Alergen –specifična imunoterapija u liječenju astme i alergijskog rinitisa

Prof. dr sc. Neda Aberle

SažetakAlergen-specifična imunoterapija (ASIT) je jedina uzročna terapija alergijskih bolesti. U liječenju alergijskog rinitisa (AR) i astme imunoterapija, uz izbjegavanje alergena i farmakološko liječenje ima važno mjesto. Ovisno o dozi i dužini liječenja, vidljivo je kliničko poboljšanje i biološka tolerancija koja može trajati godinama nakon prestanka primjene. Postiže se redukcija simptoma, dugotrajna remisija , prevencija novih senzibilizacija te konverzija AR u astmu. Primjena imunoterapije povezana je sa imunološkim skretanjem od Th2 na Th1 odgovor, a pospješeno je izlučivanje IL-10 i TGF-β iz T-regulcijskih stanica u krvi i upalnih dijelova dišnih putova. Ove promjene podjednako su vidljive u subkutanoj (SCIT) i sublingvalnoj imunoterapiji (SLIT). SCIT je efektivna u liječenju AR i astme, a taj efekt se dugo zadržava nakon prekida terapije. Nedostatci SCIT su primanje čestih injekcija, uz moguće teške lokalne ili sistemne nuspojave. Alternativna, sublingvalna imunoterapija može ponuditi sigurnost i djelotvornost primjene te može poticati toleranciju, suradljivost i pristanak pacijenata na liječenje.

Ključne riječi: alergijski rinitis, astma imunoterapija

SummaryAllergen specific immunotherapy (ASIT) is the only causal treatment of allergic disorders and therefore a

cornestone in the menagement of respiratory allergy. Currently, the alergen avoidance, symptomatic medication and immunotherapy are included in the therapy of allergic rhinitis and asthma.Allergen-specific immunotherapy is dose-dependent and time-dependent and disease-modifying strategy for the treatment of allergic rhinitis and asthma with clinical improvement and biological tolerance which may persist years after discontinuation and coversion AR to asthma. These include symptom reduction, long- term remission and prevention of new sensitization . Successful immunotherapy in respiratory allergy is associated with the immunodeviation of Th2 response to a more protective allergen-specific Th1 cells and with the induction of interleukin-10 (IL-10)/transforming growth factor (TGF)-[beta]-producing T regulatory cells in blood and inflamed airways. Subcutaneous treatment and sublingual treatments induce similar alterations which are dose-dependent and time-dependent Subcutaneous immunotherapy (SCIT) is effective for the treatment of allergic rhinitis/asthma and has long- term effects after discontinuation. However, this treatment is not too attractive ,because it requires multiple injections and can have severe local or systemic side effects. Alternatively, sublingual immunotherapy (SLIT) may offer a safe and effective administration route and has a positive influence on tolerance, compliance, and adherence of patients to the treatment.

Keywords: allergic rhinitis, asthma , immunotherapy

Alergija i alergijske bolesti su važan problem, ne samo u industrijaliziranim „modernim“ društvima, već i u cijelom svijetu. Zadnjih nekoliko dekada bilježi se epidemijski porast sa prevalencijom od 10-30% zahvaćene populacije. Osim individualne patnje zbog životne ugroženosti ili kroničnog tijeka bolesti, prisutno je značajno socioekonomsko opterećenje. U mnogim zemljama skrb o pacijentima je nedovoljna i/ili neadekvatna. Usprkos velikom napretku istraživanja o uzroku i liječenju alergija, još uvijek ima mnogo problema za

1

postizanje efektivnije terapije i prevencije1.Za epidemijske razmjere alergijskih bolesti koje se bilježe zadnjih desetljeća, odgovorna je interakcija gena i okoliša.

U alergijskim bolestima uključeno je mnoštvo gena. Smatra se da polimorfizam gena za glutathione-S-transferazu predstavlja rizik za razvoj astme, a gen nazvan ADAM33 je odgovoran za remodelaciju te djeluje na razvoj i progresiju bolesti. GATA-3 je identificiran kao važan Th2 regulacijski činitelj, (neophodan za proizvodnju Th2 odgovora, kao i za supresiju Th1 odgovora). Nedavno je objavljeno da PARP-1 regulira ekspresiju gena GATA3 što utječe na povećano izlučivanje IL-5, koji induciraju eozinofilnu upalu 2 . T-bet je specifični Th1 marker, utječe na unapređenje Th1 diferencijacije i pomaže transkripciju IFN-γ. Transkripcijski faktor FOXP3 je specifičan molekularni marker za T-regulacijske limfocite (T reg) kao i za funkciju njihovih citokina IL-10 i TGF-beta , a ključni je gen kako za CD25+CD4- T-stanice, tako i za CD8+CD28-T-stanice 3. Ovi su geni važni u razumijevanju imunoloških mehanizama alergen-specifične imunoterapije (ASIT). Uz genetsku predispoziciju, izloženost inhalacijskim alergenima , među kojima su najčešći alergeni kućne prašine (dermatophagoides pteronyssinus i farinae), peludi, plijesni, životinjske dlake, ili pak nutritivnim alergenima gdje je najčešća senzibilizacija na alergene kravljeg mlijeka, bjelanjak jajeta, brašno, kikiriki, dovodi do složenih imunoloških reakcija. Alergen pokreće Th2 učinak koji usmjerava imunoreaktivnost prema karakterističnom humoralnom i staničnom obrascu reagiranja. Glavna imunopatogena događanja uključuju Th2 polarizaciju, povećanu razinu IgE antitijela, jaku infiltraciju eozinofila i mastocita u lokalnim tkivima.

Poznato je da nakon nakon udisanja, alergene prihvaćaju makrofazi koji su APC, predočuju ih u sklopu MHC-II CD4 T-limfocitima, nakon čega dolazi do diferencijacije i aktivacije pomagačkih (Th) limfocita. Prije nekih 20 godina identificirane su dvije podvrste efektorskih CD4+ Th stanica sa različlitom funkcijom citokinske sekrecije i nazvane su Th1-tip i Th2-tip. Th1 stanice proizvode interferon gama (INF-y) i odgovorni su za fagocitnu aktivaciju , proizvodnju opsonizirajućih i komplement-fiksirajućih antitijela i zaštitno djeluju protiv intracelularnih patogena. Uključeni su u patogenezu autoimunih bolesti, kroničnih upalnih bolesti (Crohn-ova bolest, sarkoidoza, ateroskleroza).Th2 stanice proizvode IL-4. IL-5,IL-9 i IL-13 i zaštitno djeluju u infestaciji helmintima. su. Alergen-specifične Th2 stanice imaju centralno mjesto u razvoju alergijskih bolesti.U posljednje vrijeme identificirana je treća podvrsta CD4+ efektorskih Th stanica, koja je nazvana Th17 4. Premda je postojanje Th17 (kao produkt aktiviranih CD4+ T-stanica) poznato više od 10 godina, tek nedavno su prepoznati kao različita podvrsta CD4+T- stanica. Njihova glavna uloga je sposobnost mobilizacije i aktivacije neutrofila, direktno putem proizvodnje IL-8, ili indirektno, preko SCF i kemokina CXCL8. Nadalje, Th17 stimuliraju produkciju kemokina i mucina (MUC5AC i MUC5B), uključeni su u eliminaciju patogena tijekom infekcije , a također imaju ulogu u patogenezi teških autoimunih i upalnih bolesti (kao npr. astma, alergisjki rinitis) 5 . Enigma je , kako se antigen-specifične Th2 stanice polariziraju i kako imaju dominantni status. Važnu ulogu u razvoju Th2 stanica imaju novootkrivene strukture- molekularne domene T-staničnih imunoglobulina i mucina (TIM)1. Iz dendritičkih stanica (DC) izlučen TIM4 može vezati TIM1. (TIM4 je na CD4+ T-stanicama, i može prevesti njihov razvoj u Th2 stanice). ASIT suprimira Th2 odgovor kroz prekid interakcije TIM1/TIM4 u antigen-specifičnim T-stanicama, što doprinosi efektu alergen-specifične imunoterapije 6.

Postojanje Th2 limfocita specifičnih za alergene u osoba s alergijskom rinitisom i astmom smatraju se glavnim uzrokom povišene razine IgE u serumu. Za sintezu IgE potreban je IL-4 te kontakt limfocita T i B koji se ostvaruje interakcijom molekule CD40 i njezinog liganda CD40L. U regulaciji sinteze IgE važnu ulogu ima receptor niskog afiniteta za IgE, FcὲRII/CD23, a sudjeluju i receptori CD23-CD21 na B-limfocitima.

2

Noviji radovi objavljuju da u astmi i AR važnu ulogu ima IL-33 koji je član IL-1 citokinske obitelji .Njegova krucijalna uloga u razvoju alergijskih bolesti odvija se putem aktivacije ne samo stečene, već i prirođene imunosti. Pacijenati sa astmom i AR, imaju visoku razinu IL-33 u serumu te genetski polimorfizam u IL-33 . Osim što je visoka razina IL-33 u pacijenata sa astmom ustvrđena u serumu, registrirana je i u epitelnim stanicama pluća te u glatkim mišićima bronha, a visina razine korelirala je sa težinom simptoma, egzacerbacijama bolesti, kako u djece, tako i u odraslih 7. U astmatskim napadajima prisutna je hipoksija, tijekom koje se proizvodi HIF-1, član obitelji HIF (hypoxia inducibile factor),a koji ima ulogu u alergijskoj upali dišnih putova.U bonhoalveolarnom lavatu pacijenata sa astmom i nazalnom lavatu pacijenata sa AR povišena je razina HIF-1β i VEGF (vascular endothelial growth factor) što utječe na kronični tijek bolesti 2.

Nedavno je objavljeno da i bazofili imaju ulogu u pokretanju Th2 odgovora kroz sekreciju IL-4 , a mogu djelovati i kao antigen prezentirajuće stanice (APC), što je u IgE-posredovanoj alergiji još enigmatično, te se očekuje da buduće studije rasvijetle ova patofioziološka događanja 8.

U kasnoj fazi alergijske reakcije dolazi do pritjecanja upalnih stanica kao što su limfociti, eozinofili, koji luče citokine i ostale medijatore, perpetuira se upala koja je kod astme i alergijskog rinitisa glavna patofiziološka oznaka. Aktiviraju se T helper (Th) tip 2 CD4 T-stanica koji proizvode IL-4 i IL-13 , a doprinose IgE produkciji, bronhalnoj hiperreaktibilnosti i hipersekrciji sluzi , dok IL-5 pospješuje eozinofilnu upalu.

Razumijevanjem patofizioloških mehanizama astme i alergijskog rinitisa, usmjerava se terapijski pristup ovim bolestima. Premda protu-upalni lijekovi predstavljaju »zlatni standard» u liječenju alergijskih bolesti, dodatnu, zapravo jedinu etiološku terapiju, predstavlja imunoterapija, koju se naziva alergen-specifična imunoterapija (ASIT), također nazivana desenzibilizacija, hiposenzibilizacija, specifična imunoterapija. (tbl.1)

Tablica 1. Različiti nazivi za alergen-specifičnu imunoterapiju ( ASIT)_________________________________________________

desenzibilizacija hiposenzibilizacija profilaktička inokulacija aktivna imunizacija alergijska vakcinacija imunoterapija specifična imunoterapija (SIT) alergen-specifična imunoterapija (ASIT)

____________________________________________________

Povijest imunoterapije Od kada je Leonard Noon 1911. godine prvi puta imunoterapiju predstavio u časopisu

Lancet , alergen-specifična imunoterapija kao jedina uzročna terapija preostaje i u 21. stoljeću.

Već je 1903.godine Dunbar u Hamburgu pokušavao liječiti polenozu ekstraktima polena, ali je doživljavao anafilaktičke reakcije. U Münchenu i Berlinu je to pokušavao A.Wolf-Eisner,u Parizu Aleyandre Besredka, u UK H. Holbrock Curtis, a u USA Rosenau i John F. Andreson. Budući da Noon rano umire od tuberkuloze, njegov rad nastavlja John Freeman koji 1011.g.

3

objavljuje nastavak istraživanja sa pacijentima koji boluju od polenoze. Robert Cook je kreator naziva „atopije“ i 1914.g. u SAD – provodi „aktivnu imunizaciju“. Kasnije, 1922.g. preporuča naziv „hiposenzibilizacija“( „hyposensitization“). 1950. godine u Engleskoj je William Frankland proveo prvo kontrolirano kliničko ispitivanje sa alergen-specifičnom hiposenzibilizacijom koje je pokazalo značajnu efikasnost, ukoliko su primijenjene više doze alergena u pacijenata sa polenozom. Od tada pa sve do današnjeg vremena, ASIT se primjenjuje sve više i više, osobito značajnijim razvojem molekularne biologije, čijim se spoznajama detaljno objašnjavaju imunološke promjene nakon liječenja sa ASIT 9..

1998.godine Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporuča ju kao valjanu uzročnu terapiju za liječenje respiracijskih alergija (rinitisa i astme).

Imunološki mehanizmi alergen-specifične imunoterapije

Bitni imunološki mehanizam ASIT je indukcija trajne alergen-specifične tolerancije. Tolerancija na alergen je prilagodba imunosustava karakterizirana specifičnom neupalnom reaktivnošču na neki alergen, koji bi u drugim okolnostima vjerojatno pobudio staničnu ili humoralnu imunost koja bi dovela do upale tkiva i/ili proizvodnje IgE antitijela. Ovaj mehanizam je važan za prevenciju novih senzibilizacija na antigene, 9 progresiju alergijskih bolesti te sprječavanja razvoja astme u pacijenata sa AR 10. Također je i PAT studija (Preventive Allergen Treatment) pokazala, da IT reducira razvoj astme u djece s polenozom te da smanjuje napadaje astme 11

Tolerancija na alergen je kombinirana sa perifernom T-staničnom tolerancijom, koja je karakterizirana sa alergen-specifičnim T-reg. stanicama.Periferna tolerancija je regulirana sa faktorima kao što su T stanična anergija, apoptoza, T- reg. stanicama, supresivnim citokinima i APC 12. Prijašnje supresorske T-stanice nazvane su T-regulacijskim stanicama. Dvije su podvrste T-reg stanica: prirođene (razvijaju se u timusu i prisutne su na rođenju) i inducibilne (razvijaju se u periferinoj krvi). Među njima T-regulacijski tip 1 (Tr1) ima glavnu ulogu u toleranciji na alergne i oni su uključeni u ASIT. T-reg limfociti se nakon primjene ASIT povećavaju u serumu i u tkivima, a također i njihovi citokini (IL-10, TGF-β) ,a povećan broj je u korelaciji sa kliničkom efektom i supresijom alergijske upale 13 Tr1 stanice u kontaktu sa alergenima ( grinja, peludi ili antigeni hrane) proizvode IL-10 i TGF-β i ta subklasa je označena kao Th3 stanice. Treg limfociti suprimiraju Th2 i Th1 stanice, suprimiraju razinu alergen-specifičnih IgE antitijela, suprimiraju broj mastocita, eozinofila, bazofila, induciraju IgG4 /ili IgA-antitijela 13. Za vrijeme primjene ASIT, histamin ima pozitivnu ulogu u imunoregulaciji. On inducira proizvodnju IL-10 i podiže supresivnu aktivnost TGF-β na T-stanicama, suprimira proizvodnju IL-4 i IL-13 i T-staničnu proliferaciju 14.

Djelovanje ASIT u astmi i alergijskom rinitisu : alergen-specifična IgE razina inicijalno poraste nakon primjene, a kasnije pada na

vrijednosti koje su ispod onih prije primjene . inducira alergen-specifična antitijela subklase IgG4, koja su marker za dozu

alergena koja se primjenjuju u ASIT. Tijekom ASIT-a dolazi do porasta alergen-specifičnih IgG4 i IgG1 u serumu 10 do

100 puta 15. blokira aktivnost IgG4 u IgE –posredovanom odgovoru. Snižava razinu IgE i IgG4 antitijela . pospješuje angažman nisko-afinitetnog FcεRII (CD23) receptora (koji je negativan

regulator IgE odgovora ima efekt na alergijsku upalu (pritjecanje upalnih stanica i ekspresija ICAM-1 podiže razinu i induciranje T-regulacijskih stanica (CD4+CD25+)

4

podiže razinu citokina koje izlučuju T-reg. limfociti : IL-10 i TGF-β ( a koji suprimiraju mastocite, eozinofile, bazofile

tijekom ASIT dolazi do pada eozinofila,mastocita i bazofila smanjena razina ECP i IL-3 porast FOXP3 (već od 1. do 7. dana nakon početka terapije) koji je povezan sa

ekspresijom IL-10 i TGF-β (čija je razina povećana) smanjena razina IL-17 (visoka razina IL-17 je povezana sa slabijim odgovorom na

terapiju) . reducira rani i kasni alergijski odgovor prema alergenu reducira proliferativni odgovor T-limfocita i persistentnu supresiju Th2 odgovora povećava razinu IFN-γ povećava razinu sIgA, IgG1 smanjuje reakciju na metakolin

Slika 1 prikazuje učinke imunoterapije na T i B stanice, eozinofile, mastocite i monocite

SLIKA

Na sl.1. je prikazano je da SIT na T-stanice djeluje smanjenjem Th2 citokina u tkivima, povećavanjem Th1 citokina te povećavanjem T- regulacijskih limfocita i njihovih citokina IL-10 i TGF-β. Na B-stanice SIT djeluje tako da smanjuje alergen-specifične IgE, smanjuje sezonski porast IgE, povećava blokirajuća antitijela IgG1, IgG4, IgA, te povećava IL-10. Nadalje SIT smanjuje broj eozinofila, mastocita u tkivima, smanjuje otpuštanje medijatora i smanjuje staničnu aktivaciju.

Oblici IT koji se najčešće primjenjuju s podjednakom efikasnošču su: subkutana imunoterapija (SCIT) i sublingvalna imunoiterapija (SLIT) te imaju dokazanu efektivnost u liječenju respiracijskih alergija 16. Poznato je da alergijski rinitis (AR) zahvaća do 40% svjetske populacije, i da više od 40% pacijenata sa AR ima astmu, a 80% osoba s astmom, imaju AR 17,18. Istraživanja su pokazala da primjena imunoterapije kod pacijenata sa AR sprječava daljnju progresiju u astmu 19. Alergijskom rinitisu se nije prilazilo s ozbiljnom pozornošču i mnogi pacijenti kao i neki liječnici su podcijenili ovu bolest, nazivajući je trivijalnom homogenom bolesti. Zablude su se redale i mislilo se da sublingvalna imunoterapija nema mjesto u AR, da se ne preporučuje u polisezibiliziranih pacijenata, da nema kratkoročna klinička poboljšanja ( već samo dugoročna) itd. Novija istraživanja dokazala su ove hipoteze netočnim 20.

Imunološki mehanizmi sublingvalne imunoterapije (SLIT)

U SLIT se alergeni (u obliku kapi, spreja ili tableta) prezentiraju oralnoj mukozi kao imuno-

privilegiranom mjestu .Sublingvalna regija, vestibulum oris ili bukalna regija je prekrivena prianjajućom mukozom, a palatum durum, i gingiva sa mastikularnom mukozom. Solubilnu barijeru za proteine predstavljaju u mukozi solubilni faktori kao ᾳ-amilaza ili lingualna lipaza, koju proteini moraju proći u sluznici usta. Premda je oralna mukoza ulaz za gastrointestinalni trakt, ipak se u njemu sluznica razlikuje, poput posebno određenih ograničenih površina, kao MALT (mucosa-associated lymphoid tissue, limfno tkivo pridruženo sluznici). MALT zajedno sa regionalnim (drenireajućim) limfnim čvorovima

5

predstavlja indukcijska mjesta, dok lamina propria mukoze , egzokrine žlijezde i površine epitela (koje se također nalaze unutar oralne mukoze) predstavljaju efektorska mjesta. Smatra se da dendritičke stanice (DC) koje preuzimaju antigen u epitelu oralne mukoze,(one su u SLIT primarne target stanice ), dozrijevaju samo djelomično, migriraju prema bazalnoj membrani te prezentiraju procesuirani antigen T- stanicama (u tzv. oralnim limfoidnim žarištima) da bi inducirali efektivni imuni odgovor. DC u oralnoj mukozi sadrže visoko-afinitetni receptor za IgE (FcεRI) , koji korelira sa serumskom IgE razinom. Mukoza je bogata i oralnim Langerhansovim stanicama (oLC) koje također izražavaju receptor za FcεR, potom za kostimulacijske molekule CD80 i CD86 te CD40 (koje su važne za IgE sintezu). Kvantitativna distribucija oLCs sposobna je apsorbirati alergen (smatraju se „dobrim dečkima“ SLIT), a suprotno, mastociti koji su odgovorni za nuspojave, smatraju se „lošim dečkima“ SLIT.Manji broj oLCs i veći broj mastocita su nazočni u sublingvalnoj regiji, dok je udio oLCs u odnosu na mastocite mnogo viši u ostalim mukoznim mjestima, uključujući vestibulum, što je važno s obzirom na nuspojave u SLIT. Osobe sa svrbežom i edemom mogle bi dobiti aplikaciju alergena u vestibulum te bi se na taj način smanjili neželjeni efekti za koje su odgovorne mastocitne stanice. Epitel sublingvalne regije je tanji nego na drugim mjestima oralne mukoze, zbog čega je resporpcija lijeka bolja te se on preporuča kao mjesto aplikacije 21.U pacijenata koji primaju SLIT registriran je: mali broj subepitelialnih masocita te visok broj T-stanica. Povišena je razina Foxp3+CD4+CD25+ T-regulacijskih stanica i njegovog citokina IL-10 u perifernoj krvi te IL-8 i SLAM (signalling lymphocytic activation molecule). Suprimiran je Th2 odgovor . Nadalje, u pacijenata koji su liječeni sa SLIT, razina T-regulacijskih limfocita negativno korelira sa kliničkim simptomima. Zatim, postotak IL-4 (koji su proizvedeni iz monocita, T i B stanica) snižava se u sezoni polinacije za vrijeme terapije SLIT-om, dok postotak IL-10 (proizveden iz monocita, T i B stanica) i IgG4 antitijela u serumu porastu u sezoni polinacije u pacijenata sa SLIT-om. Reduciran je broj eozinofila u nazalnoj mukozi kao i eozinofilni kationaski protein (ECP), a također se tijekom i nakon SLIT snižavaju specifična IgE-antitijela 22

Uloga adjuvansa pomno se istražuje u primjeni SLIT. Poznato je da oLC imaju jaku izražajnost TLR (Toll like receptor), posebno TLR2 i TLR4. Stimulacija oLC putem TLR4 povećava proizvodnju IL-10 i TGF-β. TLR4 se upotrebljava kao adjuvant zajedno sa ekstraktom polena , čime se poboljšava efikasnost SLIT 23. U SLIT-u je adjuvans 3-deacylated monophosphoryl lipid A (MPLA) koji pospješuje Th1 odgovor i time pomaže prekapčanje sa Th2 na Th1, što se viđa nakon primjene IT. Nadalje , kao adjuvansi se istražuju bakterijski toksini ( na murinom modelu primijenjen “kolera toksin B” koji dovodi do supresije T-stanične proliferacije i povećanja TGF-β.). Potencijalni adjuvanti su i 1,25 dihidroksi-vitamin D3, deksametazon ili laktobacilus plantarium, plazmid DNA-lipid-kompleks (koji induciraju proizvodnju IL_10 iz DC) 24,25,26 U pokušaju bolje efikasnosti u primjeni imunoterapije, pokušava se primijeniti koncept alergoida koji datira od 1970. godine. Pomoću kemijske modifikacije aleregenskih proteina (upotrebljavajući formaldehid, ili glutaraldehid) tzv. alergoidi su pripravljeni tako, da imaju jednaku imunogeničnost ,a manju alergenost. Oni su rezistentni na proteolitičke enzime i lako se apsorbiraju kroz oralnu mukozu i kao takvi se upotrebljavaju u sublingvalnoj imunoterapiji 27.

Klinička efikasnost imunoterapije vidljiva je relativno brzo, ali najbolje se vidi nakon nekoliko godina. Imunoterapija može reducirati simptome i potrebu za lijekovima te prevenirati početak novih senzibilizacija, kao i napadaj astme u djece s alergijskim rinitisom. Noviji podaci pokazuju da je ekonomski isplativije primijeniti SIT-a tijekom tri godine u pacijenata s AR i u onih sa AR i astmom, u odnosu na farmakoterapijsko liječenje 28..

6

Iako je mehanizam djelovanja podjednak i u SCIT-u i u SLIT-u, preporuča se (posebno

djeci) SLIT, koji je sigurniji, nema teških sistemnih reakcija,( samo blage sistemne i lokalne). SCIT ima rizik za teške nuspojave ( mogu se manifestirati sa kliničkom slikom napadaja astme, urtikarije pa sve do anafilaksije), a injekcije predstavljaju stres (naročito za dijete) 29. Nadalje, suradljivost je bolja za SLIT. Postoje dva modaliteta za oralno administriranje alergena: a) gdje se alergen u obliku tablete proguta, (pokazala se dobra klinička efikasnost za alergene kućne prašine i polena trava) 30. Dobre rezultate polučila je primjena tablete sa 5 peludi trava u dozi 300 IR (indeks of reactivity). b) gdje se ekstrakt alergena drži 1-2 minute pod jezikom, a zatim proguta. SLIT je pokazala dobru kliničku efikasnost, koja nakon dvije godine primjene smanjuje simptome za 50% i potrebu za lijekovima za 60%. Nuspojave u SLIT-u su rijetke, a mogu se očitovati kao sublingvalni svrbež te nespecifični gastrointestinalni simptomi (mučnina, povraćanje, abdominalna bol, čiji su efekti istraženi mjerenjem razine triptaze i eozinofilnog kationskog proteina (ECP) u mukozi). Sistemna reakcija registrirana je u 3% djece, iako su doze alergena u SLIT-u znatno više (50 do 100 puta), nego u SCIT-u.

Terapijski protokol sublinguvalne imunoterapije

Sublingvalna imunoterapija se primjenjuje tako da se u prvom dijelu liječenja provodi tzv. «terapija uvođenja» gdje se u rastućim dozama svakodnevno aplicira određeni alergen. Nastavlja se »terapijom održavanja» ( ordiniranu dozu pacijent prima 3x tjedno), najmanje tijekom 3 godine. Postoji kontinuirana terapija (npr. za dermatophagoides), gdje se tijekom cijele godine provodi liječenje te diskontinuirana terapija ( npr. peludi) gdje se u vrijeme cvatnje znatno smanjuje doza, ili se pak imunoterapija ukida. Također, postoji mogućnost primjene kombinacije više alergena kod osoba sa višestrukom senzibilizacijom ( ali se ne preporuča više od tri u istom pripravku) 31.

Slika 2. Shema ordinirane doze alergena u sublingvalnoj imunoterapiji

7

Slika 2 pokazuje primjenu rastućih koncentracija alergena. Terapija uvođenja provodi se svakodnevno sa 300 jed , tako da se prvi dan pod jezik stavlja 1 kap, drugi dan 3 kapi, treći dan 5 kapi, četvrti dan 7 kapi. Nakon toga se prelazi na 800 jed ., a redoslijed primjene je isti. Potom se preporuča dati 3000 jed., također sa 1, 3 ,5 7 kapi. Nastavlja se provoditi terapija održavanja : tri puta tjedno 7 kapi (3000 jed.).

slika 3. Slikovni prikaz primijenjenih doza sublingvalne imunoterapije

Slika 3 pokazuje bočice (1,2,3,) u kojima se nalaze alergeni primijenjeni u SLIT i rastuće doze koje dobivaju pacijenti. Bočice su u bojama, putem kojih se razlikuje koncentracija alergena.Terapija uvođenja traje 12 dana, nakon čega se primjenjuje terapija održavanja (tijekom tri do pet godina) .

U kliničkoj primjeni imunoterapije, može se primijeniti i ultra rush metoda (ultra-brza titracija) koja se u pacijenata s polenozom provodi 2 tjedna prije početka sezone polinacije sa dozama 10-30-60-120 IR (index of reactivity) u razmacima od 30 minuta. Nastavlja se sa dnevnim unosom alergena koji iznosi 120 IR tijekom 6 mjeseci . Ponavljanje istog rasopreda primjenjuje se i slijedeće sezone.Novija istraživanja usmjerena su na imunoterapiju sa rekombinantnim alergenima i hipoalergenskim derivatima alergena, koje imaju bolju primjenu u SCIT 32Nadalje, primjenjuje se imunterapija sa peptidima (solubilni kratki sintetički peptidi), pomoću kojih se izbjegava IgE-posredovana alergijska reakcija i oni ne sadrže adjuvanse. Peptidna imunoterapija inducira regulacijske/supresivne stanice ( sa karakteristikom Tr1 stanica). Induciraju IL-10 i IgG4 33.

Epikutana alergen-specifična imunoterapija (EPIT) pogodna je, jer koža ima slabiju vaskularizaciju te obiluje antigen-prezentirajućim Langerhansovim stanicama (zauzimaju 20% površine kože). Iako su imunološke promjene u EPIT nedovoljno istražene, zna se da potiču CD8+T-stanični odgovor. Nadalje, blagi prekid kontinuiteta kože (disrupcija) koji je

8

karakterističan za EPIT, inducira Th2/Treg odgovor. Preporuča ga se za liječenje polenoze i alergije na hranu (za koju se pretpostavlja da će imati revolucionarnu terapijsku opciju) 34. Iz izloženog teksta se vidi, da mnogobrojne studije ulažu velike napore za sigurniju i efikasniju primjenu imunoterapije koja će se sve više primjenjivati u 21. stoljeću ,a gdje ne bi bilo rizika od anafilaksije i gdje bi se poticala T-stanična tolerancija. Očekuje se, da će se u budućnoisti to i ostvariti.

Zaključak:ASIT je jedina uzročna terapija astme i AR čiji fini mehanizmi još nisu dovoljno razjašnjeni, ali su dokazana značajna klinička poboljšanja i imunološke promjene .Evidentirana je supresija Th2 odgovora i indukcija T regulacijskih stanica koje proizvode IL-10 i TGF-β. Efikasnost SCIT i SLIT su podjednake, ali zbog nuspojava koje su registrirane u SCIT, prednost se daje SLIT.

Literatura:

1. J. Ring. Davos Declaration: Allergy as a global problem. Allergy; 2012;67:141-1432. von Gunten S, Marsland BJ, von Garnier C, Simon D. Update in clinical allergy and immunology. Allergy 2012;67:1491-1500.3. Akdis M, Blaser K, Akdis CA. T regulatory cells in allergy: novel concepts in the pathogenesis, prevention and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 2005; 116:961-968.4. Cosmi L, Liotta F, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. Th17 cells: new players in asthma pathogenesis. Allergy 2011;66:989-998.5. Ghoreschi K, Laurence A, Yang XP, Tato CM, McGeachy MJ, Konkel JE et al. Generation of pathogenic T(H)17 cells in the absence of TGF-β signaling. Nature, 2010;467:9667-971.6. Zhao CQ, Li TL, He SH, Chen X, An YF, Wu WK, et al. Specific immunotherapy supress Th2 responses via modulating TIM1/TIM4 on dendritis cells. Allergy, 2010; 65:986-995.7. Tatsukuni O, Morita H, Arae K, Matsumoto K, Nakae S. Interleukin 33 in allergy.

Allergy, 2012671203-1214.8. Karasuyama H, Obata K, Wada T, Tsujimura Y, Mukai K. Newly appreciated roles for

basophils in allergy and protective immunity. Allergy 2011; 66:1133-1141.9. Pajno GB,Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new

sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six- year follow up study. Clin Exp Allergy 2001;31:1392-1397.

10. Moller C, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Host A, Jacobsen L et al. Pollenimmunotherapy reduces the development of asthma in children with seasonalrhinoconjunctivitis. (the PAT- study). J Allergy Clin Immunol 2002; 109:251-256

11. Jacobsen J, Niggemann B, Dreborg S, Ferousi HA, Halken S, Host A et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007;62:943-948.

12. Kucuksezer UC, Ozdemir C, Akdis M, Akdis AC. Mechanism of immune tolerance toallergens in children. Korean J Pediatr 2013;56:505-513.

13. Radulovic S, Jacobson MR, Durham SR, Nouri-Aria KT. Grass pollen immunotherapy induces FOXp3-expressing CD4+CD25+ cells in the nasal mucosa. J Allergy Clin Immunl 2008; 121:1467-1472.

14. Jutel M, Akdis M, Akdis CA. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clin Exp Allergy 2009;39:1786-1800.

15. Reisinger J, Horak F, Pauli G, van Hage M, Cromwell O, Konig F et al. Allergen-specific nasal IgG antibodies induced by vaccination with genetically modified allergens are associated with reduced nasal allergen sensitivity. J Allergy Clin Immunol 2005;116:347-354.

9

16. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB et al. Allergic rhinitis and impact on asthma (ARIA) guidelines: 2010 revisio . J Allergy Clin Immunol 2010;126:466-476.

17. Izquirdo-Dominguez A, Valero AL,Mullol J. Comparative analysis of allergic rhinitis in children and adults Curr Allergy Asthma Rep 2013;13:142-151.18. Leynaert B, Neukirch F, Demoly P, Bousquet J. Epidemiologic evidence for asthma and rhinitis comorbidity. J Allergy Clin Immunol 2000;106:S201-205.19. Morjaria JB, Caruuso M, Russo ERC, Polosa R. Preventing progression of allergic rhinitis to asthma. Curr Allergy Asthma Rep (2014):14:412.

20. Calderon MA, Frankland AW, Demoly P. Alleren immunotherapy and alllergic rhinitis: false beliefs . BMC Medicine 2013,11:255.21. Novak N, Bieber T, Allam JP. Immunological mechanisms of sublingual allergen-specific immunotherapy. Allergy 2010;66:733-739.

22. Piconi S, Trabattoni D, Rainone V, Borgonovo l, Passerini S, Rizzardini G et al. Immunological effects of sublingual immunotherapy: clinical efficacy is associated with modulation of programmed cell death ligand 1, IL-10 and IgG4. J Immunol 2010;185:7723-7730.23. Pfaar O, Barth C, Jaschke C, Hormann K, Klimek L. Sublingual allergen-.specific immunotherapy adjuvanted with monophosphoryl A: a phase I/IIa study.Int Arch Allergy Immunol 2010;154:336-344.24. Sun JB, Cuburu N, Blomquist M, Li BL, Czerkinsky C, Holmgren J. Sublingual tolerance induction with antigen conjugated to cholera toxin B subunit induces Foxp3+CD25+CD4+ regulatory T cells and supress delayed-type hypersensitivity reactions. Scand J Immunol 2006;64: 251-259.25. Van OL, Moussu H, Horiot S, Samson S, Lombardi V, Mascarell L et al. Lactic acid bacteria as adjuvants for sublingual allergy vaccines. Vaccine 2010;28:2986-2992.)26. Van OL, Lombardi V, Razafindratsita A, Saint-Lu N, Horiot S, Moussu H et al. IL-10- inducing adjuvants enhance sublingual immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol 2007;145:152-162.27. Ring J, Gutermuth J. 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT) Allergy 2011;66:713-724 T(H)17 cells in the absence of TGF-β signaling. Nature, 2010;467:9667-971.28. Simoens S. The cost-effeciveness of immunotherapy for respiratory allergy: a review. Allergy 2012; 67:1087-1105.29. Queiros MGJ, Silva DAO, Siman IL, Ynoue LH, Araujo NS, Pereira FL, Almeida KC, Miranda JS et al. Modulation of mucosa/systemic antibody response after sublingual immunotherapy in mite-allergic children. Pediatr Allergy and Immunol 2013;24:752-

761.30. Compalati E, Braido F, Canonica GW. An update on allergen immunotherapy and asthma Curr Opin Pulm Med 2014;20:109-117.

31. Passalacqua G. The use of single versus multiple antigens in specific allergen immunoitherapy for allergic rhinitis.review of the evidence. Curr Opin Allery Clin Immunol 2014;14:20-24.32. Valenta R, Linhart B, Swoboda I, Niederberger V. Recombinant allergens for allergen- specific immunotherapy:10 years anniversary of immunotherapy with recominant allergens. Allergy 2011;66:775-783.

33. Moldaver D, Larche M.Immunotherapy with peptides. Allergy 2011;66:784-791.34. Senti G, von Moos S, Kündig TM. Epicutaneous allergen administration: is this the

future of allergen-specific immunotherapy? Allergy 2011;66:796-809.

10

Kratice:

ADAM33 A Disintergrin And MetalloproteasePARP Poly (ADP-ribose) Polymerases T-bet T-box expressed in T-cellsSIT Specifična Imunoterapija APC Antigen Presenting Cells, antigen prezentirajuće stanice.MHC-II Major Histocompatibility Complex class II, glavni kompleks tkivne podudarnosti SCF Colony Stimulatory Factors ICAM-1, Intercellular Adhesion Molecule type 1

TIM T cell Immunoglobulin Mucin domain molecule ASIT Alergen-Specifična ImunoterapijaSLAM Signaling Lymphocytic Activation Molekule MALT Mucosa-Associated Lymphoid Tissue, limfno tkivo pridruženo sluzniciT-reg. T-regulacijske staniceECP Eozinofilni kationski protein oLC Oral Langerhans cell

11