokonstriksjon via direkte virkning på glatt

muskulatur.

30

Senfasen er karakterisert av rekruttering av inflammatoriske og immunaktive celler fra blod

til bronkialslimhinnen, inkludert eosinofile, basofile, nøytrofile og Th2-celler. I denne

prosessen spiller tumornekrosefaktor (TNF)-α og prostaglandin-D2 frisatt fra makrofager og

mastceller en viktig rolle. Th2-celler blir aktivert av antigen presentert av blant annet

dendrittiske celler, og spiller en betydningsfull rolle ved astma og allergi. De viktigste

cytokinene som frisettes fra Th2-celler (og ILC2):

1. IL-3 som øker levetid for eosinofile og basofile granulocytter

2. IL-4 som påvirker naive T-celler til å modne i Th2-retning, påvirker B-celler til økt IgE-

produksjon og rekruttering av eosinofile, basofile og T-celler fra blod

3. IL-5 som er hovedregulator for produksjon, aktivering og overlevelse av eosinofile

granulocytter

4. IL-13 som bidrar til rekruttering av eosinofile celler, hyperplasi av slimkjertler,

fibrosedannelse og remodellering av luftveiene

Opphopningen av immunceller i bronkialveggen resulterer i inflammasjon og

hyperreaktivitet og konstriksjon av glatt muskulatur. Eosinofil inflammasjon medierer

bronkokonstriksjon, toksiske effekter på bronkialslimhinnen, og kan over tid bidra til

remodellering og fibrose i luftveiene (75).

Alvorligheten av astmasykdom er assosiert med graden av eosinofil inflammasjon, men

alvorlig astma kan også ses uten eosinofil inflammasjon. Høyt nivå av eosinofile både i

bronkialvegg, i sputum og i perifert blod er assosiert med økt hyppighet og alvorlighet av

astmaforverringer, nedsatt lungefunksjon og økt behov for anti-inflammatorisk behandling.

Systemiske steroider gitt som hyppige kurer ved forverringer eller som fast medikasjon

reduserer mengde eosinofile granulocytter i perifert blod effektivt, men bivirkningene ved å

stå på slik behandling over tid er mange og dels alvorlige.

Det er ingen internasjonal enighet angående optimal «cut-off»-verdi for B-eos for å definere

eosinofil astma (og dermed T2-høy astma), og forskjellige «cut-off»-verdier er brukt i ulike

studier. Et gjennomgående funn er at effekten av anti-IL5-behandling er bedre ved høyere

nivå av B-eos (76). Figur 2 viser en algoritme for behandling av alvorlig ukontrollert astma og

31

tabell 4 skisserer kliniske funn og biomarkører som kan brukes til å skille mellom allergisk og

eosinofil T2-høy alvorlig astma.

32

Figur 2. Behandlingsalternativer for T2- høy eller T2-lav astma

Ukontrollert alvorlig astma utredes og grupperes som T2-høy eller -lav etter holdepunkter for atopi,

allergisk sykdom eller eosinofili i perifert blod. T2-høy/lav: Holdepunkter for inflammasjon med bidrag

av type-2 cytokiner IL-4, IL-5, og IL-13; FeNO: Fraksjon av endogent NO i utåndingsluft; EOS: eosinofile

granulocytter; LTRA: leukotrien-reseptor-antagonist; LAMA: langtidsvirkende muskarin-

reseptorantagonist; tiotropiumbromid inhalasjonsvæske kan inngå som tilleggsbehandling for

alvorlig astma som er ukontrollert ved trinn 4 GINA .

33

Tabell 4. Biomarkører og kliniske funn ved T2-høy allergisk og eosinofil astma

Kliniske funn og biomarkører som kan brukes til å skille mellom allergisk og eosinofil T2-høy alvorlig astma

A:Allergisk – predominant astma

B:Eosinofil – predominant astma

Tidlig debutPrikktest/spesifikk IgE+ klinisk signifikante allergier*IgE > 100 IU/mlAllergisk rhinittHøy FeNO (30 – 50 ppb)Eosinofile celler i blod < 300 celler/μl

Sen debut Prikktest/spesifikk IgE- eller +, men uten klinisk signifikante allergierIgE < 100 IU/mlNasal polyposeSvært høy FeNO (>50 ppb)Eosinofile* celler i blod ≥ 300 celler/μl

Sjekk antallet av relevante pasient-karakteristika per kolonne. Har pasienten flere funn fra enten kolonne A eller B, er det mer sannsynlig at pasienten enten har en allergisk- eller en eosinofil predominant astma. Hvis pasienten har funn fra begge kolonnene er det sannsynlig at det er en eosinofil/allergisk overlappsastma.*Obligatoriske karakteristika for allergisk og/eller eosinofil astma.

Tabellen er adaptert fra «An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled

asthma» (77).

T2 høy astma

Anti-Immunglobulin (IgE)- behandling

Omaluzimab er et humanisert monoklonalt antistoff som bindes til sirkulerende

immunglobulin E (IgE) og reduserer mengde av fritt IgE som kan bindes til FcεRI (høy-

affinitets IgE-reseptor) på basofile og mastceller og utløse den allergiske kaskaden. Den IgE-

medierte inflammatoriske kaskaden forhindres i et tidlig stadium, og dermed reduseres både

den akutte, men også den sen-inflammatoriske astmatiske respons. Reduksjon i fritt

sirkulerende IgE fører også til nedregulering av FcεRI-reseptorer på basofile, mastceller og

eosinofile som igjen hemmer celleaktivering og mediatorfrigjøring. Nedregulering av disse

reseptorer på celleoverflaten av dendrittiske celler hemmer også differensiering av naive T-

celler til Th2-celler og produksjon av type-2-cytokiner (78).

Behandling med omaluzimab er indisert som tilleggsbehandling hos pasienter med alvorlig,

vedvarende allergisk astma, som har positiv prikktest og/eller positiv spesifikk IgE i serum

mot et helårs luftbårent allergen, redusert lungefunksjon (FEV1 <80 % av forventet), hyppige

34

symptomer på dagtid eller oppvåkning om natten og som har hatt flere dokumenterte

alvorlige astma-eksaserbasjoner til tross for daglig inhalasjon av høydose kortikosteroid og

langtidsvirkende beta2-agonist (5, 78). Hos disse pasientene har randomiserte dobbel-

blindede placebo-kontrollerte studier og nylige ’real life’ studier vist at omaluzimab

reduserer astma-forverringer og sykehusinnleggelser, fører til bedre astma-kontroll, bedre

helserelatert livskvalitet, og kan føre til redusert bruk av perorale steroider (6, 78-82).

Dose og intervall av omaluzimab-injeksjoner fastsettes på bakgrunn av utgangsnivået av total

IgE (IE/ml) målt før behandlingsstart og kroppsvekt (kg). Basert på disse målingene kan det

være behov for 75-600 mg omaluzimab ved hver administrering.

Anti-IL5-terapi

Det foreligger tre aktuelle medikamenter i denne gruppen så langt: Mepolizumab,

benralizumab og reslizumab. I en metaanalyse fra 2017 av anti-IL5-behandling for voksne og

barn (> 12 år) med astma fant man 13 studier med ca. 6 000 pasienter, derav 4 studier med

mepolizumab, 4 med reslizumab og 5 med benralizumab. Studiene inkluderte i hovedsak

pasienter med alvorlig eosinofil astma, med noe varierende definisjoner. Pasienter med

alvorlig ukontrollert eosinofil astma (to eller flere forverringer foregående år eller Asthma

Control Questionnaire (ACQ) 1.5 eller høyere) på standard behandling (minst medium dose

IKS) hadde reduksjon av antall forverringer (minimum 3 dager behandling med systemiske

steroider) på ca. 50% (83). Man fant også en liten, men signifikant bedring i FEV1 (ca. 0.1 L).

Man fant ingen klinisk relevant bedring av helserelatert livskvalitet (HRQoL), og ingen økning

i bivirkninger sammenlignet med placebo. Effekt på B-eos var størst ved benralizumab, som

resulterte i en nærmest fullstendig deplesjon av B-eosinofile.

En annen metaanalyse av 10 randomiserte kontrollerte studier (RCT) publisert før september

2015 med totalt 3400 pasienter ga sammenlignbare resultater. Forfatterne fant ingen klare

holdepunkter for at en av de tre aktuelle anti-IL5-behandlingene er bedre enn de andre (84),

og det finnes ingen direkte sammenlignende studier.

Anti-IL5-terapi vurderes forutsatt følgende kriterier (ALLE PKT. 1-3 INNFRIDD):

1. Astmabehandling på GINA trinn 4 eller 5 (5, 6)

35

2. Ukontrollert astma (a eller b)

a. De siste 12 måneder minst:

i. to astmaforverrelser som krever OKS i minst 3 dager eller

ii. en astmaforverrelse som har ført til sykehusinnleggelse eller

iii. astmaforverrelse ved nedtrapping av medikasjon med fast perorale

kortikosteroider

b. Manglende symptomkontroll (AKT < 20)

3. Minst én måling hvor blod-eosinofile ≥ 300 celler/µl (≥ 0.3 x 109 celler/L) eller ≥ 150

celler/µl (0.15 x 109 celler/L) for pasienter som står fast på perorale kortikosteroider.

Hvilket medikament som til enhver tid skal velges som førstevalg avgjøres av

Beslutningsforum for Nye metoder. Per i dag er følgende anti-IL5-medikamenter aktuelle i

behandling av alvorlig eosinofil astma etter overstående kriterier: Mepolizumab,

benralizumab og reslizumab. I ERS/ATS retningslinje om alvorlig astma fra 2019 anbefales at

behandling med anti-IL5 vurderes ved blod-eosinofile ≥ 150 celler/µl (0.15 x 109 celler/L)

(forbeholden anbefaling, lav kvalitet på dokumentasjon)(10).

Mepolizumab:

Mepolizumab er et humanisert monoklonalt antistoff som binder spesifikt til IL-5-reseptor på

eosinofile celler. Derved hemmes IL-5-signalering, slik at produksjon, differensiering,

overlevelse og rekruttering av eosinofile celler reduseres. Medikamentet rekonstitueres

under aseptiske forhold med 1.2 ml vann til injeksjonsvæsker og gis sc. i fast dose 100 mg

hver 4. uke.

Ved alvorlig eosinofil astma har mepolizumab medført halvering av hyppighet av

forverringer, og halvering av behov for fast prednisolonbehandling, samt noe bedring av

lungefunksjon. En metaanalyse av RCT publisert innen september 2016 viste redusert risiko

for forverringer for 100 mg mepolizumab sammenlignet med placebo (RR 0.58, 95% CI: 0.44-

0.78, p=0.0003) (85).

36

Reslizumab:

Reslizumab er et humanisert monoklonalt antistoff (IgG4, kappa) mot humant IL-5 som

binder spesifikt til IL-5 og forhindrer bindingen av IL-5 til reseptorer på celleoverflaten og

blokkerer dets biologiske funksjon. Dermed reduseres overlevelsen og aktiviteten til

eosinofile granulocytter. Reslizumab 3 mg/kg fortynnes med 50 ml natriumklorid 9 mg/ml

(0.9%) infusjonsvæske og gis som i.v. infusjon over 20-50 minutter hver 4. uke.

I likhet med de andre anti-IL5 behandlingene har reslizumab ikke vist effekt på uselekterte

pasienter. To RCT med totalt 953 pasienter undersøkte reslizumab ved ukontrollert astma og

medium eller høy-dose IKS og B-eos > 400 celler/µl samt minst en astmaforverring

foregående år (86). Man fant reduksjon i hyppighet av astmaforverringer til ca. halvparten

(87).

Benralizumab:

I motsetning til de andre anti-IL5-terapiene som er tilgjengelig, binder benralizumab til α-

subenheten av IL5-reseptoren (IL-5R). IL-5Rα finnes på eosinofile granulocytter,

progenitorceller i beinmarg og basofile (88). Benralizumab induserer nærmest komplett

deplesjon av eosinofile granulocytter i blod innen 4 uker (89), via antistoffavhengig

cellemediert cytotoksisitet (88). Benralizumab tempereres til romtemperatur og gis i fast

dose 30 mg sc. hver 8. uke, de tre første dosene gis hver 4. uke.

En metaanalyse av benralizumab ved eosinofil astma som inkluderte 7 RCT og 2300

pasienter viste en reduksjon av astmaforverringer sammenlignet med placebo (RR 0.63, 95%

CI: 0.52-0.76, p<0.00001), men ingen signifikant endring i FEV1, Asthma Control

Questionnaire (ACQ) eller Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) (90).

I en studie av benralizumab ved alvorlig astma på pasienter med oral/systemisk

steroidbehandling og vedvarende eosinofili fant man en reduksjon på 75% versus 25% fra

baseline i steroiddose sammenlignet med placebo. Samtidig så man en reduksjon i årlig rate

for forverring av astma på 70% (91).

37

Anti-IL4Rα-terapi

Dupilumab:

Dupilumab er et humant monoklonalt antistoff som binder seg til α-subenheten av IL4-

reseptoren (IL-4Rα), som er felles for IL-4 og IL-13-signaloverføring. Dupilumab blokkerer

dermed både IL-4 og IL-13. Dupilumab har blitt gitt sc. 2-300 mg hver 2. uke i forskjellige

studier, optimal dose ved alvorlig astma er ikke fastlagt.

Effekt og sikkerhet ved dupilumab ble undersøkt i en metaanalyse av 4 RCT med totalt ca.

3000 pasienter med ukontrollert moderat-til-alvorlig astma med medium- til høy-dose IKS,

der pasienter ved inklusjon i en av studiene (n=104) også ble selektert for økt andel

eosinofile i blod (> 300 celler/µl) eller sputum (> 3%). Årlig rate (‘annualized rate’) for

alvorlige forverringer av astma var lavere i gruppen som fikk dupilumab (RR 0.44). Effekten

var signifikant også for pasienter med B-eos < 300 (RR 0.50). FEV1 økte signifikant i

dupilumab-gruppen. Effekten var størst i subgrupper med høyere B-eos, men signifikant også

for eos < 150 (92). I en RCT av dupilumab ved steroid-avhengig alvorlig astma fant man

reduksjon av OKS til < 50% hos 80% versus 50% i placebo-gruppen (93). Dupilumab har

foreløpig ikke godkjenning som behandling ved alvorlig astma i Norge.

T2-lav astma

Dupilumab, azitromycin:

Dupilumab har vist signifikant reduksjon i dose OKS ved steroidavhengig alvorlig astma

uavhengig av B-eos, sammenlignet med placebo (93). Hos pasienter med b-eos < 150 fant

man 60% lavere rate for forverrelser (95% CI: 5-83 %) sammenlignet med placebo under

nedtrapping av OKS. Selv om effekten på flere astma-effektmål var høyere i gruppen med B-

eos > 300 eller FeNO > 25, fant man signifikant reduksjon av steroiddose også i gruppen med

B-eos < 150 (93). Pasientene ble inkludert uavhengig av B-eos eller FeNO. Dupilumab har

foreløpig ikke godkjenning som behandling ved alvorlig astma i Norge.

I en RCT over 48 uker som inkluderte 420 pasienter med symptomatisk astma og ACQ-6 ≥

0.75 på IKS (ikke spesifisert dose) eller LABA, der azitromycin 500 mg 3 ganger per uke ble

38

sammenlignet med placebo, fant man reduksjon av astmaforverringer (IRR 0.59 [95% CI

0.47-0.74]; p < 0.0001) og forbedret AQLQ (p=0.001) (94).

I en RCT med 109 pasienter med alvorlig astma sammenlignet man azitromycin 250 mg 3

ganger per uke med placebo over 26 uker. I en pre-spesifisert subgruppeanalyse fant man

reduksjon i astmaforverringer hos pasienter med noneosinofil astma (B-eos ≤ 200/µ), men

ikke ved eosinofil astma (95). I ERS/ATS retningslinje om alvorlig astma fra 2019 anbefales at

forsøksvis behandling med makrolid vurderes hos voksne på GINA trinn 5 behandling med

persisterende symptomer eller ukontrollert astma (forbeholden anbefaling, lav kvalitet på

evidens) (10). Evidens per dags dato ikke tilstrekkelig til at makrolider kan anbefales

rutinemessig som behandling av T2-lav alvorlig astma.

ii) Bronkial termoplastikk Bronkial termoplastikk (BT) er en bronkoskopisk terapiform som tilbys personer over 18 år

med astma. Behandlingen er aktuell hvis full medikasjon som anbefalt på trinn 5-nivå i

internasjonale retningslinjer (5, 6), inkludert biologiske medikamenter ved T2-høy astma, er

utprøvd uten oppnådd astmakontroll.

Praktisk gjennomføring

BT utføres som regel på våken pasient. OKS i høye doser (50 mg prednisolon daglig) og

hyppige inhalasjoner med bronkodilaterende medikamenter gis i forkant og et par dager

etter inngrepet. Hostedempende, avslappende og lokalbedøvende medikasjon gis like før og

under selve behandlingen som varer rundt 45 minutter.

Via et kateter gjennom bronkoskopets arbeidskanal leveres varme på 65 grader Celsius

suksessivt til alle bronkialgrener i størrelsesorden 2- 10 mm (segment- og sub-segmentnivå)

(figur 3). Dette fører over tid til reduserte mengder muskelfibre rundt luftrørene og

reduksjon i dannelsen av kollagen type 1 (bindevev) under basalmembranen i

luftveisslimhinnen (96). Behandlingen gjennomføres tre ganger med minst tre ukers

mellomrom. Underlappen på høyre lunge behandles først, deretter venstre underlapp og

avslutningsvis begge overlapper.

39

Utredning før BT

Pasienter som henvises for BT bør vurderes grundig av lungelege med erfaring på feltet i god

tid før man planlegger gjennomføring av prosedyren.

Absolutte kontraindikasjoner:

1) Implantert pacemaker, ICD (defibrillator) eller annen elektronikk

2) Kjent allergi overfor medikamenter som må brukes under prosedyren

3) Kjent klinisk koagulopati (blødningsforstyrrelse)

4) Tidligere full BT-behandling

5) Alvorlig nedsatt lungefunksjon (beste FEV1 etter akutt bronkodilatasjon < 50 % av

forventet verdi)

I tillegg må forventet effekt av BT veies mot risiko/ulemper med behandlingen ut fra

tilstedeværelsen av andre kroniske luftveissykdommer og generell komorbiditet.

Bronkiektasier med mye slimproblemer vil komplisere prosedyren og gi dårligere

behandlingsresultat. BT frarådes derfor hvis ikke ektasiene er bagatellmessige. HRCT siste

seks måneder ønskes som ledd i vurderingen. Pasienter som skal gjennomgå BT informeres

om at smerter i behandlet område ikke er uvanlig, samt feber samme dag/kveld, der bruk av

smertestillende og febernedsettende medikasjon kan bli nødvendig. Astmasymptomene kan

forverres de første to uker, vanligvis mest uttalt det første døgnet.

Vitenskapelig grunnlag

Det er gjennomført tre randomiserte kontrollerte studier i forskningsprogrammet frem mot

etablering i vanlig klinisk praksis; The Research in Severe Asthma (RISA) trial (97), The

Asthma Intervention Research (AIR) trial (98) og AIR 2-studien (99).

Den største og viktigste multisenterstudien, AIR-2 (99), ble utført dobbelt blindet og «sham»-

kontrollert. Det betyr at alle deltakerne i studien gjennomgikk de tre BT-prosedyrene, men

selve varmeeffekten fra kateteret ble avgitt til 196 av totalt 297 pasienter (2:1

40

randomisering). Resultatene fra denne studien kan dermed vektlegges i høyere grad enn de

to første. Funnene etter ett år var totalt 32% reduksjon i alvorlige astmaforverringer, 84%

nedgang i henvendelser til akuttmottak og 66% reduksjon i fravær fra skole eller arbeid, selv

om forbruket av kortikosteroider gikk ned i aktiv behandlingsgruppe. Livskvalitetsmålinger

var signifikant forbedret i BT-gruppen sammenlignet med «sham»-kontroll, men

forbedringen nådde ikke predefinert mål for klinisk betydningsfull økning, som var det

primære endepunktet i studien. Sammen med mangel på systematisk fenotyping av

deltakerne og at pasienter med hyppige astmaforverrelser ble ekskludert, er dette

hovedinnvendingene mot AIR-2-studien (100).

Effekten av BT i omtalte studier er undersøkt også fem år etter ferdigstilt behandling i aktiv

behandlingsgruppe, der reduksjonen i astmaforverringer og henvendelser i akuttmottak

fortsatt er like god som etter ett års oppfølging (101-103). Dessverre ble ikke «sham»-

gruppen i AIR-2 fulgt opp til sammenlikning. Det er senere gjennomført «real life»

registerstudier i USA og Canada (104), som viser tilsvarende behandlingseffekter som AIR-2,

hos pasienter med mer alvorlig astmasykdom enn i AIR-2. Imidlertid er ofte placeboeffekten

betydelig i intervensjonsstudier ved astma.

Sikkerhetsprofil

I forbindelse med prosedyrene i AIR-2 (850 bronkoskopier; 558 BT og 292 «sham») er det

notert et høyere antall innleggelser (3.4% per skopi) med forverrede astmasymptomer

(hoste, piping, tungpust), øvre luftvegsinfeksjoner og brystsmerter i BT-gruppen enn i

«sham»-kontrollgruppen. Dette skjer typisk innen ett døgn og er ferdig behandlet innen en

uke (99). Det er ikke registrert prosedyrerelaterte dødsfall, pneumothorax eller

luftveisstenoser vurdert med HRCT i oppfølgingen inntil fem år (99, 105). Lungefunksjonen

ble bedømt med spirometri der pre-bronkodilator FEV1 i prosent av referanseverdi var

uendret og post-bronkodilator FEV1 bedret med 6% etter fem år sammenlignet med testing

før første BT-prosedyre (102).

Internasjonale retningslinjer

BT er anbefalt terapi med evidensgrad B (RCT-studier med begrenset mengde data) i de

generelle(5, 6) og i de spesifikke GINA retningslinjene for alvorlig astma (7). BT anbefales til

41

nøye selekterte pasienter med ukontrollert astma på tross av behandling med alle indiserte

medikamenter, inkludert de biologiske. Sykehus som driver denne behandlingen bør

inkludere sine pasienter i registre for å dokumentere behandlingseffekter og bivirkninger

over tid.

42

Figur 3. Bronkial termoplastikk av høyre overlapp. Kateter plassert i segmentbronkus.

(Bilde er trykket med samtykke fra Boston Scientific)

43

8 Oppfølging

Pasienter med alvorlig astma bør følges regelmessig minst hver 6. måned (106) ev. hyppigere

hvis den kliniske tilstanden tilsier det. Behandlingsmålet ved alvorlig astma er likt som hos

andre personer med astma: Normal lungefunksjon, god astmakontroll (inkludert fravær av

nattlige oppvåkninger med hoste/ tett bryst) og maksimalt to episoder per uke med

astmasymptomer og/ eller behov for hurtigvirkende bronkodilatator. Det er viktig å sikre god

etterlevelse av konvensjonell astmabehandling, også etter eventuell oppstart med biologiske

medikamenter. Instruksjon i inhalasjonsteknikk bør foretas jevnlig for å sikre korrekt teknikk.

Følgende punkter undersøkes i denne såkalte globale evalueringen av behandlingseffekt:

a. Grad av astmakontroll

b. Lungefunksjon

c. Behov for astmamedikasjon

d. Astmaforverringer

e. Bivirkninger

Anti-IgE-behandling

Ikke alle pasienter med alvorlig allergisk astma vil ha nytte av behandling med omalizumab.

Kliniske studier har vist at det ofte tar 16 uker før man ser effekt av behandling med

omaluzimab (107, 108). Behandlingseffekten og indikasjon for fortsatt behandling bør derfor

evalueres tidligst etter fire måneder. Det er ingen konsensus om hva som er optimal

behandlingslengde for anti-IgE-behandling, og det er vist vedvarende effekt under langtids-

behandling med omaluzimab (80-82). Total-IgE øker under behandlingen og forblir forhøyet i

inntil ett år etter at behandlingen er avsluttet. Kontroll av total-IgE under behandling har

derfor ingen klinisk verdi.

Anti-IL5-behandling

Personer som behandles med anti- IL-5 skal evalueres for terapirespons minst en gang per

halvår (106), men tre til fire måneder etter oppstart anbefales kontroll med henblikk på

bivirkninger. Evalueringspunktene er de samme som ovenfor, men størst vekt må legges på

astmaforverringer og reduksjon i behovet for anti-astmatisk behandling (særlig

44

kortikosteroidforbruk) etter ni til tolv måneder. Det foreligger hittil ingen studier av høy

kvalitet på konsekvensen av seponering av anti-IL-5-medikasjon etter flere års behandling

hos initiale respondere.

45

9 Organisering av alvorlig astma omsorg og henvisningsveiledning til astmasenter

Et senter for alvorlig astma bør organiseres med tanke på høyspesialisert diagnostikk,

behandling og oppfølging av personer med alvorlig astma. Hvordan senteret utformes vil

nødvendigvis variere ut fra sykehusets/ spesialisthelsesenterets størrelse, samt

lokaliseringen av nødvendig utstyr og fagpersoner som inngår i det tverrdisiplinære

team. De største sykehus i Norge har mulighet til å organisere senteret som en definert

enhet der det meste av aktiviteten skjer, mens de fleste andre vil fungere med et

nettverk av samarbeidende spesialister fra flere avdelinger. I Norge har personer med

vanskelig astma frem til nå i stor grad vært håndtert av lungespesialister utenfor

sykehus. Mange avtalespesialister har utstyr og kompetanse som tilsier et nært

samarbeid med det lokale sykehus når det gjelder organisering av et senter for alvorlig

astma. Det tilligger hvert enkelt helseforetak å avtale om H-resept på biologiske

legemidler innenfor astmafeltet skal kunne utstedes av lungespesialister med avtale

utenfor sykehus.

Nøkkelelementene i et senter for alvorlig astma:

Systematisk, standardisert evaluering benyttes i diagnostikk av alvorlig astma

Multidisiplinært team involvert i håndteringen av pasientene

Gode fasiliteter for diagnostikk av astma, komorbide- og differensialdiagnostiske

tilstander samt et bredt utvalg av behandlingsmetoder

Dedikert personell involvert i kontinuerlig kvalitetsforbedring og samarbeid med

andre sentre nasjonalt og internasjonalt

Klinisk forskning er en del av den daglige drift og data samles til pasientregistre

for dokumentasjon av behandlingseffekter og bivirkninger av kostbar terapi

Senteret koordinerer diagnostikk, behandling og oppfølging av personer med

alvorlig astma, og har ansvar for opplæring av eget og samarbeidende personell

46

Figur 4. Forslag til fordeling av oppgaver ved alvorlig astma mellom behandlingsnivåene i norsk

helsetjeneste

Vi anbefaler at et senter for alvorlig astma bemannes av, eller er i nært samarbeid

med følgende personellkategorier:

o Lungespesialister (helst to eller flere) med særlig kompetanse om alvorlig

astma, som leder og utvikler senteret

Formell allergologi-kompetanse et fortrinn

o Lungesykepleier med astma-kompetanse

o Øre-Nese-Hals-spesialist med interesse innenfor rhinologi og laryngologi

o Fysioterapeut med kompetanse på dysfunksjonell respirasjon og patologiske

pustemønstre

o Thoraxradiolog

o Ernæringsfysiolog og/eller Poliklinikk for overvekt

o Psykolog

o Gastroenterolog

o Revmatolog

Vi anbefaler følgende utstyr / metoder tilgjengelig på et Senter for alvorlig astma:

o Lungefunksjonsmålinger

47

Spirometri, diffusjonsmåling, bodyboks, bronkial hyperreaktivitet

(metakolin, mannitol), CPET (cardiopulmonary exercise test).

o Allergitesting

o Luftveisinflammasjon

NO-måling, ev. sputum-eosinofile

o Blodprøver

o Bronkoskopi

Ev. bronkial termoplastikk

o Utredning EILO/ VCD; i.e. laryngoskopi, tredemølle.

o Rhinoskopi

o HRCT thorax og bihule-CT

o Gastroskopi, øsofageal pH-måling

o Polygrafi

o Medikamenter for behandling av astmaforverring under provokasjonstesting

o Anafylaksi-beredskap

Henvisningsveiledning:

Henvisningen til senteret bør inneholde så mye som mulig av følgende informasjon for å

understøtte den systematiske gjennomgangen ved spørsmål om alvorlig astma:

Vanskelig astma? (høy dose IKS/LABA ev. annen kontroller)

Astma-kontroll? Hovedsymptomer.

Bekreftet astmadiagnose? Hvis ja, hvilken test og når? Resultat.

Astmamedikasjon. Nå, ev. andre prøvd tidligere, effekt av behandling?

Inhalasjonsteknikk sjekket, nå korrekt?

Etterlevelse («adherence») bedømt, akseptabel?

Eksponering; yrke/ allergier

Andre sykdommer

Resultat av andre tester (røntgen thorax, blod-eosinofile, IgE, spirometri, PEF etc.)

Liste over faste medikamenter

48

10 Vedlegg

Beskrivelse av systematisk litteratursøk

Systematisk søk etter

a. forskning på fenotype, endotype eller biomarkører innen alvorlig astma og

b. nyere behandling av alvorlig astma med monoklonale antistoffer

Det ble foretatt et strukturert søk blant databasene MEDLINE, Embase, Cochrane Reviews,

NHS Evidence og Epistenikos med bistand fra en medisinsk bibliotekar. Søket besto av en

kombinasjon av emneord eller fri-tekst optimalisert for å identifisere oppsummert forskning

på a) fenotype, endotype og biomarkører innen behandling av alvorlig astma og b) nyere

behandling av alvorlig astma med monoklonale antistoffer. For å finne oppsummert

forskning ble det brukt et utviklet filsøk i MEDLINE og Embase(109, 110). Søkene ble

avgrenset til de siste fem årene og ble sist oppdatert 24.10.2018. Se vedlagt søkestrategi for

de enkelte databasene i Vedlegg tabell 1 og Vedlegg tabell 2. Alle referansene ble samlet i et

EndNote bibliotek hvor det ble gjennomført en duplikatsjekk, før manuell gjennomgang for å

identifisere «review»-artikler som omhandlet astma hos voksne. I søk etter oppsummert

kunnskap for nyere behandling av alvorlig astma ble det i tillegg håndsøkt etter randomiserte

kontrollerte studier (RCT) i referanselistene til de inkluderte oppsummeringsartiklene.

Resultater:

a. forskning på fenotype, endotype eller biomarkører innen alvorlig astma

Det ble total funnet 657 referanser, hvorav det gjensto 406 unike referanser etter

duplikatsjekk. Etter manuell gjennomgang for å identifisere «review»-artikler som

omhandlet astma hos voksne sto det til slutt igjen 24 referanser (Vedlegg tabell 1).

b. nyere behandling av alvorlig astma med monoklonale antistoffer

Etter sammenslåing av referansene fra de ulike databasene i EndNote og fjerning av

duplikater stod det igjen 60 unike referanser. Etter manuell gjennomgang for å identifisere

«review»-artikler og RCT-studier, sto det til slutt igjen 37 referanser (Vedlegg tabell 2).

49

11 Referanseliste

1. Hekking PP, Wener RR, Amelink M, Zwinderman AH, Bouvy ML, Bel EH. The prevalence of severe refractory asthma. J Allergy Clin Immunol. 2015;135(4):896-902.2. Godard P, Chanez P, Siraudin L, Nicoloyannis N, Duru G. Costs of asthma are correlated with severity: a 1-yr prospective study. Eur Respir J. 2002;19(1):61-7.3. Bourdin A, Molinari N, Vachier I, Pahus L, Suehs C, Chanez P. Mortality: a neglected outcome in OCS-treated severe asthma. Eur Respir J. 2017;50(5).4. Amund Gulsvik SL, Rune Nielsen, Andreas Henriksen, Einar Svendsen. Dødelighet og dødsårsaker i Norge gjennom 60 år 1951-2010. Folkehelseinstituttet Rapport 2012;4.5. Global Initiative for Asthma Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2018 [Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/01/2018-GINA.pdf.6. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2019 update 2019 [Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf.7. GINA Difficult-to-treat and severe asthma 2018 [Available from: https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-Severe-asthma-Pocket-Guide-v2.0-wms-1.pdf.8. Bousquet J, Mantzouranis E, Cruz AA, Ait-Khaled N, Baena-Cagnani CE, Bleecker ER, et al. Uniform definition of asthma severity, control, and exacerbations: document presented for the World Health Organization Consultation on Severe Asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(5):926-38.9. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, Bush A, Castro M, Sterk PJ, et al. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe asthma. Eur Respir J. 2014;43(2):343-73.10. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, Diver S, Ferreira DS, Fitzpatrick A, et al. Management of Severe Asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society Guideline. Eur Respir J. 2019.11. AstmaKontrollTest: GSK; 2017 [Available from: https://www.asthmacontroltest.com/Europe/Norway/no/adult).12. Coates AL, Wanger J, Cockcroft DW, Culver BH, Diamant Z, Gauvreau G, et al. ERS technical standard on bronchial challenge testing: general considerations and performance of methacholine challenge tests. Eur Respir J. 2017;49(5).13. Hallstrand TS, Leuppi JD, Joos G, Hall GL, Carlsen KH, Kaminsky DA, et al. ERS technical standard on bronchial challenge testing: pathophysiology and methodology of indirect airway challenge testing. Eur Respir J. 2018;52(5).14. Anderson SD, Argyros GJ, Magnussen H, Holzer K. Provocation by eucapnic voluntary hyperpnoea to identify exercise induced bronchoconstriction. Br J Sports Med. 2001;35(5):344-7.15. Anderson SD, Brannan J, Spring J, Spalding N, Rodwell LT, Chan K, et al. A new method for bronchial-provocation testing in asthmatic subjects using a dry powder of mannitol. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(3 Pt 1):758-65.16. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):309-29.17. Aaron SD, Vandemheen KL, FitzGerald JM, Ainslie M, Gupta S, Lemiere C, et al. Reevaluation of Diagnosis in Adults With Physician-Diagnosed Asthma. Jama. 2017;317(3):269-79.18. Gallefoss F, Bakke PS. [The effect of patient education in asthma, a randomized controlled trial]. Tidsskr Nor Laegeforen. 2002;122(28):2702-6.

50

https://www.asthmacontroltest.com/Europe/Norway/no/adult

https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-Severe-asthma-Pocket-Guide-v2.0-wms-1.pdf

https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/04/GINA-Severe-asthma-Pocket-Guide-v2.0-wms-1.pdf

https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf

https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf

https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/01/2018-GINA.pdf

19. Janson C, Anto J, Burney P, Chinn S, de Marco R, Heinrich J, et al. The European Community Respiratory Health Survey: what are the main results so far? European Community Respiratory Health Survey II. Eur Respir J. 2001;18(3):598-611.20. Hvidsted A, Florvaag E. Metodebeskrivelse for diagnostisk prikktest. . Helse Bergen 15.02.2015.21. Bolle R, Berstad A, Florvaag E, Steinsvåg S. Praktisk veileder i allergivaksinasjon. Legeforeningen; 2011.22. Canonica GW, Ansotegui IJ, Pawankar R, Schmid-Grendelmeier P, van Hage M, Baena-Cagnani CE, et al. A WAO - ARIA - GA²LEN consensus document on molecular-based allergy diagnostics. World Allergy Organization Journal. 2013;6(1):1-17.23. Künzli N, Perez L, Rapp R. Air Quality and Health. In: Society ER, editor. 2010.24. Porsbjerg C, Ulrik C, Skjold T, Backer V, Laerum B, Lehman S, et al. Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults. European clinical respiratory journal. 2018;5(1):1440868.25. Comhair SA, Gaston BM, Ricci KS, Hammel J, Dweik RA, Teague WG, et al. Detrimental effects of environmental tobacco smoke in relation to asthma severity. PloS one. 2011;6(5):e18574.26. Chalmers GW, Macleod KJ, Little SA, Thomson LJ, McSharry CP, Thomson NC. Influence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma. Thorax. 2002;57(3):226-30.27. Chaudhuri R, Livingston E, McMahon AD, Thomson L, Borland W, Thomson NC. Cigarette smoking impairs the therapeutic response to oral corticosteroids in chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(11):1308-11.28. Morales DR, Jackson C, Lipworth BJ, Donnan PT, Guthrie B. Adverse respiratory effect of acute beta-blocker exposure in asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Chest. 2014;145(4):779-86.29. Giæver P. Lungesykdommer: Universitetsforlaget; 2008.30. Porsbjerg C, Menzies-Gow A. Co-morbidities in severe asthma: Clinical impact and management. Respirology. 2017;22(4):651-61.31. Agarwal R, Chakrabarti A, Shah A, Gupta D, Meis JF, Guleria R, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: review of literature and proposal of new diagnostic and classification criteria. Clin Exp Allergy. 2013;43(8):850-73.32. Nijmegen questionnaire for hyperventilation: LHL; 2015 [Available from: https://www.lhl.no/forskning-og-utvikling/verktoy/nijmegen-questionnaire-for-hyperventilation/.33. Bisaccioni C, Aun MV, Cajuela E, Kalil J, Agondi RC, Giavina-Bianchi P. Comorbidities in severe asthma: frequency of rhinitis, nasal polyposis, gastroesophageal reflux disease, vocal cord dysfunction and bronchiectasis. Clinics (Sao Paulo). 2009;64(8):769-73.34. Gupta S, Siddiqui S, Haldar P, Raj JV, Entwisle JJ, Wardlaw AJ, et al. Qualitative analysis of high-resolution CT scans in severe asthma. Chest. 2009;136(6):1521-8.35. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen). Allergy. 2008;63 Suppl 86:8-160.36. Stylianou E, Dollner R, Berstad AKH, Storaas T, Sue-Chu M, Bolle R. Praktisk veileder i håndtering av NSAIDs-overfølsomhet. Legeforeningen; 2017.37. Brozek JL, Bousquet J, Agache I, Agarwal A, Bachert C, Bosnic-Anticevich S, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines-2016 revision. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):950-8.38. Yorke J, Fleming SL, Shuldham CM. Psychological interventions for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2006(1):Cd002982.39. Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta psychiatrica Scandinavica. 1983;67(6):361-70.40. Wood LG, Garg ML, Gibson PG. A high-fat challenge increases airway inflammation and impairs bronchodilator recovery in asthma. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(5):1133-40.

51

https://www.lhl.no/forskning-og-utvikling/verktoy/nijmegen-questionnaire-for-hyperventilation/

41. Skloot GS. Asthma phenotypes and endotypes: a personalized approach to treatment. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2016;22(1):3-9.42. Wenzel S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes. Clin Exp Allergy. 2012;42(5):650-8.43. Lotvall J, Akdis CA, Bacharier LB, Bjermer L, Casale TB, Custovic A, et al. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within the asthma syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(2):355-60.44. Fitzpatrick AM, Moore WC. Severe Asthma Phenotypes - How Should They Guide Evaluation and Treatment? The Journal of Allergy & Clinical Immunology in Practice. 2017;5(4):901-8.45. Chung KF. Precision medicine in asthma: linking phenotypes to targeted treatments. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2018;24(1):4-10.46. Tan DJ, Walters EH, Perret JL, Lodge CJ, Lowe AJ, Matheson MC, et al. Age-of-asthma onset as a determinant of different asthma phenotypes in adults: a systematic review and meta-analysis of the literature. Expert Review of Respiratory Medicine. 2015;9(1):109-23.47. Papaioannou AI, Diamant Z, Bakakos P, Loukides S. Towards precision medicine in severe asthma: Treatment algorithms based on treatable traits. Respiratory medicine. 2018;142:15-22.48. Israel E, Reddel HK. Severe and Difficult-to-Treat Asthma in Adults. New England Journal of Medicine. 2017;377(10):965-76.49. Parulekar AD, Diamant Z, Hanania NA. Role of T2 inflammation biomarkers in severe asthma. Current Opinion in Pulmonary Medicine. 2016;22(1):59-68.50. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. J Intern Med. 2016;279(2):192-204.51. Swedin L, Saarne T, Rehnberg M, Glader P, Niedzielska M, Johansson G, et al. Patient stratification and the unmet need in asthma. Pharmacology & Therapeutics. 2017;169:13-34.52. Chung KF. Asthma phenotyping: a necessity for improved therapeutic precision and new targeted therapies. Journal of Internal Medicine. 2016;279(2):192-204.53. Robinson D, Humbert M, Buhl R, Cruz AA, Inoue H, Korom S, et al. Revisiting Type 2-high and Type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clinical & Experimental Allergy. 2017;47(2):161-75.54. Wan XC, Woodruff PG. Biomarkers in Severe Asthma. Immunology & Allergy Clinics of North America. 2016;36(3):547-57.55. Opina MT, Moore WC. Phenotype-Driven Therapeutics in Severe Asthma. Current Allergy & Asthma Reports. 2017;17(2):10.56. Yancey SW, Keene ON, Albers FC, Ortega H, Bates S, Bleecker ER, et al. Biomarkers for severe eosinophilic asthma. Journal of Allergy & Clinical Immunology. 2017;140(6):1509-18.57. Ortega HG, Yancey SW, Mayer B, Gunsoy NB, Keene ON, Bleecker ER, et al. Severe eosinophilic asthma treated with mepolizumab stratified by baseline eosinophil thresholds: a secondary analysis of the DREAM and MENSA studies. The Lancet Respiratory medicine. 2016;4(7):549-56.58. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med. 2011;184(5):602-15.59. Dweik RA, Sorkness RL, Wenzel S, Hammel J, Curran-Everett D, Comhair SA, et al. Use of exhaled nitric oxide measurement to identify a reactive, at-risk phenotype among patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(10):1033-41.60. Fricker M, Heaney LG, Upham JW. Can biomarkers help us hit targets in difficult-to-treat asthma? Respirology. 2017;22(3):430-42.61. Papi A, Saetta M, Fabbri L. Severe asthma: Phenotyping to endotyping or vice versa? European Respiratory Journal. 2017;49 (2) (no pagination)(1700053).62. Kuo CS, Pavlidis S, Loza M, Baribaud F, Rowe A, Pandis I, et al. T-helper cell type 2 (Th2) and non-Th2 molecular phenotypes of asthma using sputum transcriptomics in U-BIOPRED. Eur Respir J. 2017;49(2).

52

63. Humbert M, Taille C, Mala L, Le Gros V, Just J, Molimard M. Omalizumab effectiveness in patients with severe allergic asthma according to blood eosinophil count: the STELLAIR study. Eur Respir J. 2018;51(5).64. Casale TB, Luskin AT, Busse W, Zeiger RS, Trzaskoma B, Yang M, et al. Omalizumab Effectiveness by Biomarker Status in Patients with Asthma: Evidence From PROSPERO, A Prospective Real-World Study. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):156-64.e1.65. Chiappori A, De Ferrari L, Folli C, Mauri P, Riccio AM, Canonica GW. Biomarkers and severe asthma: a critical appraisal. Clinical & Molecular Allergy. 2015;13:20.66. Influensavaksine anbefales årlig til risikogrupper: Folkehelseinstituttet; [Available from: https://www.fhi.no/sv/influensa/influensavaksine/influensavaksine-risikogrupper/#hvem-boer-vaksinere-seg.67. Pneumokokkvaksine - veileder for helsepersonell: Folkehelseinstituttet; [Available from: https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/pneumokokkvaksinasjon---veileder-fo/.68. Dhami S, Nurmatov U, Arasi S, Khan T, Asaria M, Zaman H, et al. Allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72(11):1597-631.69. Roberts G, Pfaar O, Akdis CA, Ansotegui IJ, Durham SR, Gerth van Wijk R, et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy: Allergic rhinoconjunctivitis. Allergy. 2018;73(4):765-98.70. Dhami S, Kakourou A, Asamoah F, Agache I, Lau S, Jutel M, et al. Allergen immunotherapy for allergic asthma: A systematic review and meta-analysis. Allergy. 2017;72(12):1825-48.71. Virchow JC, Backer V, Kuna P, Prieto L, Nolte H, Villesen HH, et al. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With Allergic Asthma: A Randomized Clinical Trial. Jama. 2016;315(16):1715-25.72. Humbert M, Boulet LP, Niven RM, Panahloo Z, Blogg M, Ayre G. Omalizumab therapy: patients who achieve greatest benefit for their asthma experience greatest benefit for rhinitis. Allergy. 2009;64(1):81-4.73. Dantzer JA, Wood RA. The use of omalizumab in allergen immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2018;48(3):232-40.74. Edwards M, Gallagher A, Nair P, Drew S, Vyas A, Sharma R, et al. Anti interleukin 13 and anti‐ ‐ ‐interleukin 4 agents versus placebo, anti interleukin 5 or anti immunoglobulin E agents, for children ‐ ‐ ‐ ‐ ‐and adults with asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018(1).75. Mark Liu M. Pathogenesis of asthma: UpToDate; [updated 21. nov 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-asthma?search=Pathogenesis%20of%20asthma&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.76. Goldman M, Hirsch I, Zangrilli JG, Newbold P, Xu X. The association between blood eosinophil count and benralizumab efficacy for patients with severe, uncontrolled asthma: subanalyses of the Phase III SIROCCO and CALIMA studies. Current medical research and opinion. 2017;33(9):1605-13.77. Zervas E, Samitas K, Papaioannou AI, Bakakos P, Loukides S, Gaga M. An algorithmic approach for the treatment of severe uncontrolled asthma. ERJ Open Research. 2018;4(1):00125-2017.78. Pelaia G, Gallelli L, Renda T, Romeo P, Busceti MT, Grembiale RD, et al. Update on optimal use of omalizumab in management of asthma. Journal of asthma and allergy. 2011;4:49-59.79. Normansell R, Walker S, Milan SJ, Walters EH, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014(1):CD003559.80. Ledford D, Busse W, Trzaskoma B, Omachi TA, Rosen K, Chipps BE, et al. A randomized multicenter study evaluating Xolair persistence of response after long-term therapy. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(1):162-9.e2.81. Abraham I, Alhossan A, Lee CS, Kutbi H, MacDonald K. 'Real-life' effectiveness studies of omalizumab in adult patients with severe allergic asthma: systematic review. Allergy. 2016;71(5):593-610.82. Mansur AH, Srivastava S, Mitchell V, Sullivan J, Kasujee I. Longterm clinical outcomes of omalizumab therapy in severe allergic asthma: Study of efficacy and safety. Respiratory medicine. 2017;124:36-43.

53

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-asthma?search=Pathogenesis%20of%20asthma&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-of-asthma?search=Pathogenesis%20of%20asthma&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1

https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/pneumokokkvaksinasjon---veileder-fo/

https://www.fhi.no/nettpub/vaksinasjonsveilederen-for-helsepersonell/vaksiner-mot-de-enkelte-sykdommene/pneumokokkvaksinasjon---veileder-fo/

https://www.fhi.no/sv/influensa/influensavaksine/influensavaksine-risikogrupper/#hvem-boer-vaksinere-seg

https://www.fhi.no/sv/influensa/influensavaksine/influensavaksine-risikogrupper/#hvem-boer-vaksinere-seg

83. Farne HA, Wilson A, Powell C, Bax L, Milan SJ. Anti-IL5 therapies for asthma. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017;9:CD010834.84. Cabon Y, Molinari N, Marin G, Vachier I, Gamez AS, Chanez P, et al. Comparison of anti-interleukin-5 therapies in patients with severe asthma: global and indirect meta-analyses of randomized placebo-controlled trials. Clinical and Experimental Allergy. 2017;47(1):129-38.85. Meng X, Gan J, Liu G, Qin E, Ning H. Efficacy and safety of mepolizumab in patients with severe eosinophilic asthma: A meta-analysis. International Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2018;11(3):1483-9.86. Castro M, Zangrilli J, Wechsler ME, Bateman ED, Brusselle GG, Bardin P, et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil counts: results from two multicentre, parallel, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials. The Lancet Respiratory medicine. 2015;3(5):355-66.87. Bjermer L, Lemiere C, Maspero J, Weiss S, Zangrilli J, Germinaro M. Reslizumab for Inadequately Controlled Asthma With Elevated Blood Eosinophil Levels: A Randomized Phase 3 Study. Chest. 2016;150(4):789-98.88. Kolbeck R, Kozhich A, Koike M, Peng L, Andersson CK, Damschroder MM, et al. MEDI-563, a humanized anti-IL-5 receptor alpha mAb with enhanced antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity function. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(6):1344-53.e2.89. FitzGerald JM, Bleecker ER, Nair P, Korn S, Ohta K, Lommatzsch M, et al. Benralizumab, an anti-interleukin-5 receptor alpha monoclonal antibody, as add-on treatment for patients with severe, uncontrolled, eosinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet (London, England). 2016;388(10056):2128-41.90. Tian BP, Zhang GS, Lou J, Zhou HB, Cui W. Efficacy and safety of benralizumab for eosinophilic asthma: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Asthma. 2017:1-10.91. Nair P, Wenzel S, Rabe KF, Bourdin A, Lugogo NL, Kuna P, et al. Oral Glucocorticoid-Sparing Effect of Benralizumab in Severe Asthma. The New England journal of medicine. 2017;376(25):2448-58.92. Zayed Y, Kheiri B, Banifadel M, Hicks M, Aburahma A, Hamid K, et al. Dupilumab safety and efficacy in uncontrolled asthma: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Asthma. 2018:1-10.93. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, Maspero JF, Castro M, Sher L, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. The New England journal of medicine. 2018;378(26):2475-85.94. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, et al. Effect of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet (London, England). 2017;390(10095):659-68.95. Brusselle GG, Vanderstichele C, Jordens P, Deman R, Slabbynck H, Ringoet V, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations in severe asthma (AZISAST): a multicentre randomised double-blind placebo-controlled trial. Thorax. 2013;68(4):322-9.96. Chakir J, Haj-Salem I, Gras D, Joubert P, Beaudoin EL, Biardel S, et al. Effects of Bronchial Thermoplasty on Airway Smooth Muscle and Collagen Deposition in Asthma. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(11):1612-8.97. Pavord ID, Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Corris PA, Niven RM, et al. Safety and efficacy of bronchial thermoplasty in symptomatic, severe asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(12):1185-91.98. Cox G, Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, et al. Asthma control during the year after bronchial thermoplasty. The New England journal of medicine. 2007;356(13):1327-37.99. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, et al. Effectiveness and safety of bronchial thermoplasty in the treatment of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled clinical trial. Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(2):116-24.

54

100. Nasim F, Iyer VN. Bronchial thermoplasty-an update. Ann Thorac Med. 2018;13(4):205-11.101. Pavord ID, Thomson NC, Niven RM, Corris PA, Chung KF, Cox G, et al. Safety of bronchial thermoplasty in patients with severe refractory asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013;111(5):402-7.102. Wechsler ME, Laviolette M, Rubin AS, Fiterman J, Lapa e Silva JR, Shah PL, et al. Bronchial thermoplasty: Long-term safety and effectiveness in patients with severe persistent asthma. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(6):1295-302.103. Castro M, Rubin A, Laviolette M, Hanania NA, Armstrong B, Cox G, et al. Persistence of effectiveness of bronchial thermoplasty in patients with severe asthma. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;107(1):65-70.104. Chupp G, Laviolette M, Cohn L, McEvoy C, Bansal S, Shifren A, et al. Long-term outcomes of bronchial thermoplasty in subjects with severe asthma: a comparison of 3-year follow-up results from two prospective multicentre studies. Eur Respir J. 2017;50(2).105. Thomson NC, Rubin AS, Niven RM, Corris PA, Siersted HC, Olivenstein R, et al. Long-term (5 year) safety of bronchial thermoplasty: Asthma Intervention Research (AIR) trial. BMC Pulm Med. 2011;11:8.106. Beslutningsforum. Tre legemidler til eosinofil astma: Nye Metoder; 2019 [updated 28.01.19. Available from: https://nyemetoder.no/nyheter/tre-legemidler-til-eosinofil-astma.107. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, Chung KF, Berger W, Fox H, et al. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe allergic asthma. Respiratory medicine. 2007;101(7):1483-92.108. Bousquet J, Siergiejko Z, Swiebocka E, Humbert M, Rabe KF, Smith N, et al. Persistency of response to omalizumab therapy in severe allergic (IgE-mediated) asthma. Allergy. 2011;66(5):671-8.109. Montori VM, Wilczynski NL, Morgan D, Haynes RB. Optimal search strategies for retrieving systematic reviews from Medline: analytical survey. Bmj. 2005;330(7482):68.110. Wilczynski NL, Haynes RB. EMBASE search strategies achieved high sensitivity and specificity for retrieving methodologically sound systematic reviews. J Clin Epidemiol. 2007;60(1):29-33.

55

https://nyemetoder.no/nyheter/tre-legemidler-til-eosinofil-astma

beta.legeforeningen.no · web viewi hovedsak er veilederen myntet på leger som utreder og...

Documents