bio transformaci je
DESCRIPTION
biotransf lijekovaTRANSCRIPT
1
BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA
METABOLIČKA STABILNOSTLEKOVA
LEK
METABOLITMETABOLIT
DEGRADACIONI PROIZVOD ONEČIŠĆENJE
REAKCIJEREAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVABIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
● METABOLIZAM (BIOTRANSFORMACIJA) LEKOVA VIŠESTEPENI PROCES KOJIM SE LEK, ENZIMSKI KATALIZOVANIM HEMIJSKIM REAKCIJAMA, PREVODI U JEDAN ILI VIŠE METABOLITA
OSNOVNI CILJ: METABOLITI - PROIZVODI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
RAZLIČITE OSOBINE OD OSOBINA POLAZNOG LEKA:POLARNIJA, HIDROSOLUBILNIJA JEDINJENJA, JONIZOVANIJA PRI FIZIOLOŠKOM pH, MANJE VEZANA ZA PROTEINE PLAZME I TKIVA, MANJE DEPONOVANA U MASTIMA, TEŽE PROLAZE ĆELIJSKE MEMBRANE, LAKŠE SE ELIMINIŠU
FARMAKOLOŠKI AKTIVNI METABOLITI ● ISTO ILI SLIČNO DELOVANJE ● RAZLIČITO DELOVANJE ● TOKSIČNI
METABOLITI
FARMAKOLOŠKI INAKTIVNI METABOLITI● GUBITAK AKTIVNOSTI
NASTAJANJE AKTIVNIH LEKOVA IZ NEAKTIVNIH (PRODRUG) SUPSTANCI
• ZAVRŠETAK DELOVANJA LEKA(BIOINAKTIVACIJA, DETOKSIKACIJA, ELIMINACIJA)
• BIOAKTIVACIJA LEKA (AKTIVNI METABOLITI, PRODRUG, TOKSIFIKACIJA)
• INTERAKCIJE LEKA
• STEREOSELEKTIVNOST
• KONTROLA METABOLIZMA(KROZ DRUG DESIGN, UKOLIKO SE MOGU PREDVIDETI METABOLIČKI PUTEVI)
ZNAČAJ METABOLIZMA LEKOVA
2
ZNAZNAČČAJ METABOLIZMA LEKOVAAJ METABOLIZMA LEKOVA
LIPOFILNI LEKOVILIPOFILNI LEKOVI(NE IZLU(NE IZLUČČUJU SE)UJU SE)
HIDROFILNI METABOLITIHIDROFILNI METABOLITI(IZLU(IZLUČČUJU SE)UJU SE)
RASTVORLJIVIU VODI POVEĆANJE RENALNE EKSKRECIJE i
SMANJENJE TUBULARNE REAPSORPCIJELIPOFILNIH LEKOVA
∆9-TETRAHIDROKANABINOL /∆9-THC, zavisno od numeracije,
poznat i kao ∆1-THC /
-CH2OH -COOH
KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM
ELIMINACIJA URINOMO
OH
C5H11
CH3
H3C
CH3
psihoaktivni sastojak marihuane
AKTIVNI METABOLITIPOTENCIJALNO
TOKSIČNI
AKTIVNIMETABOLITI
SLIČNA AKTIVNOST
NEAKTIVNIMETABOLITI
LEK
METABOLITIFARMAKOLOŠKI INAKTIVNI(proces detoksifikacije)
FARMAKOLOŠKI AKTIVNIisto (slično) delovanje
različito delovanje
toksični
N
CONHNHCH(CH3)2
N
CONHNH2
N-dealkilovanje
iproniazid izoniazidantidepresiv antituberkulotik
NHCOCH3
OC2H5
NCOCH3
OC2H5
HO
FENACETIN N-hidroksi derivat
FENOLfarmakološki aktivan farmakološki inaktivan
rastvorljiv u vodi, brza renalna ekskrecija
SOH
O o
OOH
sulfokonjugat
N
N
Cl
OH3C
DIAZEPAM
hidroksilacijaN-demetilovanje
N
N
Cl
OH
OH
OKSAZEPAM
3
HEMIJSKI ASPEKT METABOLIZMA/BIOTRANSFORMACIJE/ /BIOTRANSFORMACIJE/ LEKOVALEKOVA
• REAKCIJE PRVE FAZE(funkcionalizacija, tj. derivatizacija)● UVOĐENJE NOVIH POLARNIH FG (OKSIDACIJA/HIDROKSILACIJA),
● ZAMENA POSTOJEĆIH FG (REDUKCIJA), ● DEMASKIRANJE POSTOJEĆIH POLARNIH GRUPA (HIDROLIZA)
● REAKCIJE DRUGE FAZEREAKCIJE DRUGE FAZE(konjugacija – reakcije detoksikacije)
● DEŠAVAJU SE NA SAMOM LEKU ILI NA NJEGOVIM METABOLITIMA I FAZE(CILJ - POVEĆANJE EKSKRECIJE LEKA)
PREGLED NAJVAPREGLED NAJVAŽŽNIJIH METABOLINIJIH METABOLIČČKIH REAKCIJA KIH REAKCIJA KSENOBIOTIKAKSENOBIOTIKA /REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE//REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE/
REAKCIJE I FAZEOKSIDACIJE I OKSIGENACIJE:
oksidacije alkohola i aldehidahidroksilacije (oksigenacije)
- alifatičnih- cikličnih i- aromatičnih jedinjenja
deaminacijedealkilovanjedehalogenacije
REDUKCIJE:aldehida i ketonaazo grupenitro grupedehalogenacije
HIDROLIZE:estaraamidakarbamataepoksidafosfata
REAKCIJE II FAZE
KONJUGACIJE sa:glukuronskom kiselinom (glukuronidacije)sulfatnom grupom (sulfokonjugacije)metil grupom (metilovanje)glicinom (amino kiselina)acetil grupom (acetilovanje)glutationom-stvaranje merkapturnih
kiselina
I FAZA II FAZA
LEK METABOLITI FAZE KONJUGAT
oksidacija,oksidacija,redukcija,redukcija,hidrolizahidroliza
konjugacijakonjugacija
SALICILNASALICILNAKISELINAKISELINA
GLUKURONIDASPIRIN
RENALNA EKSKRECIJA
PASIVNA DIFUZIJA
ENTEROHEPATIČNACIRKULACIJA
BILIJARNA EKSKRECIJA
JETRA
ŽUČ
TANKO CREVO
SISTEMSKACIRKULACIJA
4
SUDBINA LEKA U ORGANIZMU i ULOGA REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE
LEK(ksenobiotik)
APSORPCIJA
vodena faza
HIDROFILNILEKOVI
LIPOFILNI LEKOVI
lipidna faza
ELIMINACIJA(izlučivanje)
reakcije II faze
OH COOH CHO
N O S O
NO2 NH2
C O NHOH
reakcije I faze
BI OTR ANSF ORMAC I J A
R A S
P O D
E L ASUDBINA LEKAAPSORPCIJA
BIOTRANSFORMACIJA
DISTRIBUCIJA
ELIMINACIJA
VISOKO LIPOFILNI LEKOVI VISOKO LIPOFILNI LEKOVI ––-- OBIMAN METABOLIZAMOBIMAN METABOLIZAM
NISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVINISKOLIPOFILNI (HIDROFILNI) LEKOVI ––-- METABOLIZAM U BUBREZIMAMETABOLIZAM U BUBREZIMA
LIPOFILNOST LIPOFILNOST I METABOLIZAMI METABOLIZAM
želudac
JETRA sistemskacirkulacija
portalna vena
APSORPCIJA, DISTRIBUCIJA, METABOLIZAM, EKSKRECIJA
/ADME/
CREVA
dvanaestopal.crevo
EKSKRECIJA
APSORPCIJA
DISTRIBUCIJA METABOLIZAM
BUBREZI
METABOLIZAMPRVOG PROLAZA
srce
pluća
jetra
bubrezi
GIT
EFEKEFEKAAT PRVOG PROLAZA LEKAT PRVOG PROLAZA LEKAPRESISTEMSKI METABOLIZAMPRESISTEMSKI METABOLIZAM
(FIRST-PASS EFFECT)JETRA
GASTROINTESTINALNI TRAKT
GIT
SISTEMSKA CIRKULACIJA
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
CH2CH3
CH2CH3
LIDOKAIN
ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA, IMAJU ZNAČAJNO SMANJENU BIORASPOLOŽIVOST:NITROGLICERIN (VAZODILATATOR)PROPRANOLOL (ANTIHIPERTENZIV)PETIDIN (NARKOTIČKI ANALGETIK)
GIT i ZID CREVA
PRIMER LEKA, KOJI SE ZBOG EFEKTA PRVOG PROLAZA, NE MOŽEPRIMENITI ORALNO:LIDOKAIN
5
METABOLIMETABOLIZAM LEKOVAZAM LEKOVA
HEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)
EKSTRAHEPATIČNI MIKROZOMNI ENZIMI(OKSIDACIJA, KONJUGACIJA)
HEPATIČNI NEMIKROZOMNI ENZIMI(ACETILOVANJE, SULFONOVANJE,ALKOHOL/ALDEHID DEHIDROGENAZE,HIDROLIZE, OX/RED)
ENZIMIENZIMIREAKCIJE I FAZE REAKCIJE I FAZE REAKCIJE II FAZEREAKCIJE II FAZE
● UDP GLUKURONIL TRANSFERAZE
● N-ACETIL TRANSFERAZE
● GSH-S-TRANSFERAZE
● ACIL-CoA GLICIN TRANSFERAZE
● SULFOTRANSFERAZE
● TRANSMETILAZE
● CITOHROM P-450
● FLAVIN MONOOKSIGENAZE● PEROKSIDAZE● MONOAMINOOKSIDAZE● ALKOHOL DEHIDROGENAZE● ALDEHID DEHIDROGENAZE● ALDO-KETO REDUKTAZE● KSANTIN DEHIDROGENAZE● ALDEHID OKSIDAZE
CITOHROM PCITOHROM P--450450
• smešten u endoplazmatičnom retikulumu (jetra i druge ćelije)• elektron transportni sistem - oksidacija, monooksigenaze• hem protein + flavoprotein• sposoban za oksidaciju – mnogih različitih ksenobiotika
N
NN
N
Fe3+
S
Cystein
HO
H
CHEMICAL REVIEWSVolume 104, Issue 9 (September 8, 2004)3947-3980 Mechanism of Oxidation Reactions Catalyzed by Cytoc hrome P450 EnzymesBernard Meunier, Samuël P. de Visser, and Sason Shaik<http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g>http://dx.doi.org/10.1021/cr020443g
NADPH-CYP450 reduktaza
P450P450
S
SOH
O2 H2O
e
NADPH
NADP+
CYP NOMENKLATURAFAMILIJE - CYP + ARAPSKI BROJ, NPR. CYP1)SUBFAMILIJA – NPR. CYP1ASUBFAMILIJA – DODATNI ARAPSKI BROJ KADA JE IDENTIFIKOVANO VIŠE OD JEDNE SUBFAMILIJE, NPR. CYP1A2
6
CITOHROM PCITOHROM P--450450
• ALIFATIČNA HIDROKSILACIJA• AROMATIČNA HIDROKSILACIJA• DEALKILOVANJE (N-, O- I S-)• N-OKSIDACIJA I S-OKSIDACIJA• DEAMINACIJA• DEHALOGENOVANJE
OSTALI (NE CYP-450)
• OKSIDACIJE– MAO– ALKOHOL- I ALDEHID-DEHIDROGENAZE– KSANTIN-OKSIDAZE– FMO
• HIDROLIZE• KONJUGACIJE
METABOLIZAM LEKOVA
REAKCIJE I FAZEREAKCIJE I FAZEBIOTRANSFORMACIJA LEKOVA U
POLARNE METABOLITE
osnovni mehanizmi:OKSIDACIJA, REDUKCIJA I HIDROLIZA
● prva faza metabolizma lekova dešava se već u toku apsorpcije leka, najčešće pre nego što lek dospe u sistemsku cirkulaciju.
CITOHROM P-450 je glavni enzimski sistem za reakcije I faze
monoaminooksidaza (MAO), alkohol dehidrogenaza, ksantin oksidaza...
OKSIDACIJE ALKOHOLA, ALDEHIDA I KETONA- primarni alkoholi, aldehidi
- sekundarni alkoholi (alifatični i ciklični)
HIDROKSILACIJE (MONOOKSIGENACIJE)- ugljenikov atom (C-atom)
- oksigenacija –CH3 grupe (toluen - benzoeva kiselina)- alifatični niz (ω i ω-1 hidroksilacija)- oksigenacija zasićenih (npr. cikloheksan), nezasićenih i heterocikličnih prstenova- oksigenacija (hidroksilacija) aromatičnih prstenova
OKSIDACIJE (BIOOKSIDACIJE (BIO--OKSIDACIJE)OKSIDACIJE)PREGLED NAJVAŽNIJIH METABOLIČKIH REAKCIJA I FAZE
7
- ugljenik-azot (C-N): alifatični i aromatični aminia) oksidacije bez cepanja C-N veze(proizvodi: hidroksilamin, oksim, nitronijum jon, imino, nitrozo i nitro grupa)b) Oksidacije uz cepanje C-N veze:
oksidativne N-dealkilacije /terc. amini, supstit.amidi.../oksidativne deaminacije /prim.amini/
-ugljenik-kiseonik (C-O) oksidacje uz cepanje C-O veze /O-dealkilacija/
-ugljenik-sumpor (C-S):a) oksidacije bez cepanja C-S veze (S oksidacije)(sulfidi u sulfokside i sulfone, tioli u disulfide i sulfonske kiseline)
b) Oksidacije uz cepanje C-S veze (S-dealkilacija)( tioetri u tiole i aldehide)
-Ostale oksidacije (aromatizacija steri+oidnih hormona)
OKSIDACIJE KOJE UKLJUČUJU UGLJENIK-HETEROATOM SISTEM
OKSIDACIJE (BIO-OKSIDACIJE) nastavak.... BIOTRANSFORMACIJABIOTRANSFORMACIJA LEKOVALEKOVA OKSIDACIJOMOKSIDACIJOM
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
CH3(CH2)14CH3
oksidacijaCH3(CH2)14CH2OH
oksidacija
palmitinska kiselina
heksadekan heksadekanol
CH3(CH2)14COOH
(ω)- HIDROKSILACIJA SE ODVIJA NA ALKIL SUPSTITUENTIMA VEĆIH MOLEKULA
OKSIDACIJA ALIFATIOKSIDACIJA ALIFATIČČNIH I ALICIKLINIH I ALICIKLIČČNIHNIH C ATOMA C ATOMA
OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA
CH2 CH3 CH2 CH2OH
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
CH3-CH-CH2-CH-COOH
C3H7HO-CH2-CH2-CH2-CH-COOH
C3H7
CH3-CH2-CH2-CH-COOHC3H7
OH
ω
ω−1valproinska kiselina
5-HIDROKSI....
4-HIDROKSI....
N
O
O O
HNC2H3
H
CH-CH2-CH2-CH3
CH3
ω−1
pentobarbiton
R 3
4
R 3 OH
R 3
OH
cis
trans
oksidacija
GLUKURONIDACIJA, OKSIDAC.
PRIMERI: OMEGA (ω)-HIDROKSILACIJA
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
8
CH3 CH2OH COOH
OKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMAOKSIDACIJA BENZILNOG C ATOMA
2o alkoholi do ketona
OKSIDACIJA ALILNOG C ATOMAOKSIDACIJA ALILNOG C ATOMA
((ne ne stvarajustvaraju se se aktivniaktivni metabmetaboolitiliti))
N
O
O O
HN
CH3
CH3
N
O
O O
HN
CH3
CH3
OH
O-glukuronid
keton
heksobarbiton
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
∆9-TETRAHIDROKANABINOL
1 BENZILNI I
3 ALILNA POLOŽAJA
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
N
N
CH3
O
N
N
CH3
O
OHN
N
H
O
OH
OKSIDACIJA OKSIDACIJA αα C ATOMA U ODNOSU NA KARBONILNU C ATOMA U ODNOSU NA KARBONILNU I IMINO GRUPUI IMINO GRUPU
DIAZEPAM 3-HIDROKSI DIAZEPAM OKSAZEPAM (AKT. METAB.)
CONH2CONH2
O
CONH2
OHHO
OKSIDACIJA OLEFINAOKSIDACIJA OLEFINA
karbamazepin akt. metabolit diol
Oksirani, stabilniji od arenoksida
9
AROMATIAROMATIČČNA NA HHIIDRODROKSILACIJAKSILACIJA
OH
benzen
O
arenoksid
OH
OH
dihidrodiol
O
oksepin
OH
fenol
KLASIČNI PRIMER OKSIDACIJE AROMATIČNOG PRSTENA JE OKSIDACIJA BENZENA U FENOL
HIDROKSILNA GRUPA koja zamenjuje vodonik u aromatičnom prstenu potiče od MOLEKULSKOG KISEONIKA, a NE OD VODE.
ArH + NADPH + O2 + H+ → ArOH + NADP++H2O
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
OPŠTE PRAVILO: REAKCIJE AROMATIČNE HIDROKSILACIJE SE LAKO DEŠAVAJU U AKTIVIRANIM AROMATIČNIM PRSTENOVIMA /KOJI SADRŽE EDG - BOGATI ELEKTRONIMA/, DOK SU DEAKTIVIRANI AROMATIČNI PRSTENOVI /KOJI SADRŽE EAG –-Cl, -N+R3, COOH, SO2NHR/ SLABO REAKTIVNI ILI REZISTENTNI PREMA OKSID.
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
Klonidin
probenecidEAG-slabo podležu aromatičnoj hidroksilaciji !
EDG
EAG
INHIBIRANA HIDROKSILACIJA
FAVORIZOVANA HIDROKSILACIJA
CC--OKSIDACIJAOKSIDACIJA
fenobarbiton
CH3
N
NO
Cl
diazepam
N
O
O O
HN
H
CH2CH3
NH
amfetamin
CH2-CH-CH3
2
O
O Cl
Cl
Cl
Cl
Tetrahidrodibenzodioksin
Nema oksidacije !!!
p-položaj, retko katehol
10
OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--HETEROATOM (N, O, S)HETEROATOM (N, O, S)1) Oksidacija α C atoma (oksid. dealkilacija, oksidat. deaminacija)
2) Oksidacija heteroatoma (N-hidroksilacija, N-oksid, sulfoksid, sulfon)
OksidaOksidacijcijaa αα C C atomaatomaOksidacija C-N (N-dealkilacija)
R1-N-C R1-N-C
O H
R-NH + C=Oα
R2 R2 R2
H
3oamin karbinolamin 2oamin aldehid, keton
Svi amini sa α C-H vezama podležu α C hidroksilaciji.
Male alkil grupe, najlakše prva.
sp.
OKSIDATIVNA N-DEALKILACIJA
N
CH2-CH2-CH2-N CH3
CH3N
CH2-CH2-CH2-NH
HN
CH2-CH2-CH2-NCH3
HImipramin Desipramin (akt. met.) Bisdemetil imipramin
N C CH3
CH3
CH3α N C CH3
CH3
CH2OHN C CH3
CH3
COOH
N C CH3
CH3
H
Propranolol 2o amin
1o amin
O-CH2-CH-CH2-NH-CH
OH
CH3
CH3α
O H
NH3 + C=O-CH
NH2
-CNH2
1o amini-nastaju aldehidi ili ketoni.
Na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik ! Enzimi-monoaminooksidaze (MAO) i diaminooksidaze (DAO).
OH
OH
CH
OH
CH2-NH2
OH
OH
CH
OH
CHO
noradrenalin
Primer za MAO katalizovanu reakciju je deaminacija noradrenalina(norepinefrina).
+ NH3
Oksidacija C-N (deaminacija)
11
O-CH2-CH-CH2-NH-CH
OH
CH3
CH3αα
Dealkilacija ili deaminacija ?
dealkilacija-1oamin
deaminacijaaldehid
N-OKSIDACIJOM 1o i 2o ALIFATIČNIH AMINA NASTAJU N-HIDROKSILAMINI, OKSIMI, NITRONIJUM-JONI, IMINO-JEDINJENJA, NITROZO- I NITRO-PROIZVODI.
C N OH
oksim
C N
O
R
nitronijum-jon
C N R
imino grupa
C N O
nitrozo grupa
C N
O
O
nitro grupa
N-oksidacija
R-CH2-NH2 R-CH2-NHOH R-CH=N-OHprimarni amin hidroksilamin oksim
NH2
SO2NH2
sulfanilamid
NHOH
SO2NH2
p-hidroksiaminofenilsulfonamid
OKSIDACIJA PRIMARNIH ALIFATIČNIH AMINA
OKSIDACIJA PRIMARNIH AROMATIČNIH AMINA(N-ARIL- HIDROKSILAMINI)
Oksidacija sekundarnih amina - hidroksilamini, a zatim N-oksidiOksidacija tercijarnih amina - N-oksidi, koji se zatim mogu dealkilovati ili
redukovati
NN--oksidacijaoksidacija
3o ALIFATIČNI AMINI: N-OKSIDI
N
N
Cl
N
N
Cl
O
hlorfeniramin
12
NCH3
CH3
N
CH3
CH3
O
NCH3
H
N-oksid.
N-dealk.3oAr amin
Aromatični amini
NCH2R
H
2oAr amin
N-oksid.N
CH2R
OH
Hidroksilamin (2o)
NCHR
O-
+
nitron
Oksidacija 10Ar amina je minoran put u odnosu na N-acetilovanja i C-H Ar oksidac.
NH2 NHOH N=O
1o Ar amini hidroksilamini nitrozo
Oksidacija COksidacija C--O (OO (O--dealkilacijadealkilacija))
R-O-C R-O-C
O H
R-OH + C=OαH
hemiacetalalkoholfenol
aldehidketon
sp.
HN-C-CH3
O
O-CH2-CH3
HN-C-CH3
O
OH
+ CH3-CH
O
Fenacetin Acetaminofen
CH3O
CH3O
CH3ON
NCH2 NH2
NH2
3
Trimetoprim3-O-demetil
PRIMER: O PRIMER: O -- dedemetilovanjemetilovanje
O
CH3O
NCH3
HO
O
HO
NCH3
HO
+ HCHO
Codeine Morphinekodein morfin
OH3C
OH3C
NCH3CN
H3C CH3 H
N - Demetilovanje (6%)N - dealkilovanje (22%)
OH3C
OH3C
NCN
H3C CH3 HO
CH3
OCH3
OH3C
OH3C
NH2CN
H3C CH3
N - Demetilovanje i N - Dealkilovanje (3-4%)
OH3C
HO
NCN
H3C CH3 CH3
OCH3
OCH3
O - Demetilovanje (7%)
OH3C
HO
NCN
H3C CH3 H
OCH3
OCH3
O - i N - Demetilovanje (7%)
OH3C
OH3C
NCN
H3C CH3 CH3
O CH3
O CH3
OH3C
HO
NCH3CN
H3C CH3 H
O - Demetilovanje i N -Dealkilovanje
PRIMER: METABOLIZAMVERAPAMILA
N-dealkilovanje N-demetilovanje
N-demetilovanje iN-dealkilovanje
O-demetilovanje
O-demetilovanje i N-dealkilovanjeO- i N-demetilovanje
13
OKSIDACIJA COKSIDACIJA C--SS ((SS--DEALKILACIJA)DEALKILACIJA)retko!
6-metiltiopurin
N
O
S O
HNC2H5
H
CH-CH2-CH2-CH3
CH3
N
O
O O
HNC2H5
H
CH-CH2-CH2-CH3
CH3
Tiopental
Desulfuracija !
Meh. Nepoznat.Pentobarbital
N
N
N
N
SCH3
N
N
N
N
SH
HCHO+
6-merkaptopurin
SS--OOKSIDACIJAKSIDACIJA
S
N Cl
N
S
N Cl
N
O
N
S
Cl
N
OO
S S
O
S
O
Osulfid sulfoksid
sulfon
hlorpromazin
N
S
SCH3
N
S
R
SCH3
O
N
S
R
SCH3
O O
N
S
R
SCH3
O
N
S
R
SCH3
O O
N
CH3
Tioridazin
Mezoridazin Sulforidazin
Sulfoksid Sulfon
SULFOKSID
SULFON
SULFID
14
REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)REAKCIJE REDUKCIJE (BIOREDUKCIJE)● redukcije karbonilne grupe
redukcija aldehida u 1o alkoholeredukcija ketona u 2o alkoholeoksidacije i redukcije steroidnih hormona
● redukcije grupa sa azotomredukcije nitro grupe (alifatične i aromatične)redukcija azo-grupe (-N=N-)redukcija azido-grupe (–N3)redukcija N-oksida
● redukcija ostalih gruparedukcija disulfidne gruperedukcija sulfoksida u sulfid
● reduktivna i oksidativna dehalogenacijareduktivna - zamena atoma halogena vodonikom i uklanjanje 2 halogena uz nastajanje = vezeoksidativna - zamena halogena i vodonika kiseonikom (nastajanje acilhalogenida ili aldehida, zavisno od strukture)
BIOTRANSFORMACIJA BIOTRANSFORMACIJA LEKOVALEKOVA REDUKCIJOMREDUKCIJOM
● VAŽAN METABOLIČKI PUT ZA NEKOLIKO GRUPA JEDINJENJA:
- ALDEHIDI I KETONI - ALKENI - AZO JEDINJENJA i NITRODERIVATI - HALOGENOVANI KSENOBIOTICI
C
O
C OH
REDUKCIJA ALDEHIDA IREDUKCIJA ALDEHIDA IKETONAKETONA
C
HO
R
R=-H, -Cl, -NO2, -OCH3
R
CH2OH
PRIMER: REDUKCIJA KETONA
važna je stereohemija reakcije
Metaboliti su često aktivni
stvaranje asimetričnog centra, odnosno nastanak dva moguća stereoizomerna alkohola
C C C C
R1-N=N-R2 R1-NH-NH-R2 R1-NH2+ R2-NH2
N N NH NH
REDUKCIJA ALKENAREDUKCIJA ALKENA
REDUKCIJA AZO JEDINJENJAREDUKCIJA AZO JEDINJENJA
AROMATIČNO AZO JEDINJENJE AMIN (hidrazin)
15
PRIMER: METABOLIČKA REDUKCIJA AZO GRUPE
OLSALAZIN
5-AMINOSALICILNA KISELINA
AKTIVNI METABOLIT
bakterijske reduktazeu crevima
slabo se resorbuje
REDUKCIJA AZIDO REDUKCIJA AZIDO JEDINJENJAJEDINJENJA
• ZIDOVUDIN /antivirotik (AIDS)/
HN
N
O
O
CH3
HOO
N3
3’-Azido-3’-deoksitimidin
HN
N
O
O
CH3
HOO
N3NH2
- N2
RN N
N
R
R-NO2 R-NH2
NO2 NO NH-OH NH2
nitrobenzen nitrozobenzen fenilhidroksilamin anilin
REDUKCIJA NITRO JEDINJENJAREDUKCIJA NITRO JEDINJENJAAROMATIČNA NITRO JEDINJENJA REDUKUJU SE DO AMINA
(PREKO NITROZO- I HIDROKSIAMINO- ANALOGA)
PRIMER:
O2N C
H
OH
CH
NHCOCHCl2
CH2OH H2N C
H
OH
CH
NHCOCHCl2
CH2OH
hloramfenikol
N
NO
H
O2N N
NO
H
H2N
Nitrazepam 7-Amino metabolit
Redukcija N-oksida se retko dešava jer nastaju manje rastvorni30amini.
16
SULINDAKAKTIVNI METABOLIT
Metaboličkaredukcija
PRIMER: REDUKCIJA SULFOKSIDA
OSTALE REDUKCIJE: - REDUKCIJA N-OKSIDA- REDUKCIJA SULFOKSIDA
REAKCIJE HIDROLIZEREAKCIJE HIDROLIZE
Supstrati koji podležu hidrolizi:
Estri karboksilnih kiselina, tioestriAmidi (1o, 2o i 3o amidi, laktami, ureidi, hidrazidi)Estri fosforne kiseline
Na brzinu hidrolize utiču:
• elektronske osobine supstrata (elektron-akceptori ubrzavaju, dok elektron-donori usporavaju hidrolizu)
• sterne osobine – veličina i položaj supstituenata u blizini estarske/amidne veze i dužina lanca
HIDROLITIČKA RAZGRADNJA LEKOVA TIPA ESTARA
VAŽAN METABOLIČKI PROCES: - SMANJENJE BIOLOŠKE AKTIVNOSTI, - PREVOĐENJE SLABIJE AKTIVNIH
(ILI NEAKTIVNIH) OBLIKA LEKOVA (PRODRUG) U AKTIVNE OBLIKE
RR11--COCO--OROR22 →→ RR11--COCO--OH + HOOH + HO--RR22
ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA ESTARA JE SLIČNA HIDROLIZI U ALKALNOJ SREDINI.
METABOLIČKO OTCEPLJENJE MALE GRUPE (ALKOHOLNE ILI KISELINSKE) BITNO NE UTIČE NA AKTIVNOST JEDINJENJA U VEĆOJ MERI.
Primeri: PROKAIN, ASPIRIN, BENZOKAIN, SALOL, ESTRADIOLBENZOATHIDROKORTIZON ACETAT, PIVAMPICILIN
REAREAKCIJE HIDROLIZEKCIJE HIDROLIZE
+ R2OHR1 OH
O
R1 OR2
O
OC
O
CH3
COOH
OH
COOH
HOC
O
CH3
+
Aspirin Salicilna kiselina sirćetna kiselina
● VELIKI BROJ LEKOVA TIPA ESTARA I AMIDA BIOTRANSFORMIŠE SE ENZIMSKOM ILI NEENZIMSKOM HIDROLIZOM.
HIDROLAZEesteraze (razlikuju se po aktivnosti i po specifičnosti prema supstratima)
17
HIDROLITIHIDROLITIČČKA RAZGRADNJA KA RAZGRADNJA LEKOVALEKOVA TIPA AMIDATIPA AMIDA
PRIMARNI, SEKUNDARNI I TERCIJARNI AMIDI, LAKTAMI, UREIDI, HIDRAZIDI
HIDROLIZA C-N VEZE (SPORIJA OD HIDROLIZE C-O)
CIKLIČNI AMIDI I IMIDI SU RAZLIČITO STABILNI IN VIVOBRZINA HIDROLIZE ZAVISI OD ELEKTRONSKIH I STERNIH FAKTORA
PRIMERI: LIDOKAIN, PROKAINAMID, HLORAMFENIKOL, SALICILAMID, SULFACETAMID, ACETANILID, IZONIAZID
R1 NHR2
O
R1 OH
ONH2R2+
REAKCIJE HIDROLIZEREAKCIJE HIDROLIZE
O
CNH
N
CH3
CH3
H2N
O
CO
N
CH3
CH3
H2N
O
COH
H2N
Prokainamid
Prokain
Spora hidroliza
Brza hidroliza
PRIMERI
AMIDAZEAMIDAZE
ESTERAZEESTERAZE
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
CH2CH3
CH2CH3
LIDOKAIN
IZONIAZIDHIDRAZID 4-PIRIDINKARBOKSILNE KIS.HIDRAZID IZONIKOTINSKE KISELINE
N
CONHNH22-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid
METABOLIZAM LEKOVA
REAKCIJE II FAZEREAKCIJE II FAZE
LEK ili LEK ili METABOLITMETABOLIT
I FAZEI FAZE
GLUKURONSKA GLUKURONSKA KISELINA, GLICIN, KISELINA, GLICIN, SULFAT, GLUTATIONSULFAT, GLUTATION...
KONJUGACIJAKONJUGACIJA
* lat. conjugare – ujediniti, združiti
DETOKSIKACIJA
18
REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE REAKCIJE II FAZE BIOTRANSFORMACIJE (KONJUGACIJE)(KONJUGACIJE)
-COOH (aromatična) glicinSINTEZA HIPURNEKISELINE
-supstitucija H, F, Cl, Br, NO2, u alifatičnim i aromatičnim ugljovodonicima
cistein,glutation
SINTEZA MERKAPTURNIHKISELINA
-NH2 (u aminima, hidrazinima i aminokiselinama)
sirćetna kiselinaACETILOVANJE
-NH2, -NH, -OH, -SH-CH3 grupa (metionin)
METILOVANJE
-OH (fenolna, alkoholna), -NH2 (aromat. amini)
sulfatSSULFOKONJUGACIJAULFOKONJUGACIJA
-OH (fenolna, alkoholna), –COOH (aromatična, alifatična), -NH2(aromatična, sulfonamidska)
glukuronskakiselina
GLUKURONIDACIJA
FUNKCIONALNA GRUPAFUNKCIONALNA GRUPAAGENSAGENSREAKCIJA REAKCIJA
ENZIMI TRANSFERAZEENZIMI TRANSFERAZE
REAKCIJE KONJUGACIJE
GLUKURONIDACIJAGLUKURONIDACIJA
• O - ESTARSKI GLUKURONIDI,
• O - ETARSKI GLUKURONIDI,
• N - i S - GLUKURONIDIGLUKURONIDI JEDINJENJA KOJA SADRŽE AMINO (-NH2), AMIDO (-CONH2), IMIDO (=NH), MERKAPTO/TIO/ (-SH) GRUPE
OLEK
HO
HO
HOOC
OH
pKa oko 4
NAJUČESTALIJA i NAJVAŽNIJA
Potpno jonizivani u plazmi i urinu
KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM KONJUGACIJA SA GLUKURONSKOM KISELINOM
KARAKTERISTIČNA ZA SUPSTANCE KOJE U STRUKTURI SADRŽE:
● OH grupu /fenolnu, enolnu, alkoholnu (1o, 2o i 3o), hidroksilnu grupu u ugljenim hidratima/
● karboksilnu grupu u aromatičnim i alifatičnim strukturama● amino i imino grupu u alifatičnim, aromatičnim i heterocikličnim
strukturama● sulfhidrilnu grupu
Glavni enzim GLUKURONIL-TRANSFERAZA /unutar mikrozoma/
(sindrom sivih beba)
OHO
OHOHOH
OH
Glucose
OCO2H
OHOOH
OH
UDP-Glucuronate
P P O
HO OH
N
NO
O
RXH
OCO2H
OHOH
OH
XR
RXH: ksenobiotik / metabolit 1 faze
Aktivni koenzim β-glukuronid
1) Sinteza aktivnog koenzima
2) Transfer glukuronske kiseline na supstrat
Diglukuronidacija se ne javlja !!!
glukoza UDP-glukuronska kis
Uridin-5`-difosfo-α-D-glukuronska kiselina (α-D-UDPGK) - koenzim donor,posrednici (enzimi katalizatori) - glukuronil-transferaze (identifikovano 15 različitih)
19
KONJUGATI● MANJE TOKSIČNI I ● HIDROSOLUBILNIJI OD LEKA
● MNOGI KSENOBIOTICI SU LIPOSOLUBILNI (REAPSORPCIJA U BUBREŽNIM TUBULIMA)
LIPOSOLUBILNI BENZEN HIDROFILNI KONJUGAT
OH
OCOOH
HO
HOOH
O
BENZEN FENOL (pKa 10)
pH 7,4 0,25% jonizovan
KONJUGACIJA
FENILGLUKURONID (pKa 3,4)
pH 7,4 99,9% jonizovan
[O]
MORFIN-6-GLUKURONID(aktivan metabolit)
MORFIN-3-GLUKURONID(glavni metabolit, neaktivan)
N
H
H
O OH
CH3
HO
N-DEMETILOVANJE
PRIMER: METABOLIZAM MORFINA
HO
HO
O
O
2,3-katehol
orto-hinon
minimalno
β-glukuronidaza
SULFOKONJUGACIJASULFOKONJUGACIJA
• ALTERNATIVNI METABOLIČKI PUT GLUKURONIDACIJI
• DOMINIRA KOD NISKIH KONCENTRACIJA KSENOBIOTIKA MALIH JEDNOSTAVNIH HEMIJSKIH STRUKTURA,
• /glukuronidacija - hem. složenije supstance, u većim koncentrac./
• RASPOLOŽIVOST SULFATA U ORGANIZMU JE RELATIVNO MALA I OGRANIČENA
• AKTIVNI OBLIK 3-FOSFOADENOZIN-5-FOSFOSULFAT (PAPS)-koenzim donor koji sadrži aktivnu sulfatnu grupu.
• ENZIMI SULFOTRANSFERAZE/u citoplazmi jetre i ekstrahepatičkim tkivima/KATALIZUJU PRENOS SULFATNE GRUPE NA HIDROKSILNE I AMINO GRUPE SUPSTRATA
• TRANSFORMACIJA U ORGANSKE MONOESTRE SUMPORNE KISELINE – lako izlučivanje i potpuni gubitak farmakološkog dejstva konjugovanog leka
ATPO NPO
O
OHS
O
OO
HO3P OH
PAPS
N
N
N
NH2HO
OS
O
O
O
1) Sinteza aktivnog koenzima
2) Transfer sulfata na supstrat
3-fosfo adenozin-5-fosfosulfat(PAPS)
3
5
20
SULFOKONJUGACIJASULFOKONJUGACIJA
PRIMERI:● Konjugovanje steroidnih struktura sa sulfatima
R OH
R O S OHO
O
OS
O
OO
Na
CH3
O O COO
OHOHHO
OH
Na
Estriol-3-sulfat-16-glukuronid
HNC
CH3
O
OH
HNC
CH3
O
OC6H9O6
HNC
CH3
O
OSO3
+
ParacetamolO-glukuronid
O-sulfat
PRIMER: PARACETAMOL N-(4-hidroksifenil) acetamid
Glavni konjugat kod dece od 3 do 9 godina
NHRCH3
N-OHRCH3
N-OSO3-R
CH3
NRCH3
-SO42-
NRCH3
+
hidroksilaminsulfatni konjugat
nitrenijum jon
Mehanizam toksičnosti aromatičnih amina
KONJUGACIJE SA KONJUGACIJE SA AMINOKISELINAMAAMINOKISELINAMA
• UČESTVUJU UGLAVNOM AROMATIČNE KARBOKSILNE GRUPE, KOJE SA AMINO GRUPAMA AMINOKISELINA GRADE AMIDNE VEZE
• GLICIN
OHO
H
H2N H
HO O
+
HNO COOH
Hipurna kiselinaBenzoevakiselina
Glicin
NAJČEŠĆE - GLICIN, CISTEIN, GLUTAMINSKA KISELINA I METIONINNEŠTO REĐE - ARGININ I SERIN
21
� Ograničena raspoloživost aminokiselina.� Supstrat: uglavnom aromatične karboksilne grupe (amidske veze).� Glukuronidacije je kompetitivan proces.� Ne konvertuju se u koenzime, prethodna aktivacija supstrata !
Konjugacije sa Konjugacije sa aminokiselinamaaminokiselinama
CH2COOH
ATP
CH2COAMP
CoA-SH
CH2CO-S-CoA
NH2-CH-R
COOH
R=-H glicinR=-CH2CH2COOH glutamin
CH2CO-NH-CH-R
COOH + CoA-SH
Acil-CoA kompleks
konjugat
METILOVANJEMETILOVANJE
COMT = katehol-O-metiltransferaza
α-metildopa
•PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA (SAM)UZ UČEŠĆE ENZIMA METILTRANSFERAZA
REAKCIJE METILOVANJAREAKCIJE METILOVANJA• JEDINJENJA SA –OH, -NHR I –SH GRUPOM• PRENOS (TRANSFER) METIL GRUPE SA S-ADENOZILMETIONINA (SAM)
UZ UČEŠĆE ENZIMA METILTRANSFERAZA.• VAŽNE ZA METABOLIZAM ENDOGENIH SUPSTANCI (KATEHOLAMINA)
O-METILOVANJE ADRENALINA I NORADRENALINA –STVARANJEINAKTIVNIH METABOLITA
N
CH3
HOH
HO
HO
adrenalin
NH2
OH
HO
HO
noradrenalin
IZVOR METIL GRUPE JE SAM, A ZA METILOVANJE KATEHOLAMINA U MOZGU METIL GRUPA POTIČE OD 5-METILTETRAHIDROFOLNE KIS.
NIKADA DIMETILOVANJE ! NR
N+R
CH3
E - metiltransferaza
S-adenozilmetionin
R2NH R2N-CH3N-metiltransferaza
SAM
Ar-OH Ar-O-CH3O-metiltransferaza
SAM
R-SH R-S-CH3
S-metiltransferaza
SAM
REAKCIJE METILOVANJAREAKCIJE METILOVANJA
N-METIL, O-METIL ILI S-METIL METABOLITI
22
Terbutalin
Nije supstrat za COMTne podleže O-metilovanju
Izoproterenol
Dobar supstrat za COMTpodleže O-metilovanju
REAKCIJE ACETILOVANJAREAKCIJE ACETILOVANJA• GLAVNI METABOLIČKI PROCES INAKTIVACIJE MNOGIH
KSENOBIOTIKA KOJI SADRŽE Ar-NH2 ILI –NHNH2 GRUPE(npr. IZONIAZID, SULFONAMIDI, p-AMINOSALICILNA KISELINA)
• ACETILOVANJE AMINO GRUPE JE ČEST KONJUGACIONI PROCES• reakcije acetilovanja –OH i –SH grupa nisu uobičajene
AMINOGRUPE KOJE SE ACETILUJU MOGU SE RAZVRSTATI U NEKOLIKO PODGRUPA:– AROMATIČNE, Ar-NH2– ALIFATIČNE, R-NH2– α-AMINO, R-CH(COOH)NH2– HIDRAZINO, R-NHNH2 i– SULFONAMIDO, Ar-SO2NH2
• TRANSFER ACETIL GRUPE• ENZIM N-ACETILTRANSFERAZA• KOFAKTOR ACETILKOENZIM A (DONOR ACETIL GRUPE)• AKCEPTOR ACETIL GRUPE – 1o AMINO GRUPA
ACETACETILOVANJEILOVANJE
N C
O
NH
NH2
N C
O
NH
NH
C
CH3
O
Acetyl CoA
N -ACETIL TRANSFERAZA
ACETIL KOENZIM A
Acetil grupa je relativno polarna, ali ne jonizuje-rastvorljivost metabolita je smanjena !
ACETIL-CoA
N-acetiltransferaza
ACETACETILOVANJEILOVANJEN -ACETIL TRANSFERAZA i ACETIL CoA
23
N
CNHNH2O
N
CNHNHO
C
O
CH3
Izoniazid N-Acetilizoniazid
HidrolizaO
CH3C NHNH2
N
COOH
+
AcetilhidrazinIzonikotinska kiselin a
N-oksidacijaCitohrom P-450
O
CH3C
O
CH3C,
Reaktivni intermedijeri
KovalentnevezeOštećenje jetre
�Acetilacioni polimorfizam !�Biološko poluvreme: 45-80 min, 140-180 min.
NUKLEOFIL
GLUTATION
GLUTAMINSKA KISELINA
CISTEIN
GLICIN
KONJUGACIJA SA GLUTATIONOMKONJUGACIJA SA GLUTATIONOM(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)(SINTEZA MERKAPTURNIH KISELINA)
održavanje ćelijske homeostaze, zaštita ćelija od reaktivnih elektrofila i oksidativnog stresa (nukleofilna –SH grupa)
(γ-glutamil-cisteinil-glicin)
intracelularni tripeptid
o Važan intracelularni tripeptid-uključen u održavanje ćelijske homeostaze, kao i u zaštitu ćelija od reaktivnih elektrofila i oksidativnogstresa (nukleofilna –SH grupa).
o Nije potreban aktivan koenzim ili aktivacija supstrata.
o Enzim: glutation-S-transferazao Konjugati se ne izlučuje već podleže daljoj transformaciji pri čemu
nastaju S-supstituisani N-acetilcisteini (merkapturne kiseline).
HOOC-CH-CH2-CH2-CO-NH-CH-CO-NH-CH2-COOHNH2 CH2
SH
γ
γ−glutamil cisteinil glicin
KONJUGACIJA SA KONJUGACIJA SA GGLUTATIONOMLUTATIONOM:: DETOKSIFIKACIJADETOKSIFIKACIJA
S O
NH
CH2
C
O
O
NH
O
NH2
C O
O
OH
OH
OH
Glutation-S-transferaza
Glutation-S-
Urin
O
OH
OH
24
•orto metil grupe - sterne smetnje • amid mnogo stabilniji od estra(elektronski efekt)
• produženo delovanje
STERNI I ELEKTRONSKI FAKTORI
•Kombinovani sterni i elektronski efekt•POVEĆANJE HEMIJSKE I METABOLIČKE STABILNOSTI
•lokalni anestetik•osetljiv na esteraze•kratko delovanje
CH2N
O
O CH2CH2NEt2PROKAIN
CH3
CH3
NH
C
CH2NEt2
O
LIDOKAIN
BRZINA HIDROLITIČKE RAZGRADNJE: ● ELEKTRONSKI I ● STERNI FAKTORI
STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA
OBRAZLOŽENJE•Metabolizam lekova se često dešava na specifičnim položajima. •Uvodjenje grupa u osetljive položaje da bi se sprešila reakcija•Povećanje metaboličke stabilnosti i biološkog poluvremena
•Oralni kontraceptiv•Limitiran poluživot
BLOKATORI METABOLIZMABLOKATORI METABOLIZMA
MetabolicOxidation
6 MegestrolAcetate
CO
C
H
O
Me
Me
H H
Me OMe
O
MetabolismBlocked
6
Me
Me
O
Me
CO C
H
H H
Me O Me
O
STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA
Blokiran
metabolizam
Metabolička oksidacija
Megestrol acetat
ZAMENA SA METABOLIČKI STABILNIJOM GRUPOM-CH3 sa -Cl
osetljiva grupa
UKLANJANJE/ZAMENA OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
Metabolism
TOLBUTAMIDE
Me SO
ONH C
ONH CH2CH2CH2CH3 NH CH2CH2CH3C
ONHS
O
O
Cl
BRZA EKSKRECIJA – KRATAK POLUŽIVOT
Metabolism
HOOC SO
ONH C
ONH CH2CH2CH2CH3
neosetljiva, metabolički stabilna
NH CH2CH2CH3CO
NHSO
O
Cl
STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA
Metabolizam Metabolizam
SHIFTING OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA
SALBUTAMOL
CatecholO-MethylTransferase
C
Me
Me
Me
NHCHCH2
HO
OH
HO
CatecholO-MethylTransferase
HO CHCH2
OH
MeO
NH C
Me
Me
Me
Inactive
osetljivagrupa
C
Me
Me
Me
NHCHCH2
HO
OH
HO
neosetljiva
ShiftGroup
Salbutamol
HO C
OH
OH
CH2 NH C
Me
Me
Me
H
Katehol O-metil transferaza
Katehol O-metil transferaza
Inaktivan
25
Metabolically Metabolically
susceptiblesusceptible
OBRAZLOŽENJE• koristi se za smanjenje metaboličke stabilnost i poluživota leka• kod lekova koji se veoma dugo zadržavaju u telu i • dovode do neželjenih efekata• uvođenje grupa za koje se zna da su podložne I ili II fazi
metaboličkih reakcija
ANTI-ARTRITISNI AGENS
UVOĐENJE OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
CH2OH
CO2H
SO2Me
N
Cl
NL787257
SO2Me
N
Cl
N CH3L791456
Resistant to metabolismResistant to metabolism
Excessively long half lifeExcessively long half life
STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA
Reiztentan na metabolizam, dug poluživot
Podložna metabolizmu
PRIMER: ANTIASTMATIK
• dovodi do neželjenih kardiovaskularnih efekata kada dospe u krvotok• uvode se metabolički nestabilne grupe, tako da se jedinjenje brzo metaboliše
po dospevanju u krvotok
O
N
OH
Me
Me
NC
O
34
Cromakalim
O
O
OH
Me
Me
NNN
N
CO2Et
N
O
Me
34
UK143220 O
O
OH
Me
Me
SO2
MeN
N
HO
O
UK157147labile
O
O
OH
Me
Me
NNN
N
CO2Et
N
O
Me
34
UK143220
labileO
O
OH
Me
Me
SO2
MeN
N
HO
O
UK157147
STABILNOST LEKOVASTABILNOST LEKOVA
UVOĐENJE OSETLJIVIH METABOLIČKIH GRUPA
Kromakalim
labilna
STEREOHEMIJSKI ASPEKTI STEREOHEMIJSKI ASPEKTI METABOLIZMA LEKOVAMETABOLIZMA LEKOVA
MOLEKULI LEKOVA + BIOMOLEKULI = BIOLOŠKI ODGOVOR
•• BIOMOLEKULIBIOMOLEKULI - HIRALNI /PRAVE RAZLIKU IZMEĐU IZOMERA MOLEKULA LEKA /IZOMERI - JEDNAKO AKTIVNI, SAMO JEDAN IZOMER JE AKTIVAN ILI JEDAN IZOMER DELUJE KAO ANTAGONIST DRUGOM
•• STEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNASTEREOHEMIJSKI FAKTORI IMAJU ZNAČČAJNU ULOGU U AJNU ULOGU U METABOLIZMU LEKOVA JER SU METABOLIZMU LEKOVA JER SU U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI U ORGANIZMU UVEK PRISUTNI ASIMETRIASIMETRIČČNI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESENI MOLEKULI, A NE NJIHOVE RACEMSKE SMESE..
• KADA OPTIČKI AKTIVAN MAKROMOLEKUL (NPR. ENZIM) REAGUJE SA RACEMSKOM SMESOM NEKOG HIRALNOG LEKA NASTAJU DVA RAZLIČITA KOMPLEKSA KOJA IMAJU RAZLIČITE FIZIČKE, HEMIJSKE OSOBINE, A SAMIM TIM I RAZLIČITU BIOLOŠKU AKTIVNOST
KKOONCEPT: TRI NCEPT: TRI MESTA MESTA VEZIVANJAVEZIVANJA
MALI PODSETNIK
• ENANTIOMERI – IZOMERI KOJI OD ELEMENATA SIMETRIJE NEMAJU RAVAN, CENTAR ILI OSU SIMETRIJE PA SE ODNOSE KAO PREDMET I LIK U OGLEDALU KOJI SE NE MOGU MEĐUSOBNO PREKLOPITI (NISU KONGRUENTNI)
• EUTOMER (GRČ. EÚ – DOBRO) ENANTIOMER SA VEĆIM AFINITETOM PREMA RECEPTORU, TJ. BOLJIM FARMAKOLOŠKIM DELOVANJEM
• DISTOMER (GRČ. DYS-LOŠE) – ENANTIOMER SA MANJIM AFINITETOM PREMA RECEPTORU. ENANTIOMER SA SLABIJIM FARMAKOLOŠKIM DELOVANJEM
• RACEMAT – EKVIMOLARNA SMESA DVAJU ENANTIOMERA (OZNAKE ±, (R,S), (S,R) ILI rac.)
• NE POKAZUJE OPTIČKU AKTIVNOST
26
STEREOHEMIJSKI ASPEKTI STEREOHEMIJSKI ASPEKTI METABOLIZMA LEKOVAMETABOLIZMA LEKOVA
• SLUČAJEVI KADA JE SAMO JEDAN ENANTIOMER LEK, A HIRALNI LEKOVI SE PRIMENJUJU KAO RACEMSKE SMESE
• VELIKI BROJ LEKOVA DELUJE SAMO PREKO JEDNOG IZOMERA, ALI SE U TERAPIJI PRIMENJUJU U OBLIKU RACEMATA (KOD β-ADRENERGIČKIH BLOKATORA DELUJU LEVOAKTIVNI IZOMERI) JER SE IZOMERI TEŠKO RAZDVAJAJU.
• RACEMAT TREBA DAVATI U SLUČAJEVIMA KADA IZMEĐU DVA IZOMERA POSTOJE SAMO KVANTITATIVNE RAZLIKE U TERAPIJSKOJ AKTIVNOSTI, A MANJE AKTIVAN IZOMER NIJE ODGOVORAN ZA NEŽELJENE EFEKTE.
• AKO NEŽELJENE REAKCIJE LEKA IZAZIVA MANJE AKTIVAN IZOMER (AKO JE NAGLAŠENA STEREOSELEKTIVNOST) ONDA U TERAPIJI TREBA PRIMENJIVATI ODGOVARAJUĆI PREPARAT IZOMERA, A NE RACEMSKU SMESU. OPTIČKA IZOMERIJA I BIOLOŠKA AKTIVNOST
CH
CH2CH
CH3
CH3
C
O
HO
CH3
CH
CH2
CH
CH3
CH3
C
O
HO
CH3
S-ibuprofen
R-ibuprofen
AKTIVAN
NEAKTIVAN
PRIMER:
METABOLIČKA INTERKONVERZIJA
ZNAZNAČČAJ METABOLIZMA LEKOVAAJ METABOLIZMA LEKOVA
PREMA PRELOG-u RAZLIKUJU SE DVA OSNOVNA TIPA STEREOSPECIFIČNOSTI, ODN. STEREOSELEKTIVNOSTI:
• STEREOSELEKTIVNOST SUPSTRATA (LEKA)– KADA SE DVA STEREOIZOMERA JEDNOG ASIMETRIČNOG SUPSTRATA (LEKA) METABOLIŠU RAZLIČITIM BRZINAMA (AMFETAMIN I SLIČNA JEDINJENJA...)
• STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA (METABOLITA)– KADA SE ASIMETRIČNI CENTAR STVARA TOKOM PROCESA METABOLIZMA, PA SE RAZLIČITIM BRZINAMA MOGU FORMIRATI DVA MOGUĆA STEREOIZOMERA (VELIKI BROJ RAZLIČITIH REAKCIJA REDUKCIJE)
Varfarin-Na
velike razlike u metaboličkim profilima dva enantiomera varfarina
R(+)-enantiomer /manje aktivan/
keto grupa se redukuje u sek. alkoholnu, nastaje novi asimetrični centar u metabolitu (R,S)
predominantno nastaje jedan stereoizomerni alkohol
STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODAglavni metabolit u plazmi
S(-)-izomer /aktivniji/
Podleže aromatičnoj hidroksilaciji u položaju 7
*
PRIMER: STEREOSELEKTIVNOST PROIZVODA
27
PRIMER: REGIOSELEKTIVNOST
PAPAVERIN
O-demetilovanje metoksi grupe u položaju 4’
PRILOKAINoba izomera imaju lokalno anestetičko dejstvoR(-) izomer - hidrolizuje do toluidina, koji dovodi do methemoglobinemijeS(+) izomer, ne hidrolizuje, ne dovodi do ovog neželjenog efekta
ENZIMSKA HIDROLIZA – STEREOSPECIFIČNA- SELEKTIVNA ZA ODREĐENI ORGAN
N
N
CH3HPh
COOEt
N
N
CH3HPh
COOH
N
N
CH3HOPh
COOEt
N
N
CH3HPh
a esteraze
b
P450
-CO2
CH3
O
Ph
+N
NH
COOEt
KOMPETITIVNI METABOLIZAM R- i S-ETOMIDATA
H3C
HN
HN
O
CH3
*
stereoselektivnostenantiomeri hipnotika etomidata - metabolišu se različitim putevima. Aktivni R(+)izomer mnogo brže hidrolizuje od S(-) S(-)izomer mnogo brže hidroksiluje od R(+)
NH
N
O
O O
O
H
COOH
NH2 H
OH
OHDOPA(DIHIDROKSIFENILALANIN)
E - dopamin dekarboksilaza
OH
N
H
OH
N
H
LEVORFANOL DEKSTROFANANALGETIK ANTITUSIK
TALIDOMID
S-izomer R-izomer
BIOLOŠKI ZNAČAJ ENANTIOMERA
28
OPTIOPTIČČKA KA IIZZOMERIOMERIJAJA --TALIDOMIDTALIDOMID
▪ HIRALNI molekul - DVA ENANTIOMERA1960’ - korišćen za TRETMAN ANKSIOZNOSTI I JUTARNJE MUČNINE TRUDNICAPOSLEDICE - rođene su hiljade beba sa teškim telesnim deformitetimaLek je POVUČEN IZ UPOTREBE
SAMO JEDAN OD ENANTIOMERA /R/JE EFIKASAN I BEZBEDAN, a njegov optički antipod nije
GLAVNI PROBLEM TOKOM NJEGOVE SINTEZE NASTAJANJE SMESE IZOMERA
KSENOBIOTICI/LEKOVI KSENOBIOTICI/LEKOVI KOJI NE PODLEKOJI NE PODLEŽŽU METABOLIU METABOLIČČKIM KIM
REAKCIJAMAREAKCIJAMA
• VEĆINA LEKOVA, U RAZLIČITOM STEPENU, PODLEŽE METABOLIČKIM PROMENAMA U ORGANIZMU.
• NEKI KSENOBIOTICI (LEKOVI) SE IZ ORGANIZMA IZLUČUJU NEPROMENJENI (NE METABOLIŠU SE U STEPENU KOJI SE MOŽE DETEKTOVATI).
• VEOMA SU POLARNI• VEOMA HIDROSOLUBILNI• IMAJU MALE VREDNOSTI
KOEFICIJENTA RASPODELE (LOG P)
C
NH
S
O
OO
saharin
pKa = 1,6
VEŠTAČKI ZASLAĐIVAČPRI FIZIOLOŠKOM pH -POTPUNO JONIZOVAN
1,2-benzizotiazol-3(2H)-on-1,1-dioksid
o-sulfobenzimid
FAKTORI KOJI UTIFAKTORI KOJI UTIČČU NA U NA METABOLIZAM LEKOVAMETABOLIZAM LEKOVA
•• UNUTRAUNUTRAŠŠNJINJI– VRSTA, – GENETIČKI FAKTORI (GENET. POLIMORFIZAM)– STAROST, – POL, – HORMONI, – BOLESTI...
•• SPOLJASPOLJAŠŠNJINJI– ISHRANA, DIJETA, – RAZNA SREDSTVA ZA UŽIVANJE (alkohol, duvan...)– FAKTORI OKOLINE-OKRUŽENJA (TM, industrijski zagađivači, insekticidi, herbicidi....)
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA● Thomas L. Lemke
Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Donald CairnsEssentials of Pharmaceutical ChemistryPharmaceutical Press, 2002.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, second edition, 2001.
● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
● Thomas Nogrady, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, 2nd ed., 1988.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.
● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
● Molecular ConceptorTM
www.molecular-conceptor.com
29
PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE
(METABOLIZMA) LEKOVA
► Koje od navedenih reakcija pripadaju reakcijama I faze metabolizma?
a) O-metilovanjeb) konjugacija tiolac) oksidacija alkil grupad) N-acetilovanjee) redukcija N-oksida f) alifatična hidroksilacijag) hidroliza laktama
► Koji od navedenih enzima nisu uključeni u katalizu reakcija I faze metabolizma?a) flavinmonooksigenazeb) monoaminooksidaze (MAO) c) glukuroniltransferazed) esteraze
PRIMERI ZA VEŽBANJE
DIAZEPAM
PARACETAMOL
30
IBUPROFEN
CIMETIDINPROPRANOLOL
31
TIOPENTAL
SUMATRIPTAN
PARACETAMOL SULFIZOKSAZOL
32
SALICILNA KISELINA METIL DOPA
ADRENALIN
REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA
(PREGLED PO FUNKCIONALNIM GRUPAMA)
33
C
H
CH3
C2H5
CH2 C
CH3
CH3CH3IN VITRO IN VIVO
nema reakcije nema reakcije
HIDROKSILACIJA
ω ili ω-1
ALKANIALKANI
Izuzeci od pravila
C CH2-O-CH2C
(CH2)2
CH3
CH3 O
NH2OC
O
H2NCYP 450 C CH2-O-CH2C
CH3
CH3 O
NH2OC
O
H2N
C OH
CH2
Hω−1
METABOLIZAM MEPROBAMATA
ω-1 HIDROKSILACIJA
redukcijaR-CH2-CH2-CH2-CO-S-CoAR-CH2-CH=CH-CO-S-CoA
Metaboličke reakcije molekula koji sadrže alkensku jedinicu (dvostruku vezu) su:- epoksidacija (epoksid-oksiran)- građenje peroksida i - redukcija
ALKENIALKENI
CCCYP-450
C C
O
oksiran
C C + O2 C C
O O
peroksid
N
CONH2
KARBAMAZEPIN
NCONH2
O
KARBAMAZEPIN-10,11-EPOKSID
N
CONH2
OHHO
KARBAMAZEPIN-10,11-DIOL
PRIMER:PRIMER: METABOLIMETABOLIČČKA OKSIDACIJA = KA OKSIDACIJA = VEZE VEZE
( (GRAĐENJE EPOKSIDAGRAĐENJE EPOKSIDA))
in vitro IN VIVONema reakcije
Aromatična hidroksilacija
(CYP 450)
CH2
CH3
CH3H3C CH2
CH3
CH3H3C
OH
II fazakonjugacija
konjugacija sa glukuronskom kiselinom ili sulfokonjugacija
AROMATIAROMATIČČNI UGLJOVODONICINI UGLJOVODONICI
benzen naftalen antracen fenantren
AROMATIČNA HIDROKSILACIJA
R R
O
ROH
+
R OH
OH
34
METABOLIZAM FENOBARBITONA
NH
NH
O
O
O
C2H5
NH
NH
O
O
O
C2H5
OH
O
OH
OH
OH
CO O
O NH
NH
O
O
O
C2H5
NH
NH
O
O
O
C2H5
OSO
O
O
I II
II
aromatična hidroksilacija
glukuronidacija
sulfokonjugacija
METABOLIZAM PROPRANOLOLA
AROMATIČNAHIDROKSILACIJA
GLUKURONIDACIJA
GLUKURONIDACIJA
HETEROCIKLIČNI PRSTENOVI
S S
O
S
O
Osulfid sulfoksid
sulfon
X C
H
α
X = N, O, S
X C
OH
α
αααα−−−−hidroksilacija
XH +
O
C
N
R
N
R
O
N-oksid
N
H
N
H
O
laktam
C C
F
F
F
Br
H
ClIN VITRO
nestabilnost
nema reakcije nema reakcijeIN VIVO nestabilnost
metabolizam (human)
[CF3CBrClOH] F3C C
O
Cl F3C C
O
OH
HALOGENOVANI UGLJOVODONICIHALOGENOVANI UGLJOVODONICI
OKSIDATIVNA ILI REDUKTIVNA
DEHALOGENACIJA
F3C C Br
H
Cl
F3C C Br
Cl
F3C CCl
P450
HO O
F3C COH
O
-HBr H2O
HALOTAN
trifluorosirćetna kis.halotan
35
OH
CH2OH
HO
sekundarni alkohol
primarni alkohol
tercijarni alkohol aromatični ugljovodonik
ciklični ugljovodonik
ALKOHOLIALKOHOLI
R-CH2OH R-CHO R-COOH
alkohol dehidrogenaza
CH-OHalkohol dehidrogenaza
OCR
R1
R
R1
REAKCIJE OKSIDACIJE I KONJUGACIJE
OH
HO
OH
CH2OH
2
3
4
OH
HO
O
CH2OH
oxidizing agentOH
HO
OH
C
O
OH
oxidizing agent
Carboxylic acid
Ketone
H3CCH3
OH
H
OH
H3CCH3
O
H
OH
SO3H OCOOH
HO
OH
OH HO
H
O
H3C CH3
H3CCH3
OH
H
OO
OH
HOOCOH
OH
SULFOKONJUGAT GLUKURONID
ili
keton
karboksilna kis
ALKOHOLIALKOHOLI
OKSIDACIJA
KONJUGACIJA
OH
NO2
CH2
OH
OH
OH
NO2
CH2
O
OH
Oxidase
O
NO2
CH2
OH
OH
H3C
Methylation
OH
NO2
CH2
OH
OH
OH
Aromatichydroxylation
AROMATIČNA HIDROKS. OKSIDAZE
METILOVANJE
FENOLIFENOLI
●● HIDROKSILACIJAHIDROKSILACIJA●● KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)KONJUGACIJA (GLUKURONIDACIJA i SULFOKONJUGACIJA)●● METILOVANJEMETILOVANJE
COMT
METABOLIZAM KATEHOLETILAMINA
36
ETRIETRI OKSIDATIVNO DEALKILOVANJE
R-O-C
H-hidroksilacijaα
R-O-C
OH
R-OH OC+
aldehid ili keton
CH3CH2O NHCOCH3 HO NHCOCH3
+ CH3CHO
fenacetin paracetamol
etanalprimer: O-DEALKILOVANJE FENACETINA
Primer: metabolizamdiltiazema
AKTIVANMETABOLIT
AKTIVANMETABOLIT
INAKTIVANMETABOLIT
OO--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE
NN--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE
HIDROLIZAHIDROLIZA
KONJUGACIJA SA KONJUGACIJA SA GGLUTATIONOMLUTATIONOM: : DETOKSIFIKACIJADETOKSIFIKACIJA
S O
NH
CH2
C
O
O
NH
O
NH2
C O
O
OH
OH
OH
Glutation-S-transferaza
Glutation-S-
Urin
O
OH
OH
KKARBONARBONILNA JEDINJENJAILNA JEDINJENJA
ALDEHIDI I KETONIALDEHIDI I KETONI
OCR
R1
CH-OHR
R1
Ketoni su otporni na oksidaciju, metabolišu se redukcijom
R-CHO R-CH2OHR-COOHredukcijaoksidacija
stereohemija!
E- ksantin oksidaze, aldehid oksidaze, aldehid dehidrogenaze
E- keto reduktaze
37
KARBOKSILNE KISELINE
RCH2CH2COOH R C
H
OH
CH2-CO-S-CoA
R-COOH
+ CH3-CO-S-CoA
(CH2)6-COOH
OH
O
(CH2)4CH3
OH
(CH2)4-COOH
OH
O
(CH2)4CH3
OH
+ CH3-COOH
αβ BETA OKSIDACIJA ALIFATIČNIH
KARBOKSILNIH KISELINA
2C atoma manje od polaznog jedinjenja
R-CO-OH
glukuronska kiselina
glicin
glutamin
O
COOH
O-CO-R
OH
OH
OH
R-CO-NH-CH2-COOH
R-CO-NH-CH(COOH)-(CH2)2-CO-NH2
KARBOKSILNE KISELINE
METABOLIČKA KONJUGACIJA KARBOKSILNIH KISELINA
HHIIDROLDROLIZAIZA ESTESTAARRA i LAKTONAA i LAKTONA
suprotna reakcija od esterifikacije
ESTAR + VODA KARBOKSILNA KIS. + ALKOHOL
HCOOH + C2H5OH
METANSKA ETANOLKIS.
CH3COOH + CH3OH
ETANSKA METANOLKIS
ETILMETANOAT
METILETANOAT
ESTRIESTRI
ENZIMI ESTERAZE
N
SH
COOH
OC
O
CH3
esteraze
N
SH
C OHOHO
- H2O
N
SH
C OO
LAKTON – INAKTIVAN METABOLIT
PRIMER ZA NASTAJANJE INAKTIVNOG METABOLITAREAKCIJOM INTRAMOLEKULSKE ESTERIFIKACIJE (NASTAJANJE LAKTONA)
38
PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA
-2H[O]
-H20
+H20
IN VITRO I IN VIVO
IN VIVO
OKSIDACIJA, AROMATIZACIJA
HIDROKSILACIJAHIDROLIZA
LAKTON (INTRACIKLIČNI ESTAR)
AMIDAMIDI i LAKTAMII i LAKTAMI
HIDROLIZA
R-CONHR1 + H2O ——> R-COOH + R1-NH2
derivati karboksilnih kiselina
ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZEENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE
ENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZEENZIMI: AMIDAZE, LAKTAMAZE
IN VIVO IN VIVO –– AMIDI SU ZNAAMIDI SU ZNAČČAJNO STABILNIJI OD ESTARAAJNO STABILNIJI OD ESTARA
N
S
O
1 2
345
678
1 HN
H H
O
O
CH3
COOH
C
ONH2
HOOC
23
4
56 α
CEFALOSPORIN C
AMIDAZE
β-LAKTAMAZEESTERAZE, H+, OH-
VAŽNI ENZIMI KOJI UČESTVUJU U REAKCIJAMA BIOTRANSFORMACIJE PENICILINA i CEFALOSPORINA:
ESTERAZE,
AMIDAZE i
β-LAKTAMAZE
Penicillin G
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
HN
S CH3
CH3
COO
NHC
O
CH2Ph
OO
K
KKOHHN
S CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2Ph
OHO penicilinaze
N
S
O
CH3
CH3
COOH
H2N
C
O
CH2 OH +
amidaze
Penicilin G
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
CYP450 N
S
O
CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
O
CYP450
N
S
O
CH3
CH3
COOH
NHC
O
CH2
O O
39
KARBONATI KARBONATI KARBAMATI KARBAMATI UREAUREA
OO
O
H
Hugljena kiselina
OO
O-R'
-R
karbonat
OO
-R
NR''
R'karbamat
ON
N
R1
R2R3
R4 urea ( R1=R2=R3=R4=H)
OO
O-R'
-R
ili OH /H2O
H/H2OH-O-R1 +
nestabilanR-O-CO-OH R-OH + CO2
karbonat
OO
-R
NR'
karbamat
OH /H2O
H/H2O
ili R-OH + HO-CO-NH-R1
H
H-NH-R1 + CO2
derivati uree: relativno nereaktivni u rastvorima kiselina ili baza
ENZIMSKI KATALIZOVANA HIDROLIZA KARBONATA I KARBAMATA
ESTERAZE
R-NH2 R-NHOH R-N=O R-NO2
RCH NH2
R1
RC NH2
R1
R
R1
RCH N=O
R1
+
N-OH
RC
R1
O + NH3R
CR1
O + NH2OH
AMINI11oo
22oo
RNH
R1
RN-OH
R1
33oo
RN
R1
R2
RN
R1
R2
O
OKSIDACIJA ALIFATIČNIH AMINA (CYP-450 i FMO)
N
CH2-CH2-CH2-N(CH3)2
N
CH2-CH2-CH2-NH-CH3
imipramin dezipramin + formaldehid
METABOLIČKA DEMETILACIJA TERCIJARNIH I SEKUNDARNIH AMINA
AMINIAMINI
•citohrom P450
REAKCIJA N-DEALKILOVANJA
R N C
R1
H
R N C
R1
OHR NH
R1+ C O
amini sa α-C-H nestabilni intermedijerkarbinolamin
AMINI
REAKCIJA METABOLIČKE DEAMINACIJE –• NASTAJU ALDEHIDI ILI KETONI • na ugljeniku vezanom za azot mora da postoji najmanje jedan vodonik
• ENZIMI - MONOAMINOOKSIDAZE (MAO)
OH
OH
CH
OH
CH2-NH2
OH
OH
CH
OH
CHO
NORADRENALIN
MAO
40
AMINIAMINI• REAKCIJA METILOVANJA
• Važan primer - BIOSINTEZA ADRENALINA IZ NORADRENALINA.
R-NH2 → R-NH-CH3
OH
OH
CH
OH
CH2-NH2
OH
OH
CH
OH
CH2-NH-CH3
NORADRENALIN ADRENALIN
METABOLIČKO METILOVANJE AMINA
enzim : feniletanolamin-N-metil-transferazaNH2
konjugacija
konjugacija
acetilovanje
O
COOH
OH
OH
NH-C6H5
OH
C6H5-NH-SO3H
NH-CO-CH3
METABOLIČKA KONJUGACIJA PRIMARNOG AMINA – GRAĐENJE GLUKURONIDA, SULFOKONJUGATA i ACETILOVANJE (REAKCIJE II FAZE)
AMINIAMINI REAKCIJE KONJUGACIJEREAKCIJE KONJUGACIJE
značajno povećanarastvorljivost u vodi
smanjena rastvorljivost u vodiacetilCoA
MORFIN-6-GLUKURONID(aktivan metabolit)
MORFIN-3-GLUKURONID(glavni metabolit, neaktivan)
N
H
H
O OH
CH3
HO
N-DEMETILOVANJE
METABOLIZAM MORFINA
HO
HO
O
O
2,3-katehol
orto-hinon
minimalno H2N S
HN
O
O
S
N
N-acetilovanjeS
HN
O
O
S
NHN
C
OMe NerastvorljivSulfatiazol
SULFONAMIDISULFONAMIDI
H2N S
O
O
NH2
NESUPSTITUISANI
(MONO- I DISUPSTITUISANI)
Sulfanilamid
41
METABOLIZAM SULFANILAMIDA I RASTVORLJIVOST METABOLITA
H2N S
O
O
NH2
SULFANILAMID
Conjugation
NH
S
O
O
NH2S
O
O
HO O
COOH
HO
OH
OH
HN SO
O
NH2
Conjugation
NH
S
O
O
NH2C
O
H3C
Conjugation
H2N S
O
O
NH2
OH
Aryl
hydroxylation
POVEĆANA RASTVORLJIVOST POVEĆANA
RASTVORLJIVOST
SMANJENA RASTVORLJIVOST
SULFONSKE KISELINE SULFONSKE KISELINE
H3C
S
OH
O O
S
OH
O O
S
OH
O O
H3C
S
OH
OO
metansulfonska kiselina (pKa u vodi -1,2)
benzensulfonska kiselina(pKa u vodi 0,7)
p-toluensulfonska kiselina
naftalensulfonska kiselina
TIOETRI TIOETRI S
N
CH2CH2CH2-N(CH3)2
Cl
R-S-R1
hlorpromazin 6-metiltiopurin
PRIMERI LEKOVA SA TIOETARSKOM GRUPOM
S
N
CH2CH2CH2-N(CH3)2
ClS
O S
N
CH2CH2CH2-N(CH3)2
Cl
OO
hlorpromazin sulfoksid sulfonMETABOLIZAM TIOETARA
N
NN
HN
S-CH3
S-demetilovanjeJEDINJENJA SA NITRO GRUPOMJEDINJENJA SA NITRO GRUPOM
NITROGRUPA SE METABOLIŠE REDUKCIJOM DO AMINA. Redukcioni intermedijeri - kao što je hidroksilamin - mogući karcinogeni
Metabolizam arilnitro grupe
N
NO2N
CH2CH2OH
CH3
N
NHN
CH2CH2OH
CH3
OH
metronidazol
N
N
CH2CH2OH
CH3H2N
primeri lekova sa nitro grupom:HLORAMFENIKOLMETRONIDAZOL...
42
PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE
(METABOLIZMA) LEKOVA OH
COOH
Derivati salicilne kiseline
OGlu
COOH
OH
COOGlu
Glukuronid(acetal)
Glukuronid(acilal)
OH
COOH
Gentizinska kiselina
OH
CONHCH2COOH
o-hidroksi-N-benzoilglicin
OH
COOH
OH
HO
HO
2,3,5-trihidroksi-benzoeva kiselina
OH
COOH
OH2,3-dihidroksi-
benzoeva kiselina
PRIMERI METABOLIZMA:SALICILNA KISELINA I PRIMERI METABOLIZMA:SALICILNA KISELINA I DERIVATIDERIVATI
KONJUGACIJAsa glicinom
KONJUGACIJAsa glukuronskom
kiselinom
OKSIDACIJA
REAKCIJE REAKCIJE I FAZEI FAZE
REAKCIJE II FAZE
PROKAINAMID
nepromenjenu urinu, 59%
3%24% brzo17% sporo
nepromenjenu urinu, 85%
0.3%
1%
H2NO
NH
N
N
O
NH
N
O
H
H2NO
NH
NH
NO
NH
N
O
H H
PRIMERI REAKCIJA BIOTRANSFORMACIJE LEKOVA PARACETAMOL IPARACETAMOL I pp--AAMINOMINOFFENOLENOLII
ACETANILID(visoka toksičnost)
FENACETIN(nefrotoksičan, methemoglobinemija)
PARACETAMOLacetaminofen
AKTIVAN METABOLITacetanilida i fenacetina
70-90%75-80%
HN
COCH 3
OH
HN
COCH 3
OC 2H5
NH2
OC 2H5
HN
COCH 3
NH2
N-(4-etoksifenil)acetamid
43
PARACETAMOLPARACETAMOL
~60% ~35%
CYP2E1*CYP1A2CYP3A4
N-acetil-p-benzohinon imin
*indukovan etanolom, izoniazidom
OKSIDATIVNI STRES, TOKSIČNOST
HN
COCH 3
OH HN
COCH 3
OSO 3H
HN
COCH 3
OO CO 2H
OHOH
HO
N
O
COCH 3
N
N
N
NH
O
OH
HN
OC(CH3)3
OH
p-hidroksilacija
3`-hidroksilacija
N-dealkilovanje
N-oksidacija
N-dealkilovanje
N-glukuronidacija
N-oksidacija
3`-hidroksilacija
N-dealkilovanje
METABOLIZAM INDINAVIRA
N
N
N
NH
O
OHHN
OC(CH3)3
OH
H3C CH3ANALOG INDINAVIRA
REZISTENTAN NA
N-DEALKILOVANJE
PRIMER
CH2 CH
CH3
NH2
CH2 CH
CH3
NH2
CH CH
CH3
NH2
OH
HO
CH2 CH
CH3
NH
OH
CH2 C=N-OHCH3
CH2 CH- NO2
CH3
CH2 CH-N=O
CH3
AMFETAMIN
CH2 C
CH3
NH2
OH
karbinolamin
-NH3 CH2 C=O
CH3
fenilaceton
CH2 C-OH
CH3
H
*
fenilizopropanol
COOH
p-hidroksiamfetamin
PRIMER: GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA(α-METILBENZENETANAMIN; 1-FENIL-2-AMINOPROPAN)
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
CH2CH3
CH2CH3
LIDOKAIN
CH3
CH3
NH2
2,6-dimetilanilin
CH3
CH3
NH2
COOH
CH3
NH2HO
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
H
CH2CH3
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
H
CH2CH3
HO
CH3
CH3
NH-CO-CH2NH2
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
CH2CH3
CH2CH3
HO
PRIMER: METABOLIZAM LIDOKAINA/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/
44
N
S
Cl
NCH3
CH3
N
S
O
sulfoksid
N
SOO
sulfon
N
CH3
CH3
O
N
CH3
HN-demetilacija
OH
Clfenol
N-oksid
N-demetil
HOS
N
HO
Cl
OH
difenol
fenol
S
N
O
HO
Cl
S
N
HO
Cl
OO
[O]
[O]
[O]
[O]
[O]
[O]
[O]
[O] [O]
[O]
Aktivni metaboliti
BIOTRANSFORMACIJA HLORPROMAZINA METABOLIZAM FENOBARBITONA
NH
NH
O
O
O
C2H5
NH
NH
O
O
O
C2H5
OH
O
OH
OH
OH
CO O
O NH
NH
O
O
O
C2H5
NH
NH
O
O
O
C2H5
OSO
O
O
I II
II
aromatična hidroksilacija
glukuronidacija
sulfokonjugacija
METABOLIZAM PROPRANOLOLA
AROMATIČNAHIDROKSILACIJA
GLUKURONIDACIJA
GLUKURONIDACIJA
Primer: metabolizamdiltiazema
AKTIVANMETABOLIT
AKTIVANMETABOLIT
INAKTIVANMETABOLIT
OO--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE
NN--DEMETILOVANJEDEMETILOVANJE
HIDROLIZAHIDROLIZA
45
PRIMER: METABOLIZAM NIFEDIPINA
-2H[O]
-H20
+H20
IN VITRO I IN VIVO
IN VIVO
OKSIDACIJA, AROMATIZACIJA
HIDROKSILACIJAHIDROLIZA
LAKTON (INTRACIKLIČNI ESTAR)
O
HOC O
CH2OH
O
H H
H
H
CH3
OH
OOH
O
CH2OH
ALDOSTERON
PRIMER : Zaokružite i imenujte F.G. prisutne u aldosteronu Predvidite pomoću hem. struktura, proizvode koji se mogu očekivatikao posledica in vitro i in vivo nestabilnosti aldosterona.
PRIMER : a) Zaokružite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju, b) FG grupe - neutralne, kisele ili bazne?c) Kojim metaboličkim reakcijama podleže ovo jedinjenje?d) Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno
jedinjenje?
N
CH3
C
O
O-CH2CH3
estar
30 aminN
CH3
C
O
O CH2CH3
alifatičanugljovodonik
aromatičanugljovodonik
Prikažite oblik leka za koji se može predvideti da će biti rastvorljiv u vodi. Navedite vrste hemijskih veza sa odgovarajućim FG koje omogućavaju hemijsko vezivanje savodom.
NCH3
CO
O-CH2CH3
meperidin
Ion-dipole bonds
Dipole-dipole bonds
H O H
H O HN
CH3
C
O
O CH2CH3
H
Cl
H
O
H
H O HH O H
Dipol-dipol veze
Jon-dipol veze
46
NCH3
CO
O-CH2CH3
HIDROLIZA/ESTERAZE/
NCH3
C
O
O H
HO CH2CH3+
POVEĆANA RASTVORLJ.U VODI
AROM. HIDROKSIL.CYP 450
NCH3
C
O
O CH2CH3
HO
POVEĆANA RASTVOR.U VODI
DEMETILOVANJE
NH
CO
O CH2CH3
H CO
H+
BLAGO POVEĆANARASTVORLJ. U VODI
PRIMER : a) Označite i imenujte FG u prokainamidu; b) FG grupe - neutralne, kisele ili bazne? c) Napišite strukturu rastvorne soli prokainamida i
predvidite kako će reagovati vodeni rastvor solid) Prikažite, pomoću hemijskih struktura, metaboličke
reakcije prokainamida
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
prokainamid
NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
NH2
O OH
+ H2N CH2CH2 NC2H5
C2H5
Amidase Dealkylation
NH2
O NH
CH2CH2 NH
C2H5
+ CO
CH3H
NH
O NH
SO
O
HO NH
O NH
O
COOH
HO
OH
HOor
ConjugationHydroxylation NH2
O NH
CH2CH2 NC2H5
C2H5
OH
HIDROLIZAamidaze
DEALKILOVANJE
KONJUGACIJAHIDROKSILAC.
ili
O
OO
N
O
OCH3
H
H
H H
O
H
H
O N
OO
O
O
CH3
O
H
HH
PRIMER: a) Označite i imenujte FG u prikazanom jedinjenju.FG - neutralne, kisele ili bazne?
b) Pomoću hemijskih struktura, predvidite in vivo nestabilnost datogjedinjenja. Koji enzimi će katalizovati ovu reakciju?.
47
O
OO
NOCH3
H
H
H H
O
H
H
OEsterase
O
OO
NOCH3
H
H
H H
O
H
H
HO
HO
Esterase
Amidase
O
OO
OHO
H
H
H H
O
H
H
ONH
CH3
O
OHOH
NOCH3
H
H
H H
H
H
O
ESTARSKA, AMIDNA I KARBONATNA FG PODLEŽU HIDROLIZI
ESTERAZE
ESTERAZE
AMIDAZE
O
OO
NOCH3
H
H
H H
O
H
H
O
HO O
I
I
I
I
CH2 CH
NH2
COO Na
Tiroksin-Na
Tiroksin-Na
HO O
I
I
I
I
CH2 CH
NH2
COO NaHO O
I
I
I
I
CH2 CH
NH2
COO NaHO O
I
I
I
I
CH2 CH
NH2
COO Na
PRIMER:Označite, imenujte FG i navedite kiselinsko-bazne osobine prisutnih FG u tiroksin-Na
Predvidite, pomoću hemijskih struktura, moguće in vitro i in vivo nestabilnostitiroksin-natrijuma.
tiroksin
HO O
I
I
I
I
CH2 CH
NH2
COOH
O O
I
I
O
COOH
HO
OH
OH
konjugacija
O O
I
I
S
O
O
HO
konjugacija
CH2 CH
NH2
C
O
NH
CH2 C
O
OH
konjugacija
CH2 CH
HN
C
O
OH
SO
O
OH
konjugacija
Reakcije I faze sastoje se iz: deaminacije 10 amina i aromatične hidroksilacije.
Dva neočekivana metabolita: reakcija gubitka joda (dejodovanje) i reakcija dekarboksilacije
HO O
I
I
I
I
CH2 CH
NH2
COOH
tiroksin
CH2 C
O
C
O
OHHO O
I
I
OH
HO O
I
HO O
I
I
I
I
CH2 CH2
NH2
dekarboksilacija
trijodtironin (T3)
Aromati čnahidroksilacija
dezaminacija
dejodinacija
48
keton
hemiacetal
O
HOC O
CH2OH
O
H H
H
alken
?
O
HOC O
CH2OH
O
H H
H
O H
HO
O OH
HOoxidation
O
HOC O
CH2OH
O
H H
H
O
HOC OC
O
H H
H
OHO
oxidaseO OH
HOoxidase
OHO
C O
CH2OH
HOH H
H
H
O
HOC O
CH2O
O
H H
H
S
O
O
OH
O
HOC O
CH2O
O
H H
H
OHOH2C
OH
OH
OH
redukcijakonjugacija
ili
oksidac.
oksidaze oksidaze
HOOC
PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupaoznačena brojem 2 u jedinjenju A?A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom
HO
COOH
COOH F
F
COOH1
2
3
4
PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupa označena brojem 2 u jedinjenju A?
A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom
HO
COOH
COOH F
F
COOH
2
jedinjenje AO
OCOOH
HO
OH
OH
HO
COOH
C F
F
COOH
O
HO
COOH
C F
F
COOH
O NHHC
COOH
(CH2)2 C
O
NH2
orili
49
CH2CH2
CCH2
CH
CH3
CH3
Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbogin vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.
PRIMER
CH2CH2
CCH2
CH
CH3
CH3
CH2CH2
CC
CH
CH3
CH3
OO
H
H
( O2 )
In vitroIn vivo
CH2CH2
CCH2
CH
CH3
CH3
OH
građenje peroksida aromatična hidroksilacija
II faza metabolizma--------→KONJUGACIJA
II faza metabolizma--------→KONJUGACIJA
CHO
PRIMER: a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u retinalu.b) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?
OH
CH3
H3C
PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?
CHO
retinal
alken
CHO aldehid
(neutralan)
(neutralan)
CHO
retinal
C
O
OH
in vitroin vivo
CHOO
O
in vitro in vivo
50
O
CH3
H3C
CH3
Methylation
Dok se hidroksilacijom poboljšava rastvorljivost u vodi,metilovanjem se rastvorljivost u vodi smanjuje
OH
CH3
H3C
Compound B
OH
CH3
H3C
OHAromatic hydroxylation
(CYP450)
metilovanje
Aromat. hidroks.
Konjugacijom sa glukuronskom kiselinom nastaje glukuronid, dok konjugacijom sa sumpornom kiselinom nastaje sulfo konjugat.
OH
CH3
H3C
Compound B
O
COOH
HO
OH
OH
O
CH3
H3C
Conjugation
HO3S O
CH3
H3C
Conjugation
glukuronid
Sulfokonjugacija
Ovim reakcijama II faze dobijaju se proizvodi sa povećanomrastvorljivošću u vodi.
konjug.
konjug.
PRIMER: a) Koje od prikazanih jedinjenja je karbamat?b) na osnovu prisutnih FG obrazložite strukturu svakog od
prikazanih jedinjenja (I-IV)
O O
O
O
OO
O
NH
N C
O
OC
O
N CH2CH2CH3
I. II. III. IV.
c) Koja metabolička reakcija se može očekivati za jedinjenje I ?1. Hidroliza pomoću esteraza2. Hidroliza pomoću amidaza3. Građenje peroksida4. Konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kiselinom5. Jedinjenje je stabilno
d) Kakav metabolizam se očekuje za jedinjenje III?1. hidroliza pomoću esteraza2. hidroliza pomoću amidaza3. N-dealkilovanje4. konjugacija sa glukuronskom ili sumpornom kis. i sl.5. jedinjenje je prilično stabilno
Jedinjenje I je karbonat, koji je diestar ugljene kiseline, i kao takvopodleže reakciji hidrolize pomoću nespecifičnih esteraza.
O O
OEsterase O O HH
+ O O
O
HH
Carbonic acid(Unstable)
CO2 + H2O
esteraze
c)
a) Jedinjenje IV je karbamat, nastao iz ugljene kiseline, pirolidina i propanola.
b)
Jedinjenje I je karbonat nastao iz ugljene kiseline i dialkohola, 1,3-propandiola.
Jedinjenje II je jednostavan ciklični estar, nagrađen reakcijomćilibarne kiseline i alkohola etilenglikola.
Jedinjenje III je derivat uree.
d) 5) jedinjenje je prilično stabilno
51
OH
OH
(CH2)5 CH3
PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podležu prikazana jedinjenja.
OH
NO2
CH2
OH
OH
PRIMER: Objasniti kojim metaboličkim reakcijama podleže dato jedinjenje.
OH
OH
(CH2)5 CH3
HO
Aromatic hydroxylation
OCH3
OH
(CH2)5 CH3
Methylation
O
OH(CH2)5 CH3
O
COOH
HO
OH
OH
Conjugation
OH
OH
(CH2)5 CH3
Compound D(Hexylresorcinol)heksilrezorcinol
aromat. hidroksil.
metilovanjekonjugacija
OH
NO2
CH2
OH
OHOH
NO2
CH2
O
OH
S
O
O
OHConjugation
O
NO2
CH2
OH
OH
O
COOH
HO
OH
OH
Conjugation
OH
NH2
CH2
OH
OH
Reductionredukcija
konjug.konjug.
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA● Thomas L. Lemke
Review of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Graham L. PatrickAn Introduction to Medicinal ChemistryOxford University Press, fourth edition, 2009
● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, sixth edition, 2008.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley & Sons, Ltd, 2002.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
● Maysinger D, Žanić-Grubišić T, Kemijske osnove biotransformacije lijekova, Školska knjiga, Zagreb, 1989.
● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.
52
PRIMERI ZA VEPRIMERI ZA VEŽŽBANJEBANJE
► KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA I FAZE METABOLIZMA?
A) REDUKCIJA KETONA B) SULFOKONJUGACIJA FENOLA C) OKSIDACIJA ALKILGRUPAD) HIDROLIZA KARBAMATAE) ACETILOVANJEF) REDUKCIJA AZO GRUPEG) REAKCIJA DEAMINACIJE
► KOJE OD NAVEDENIH REAKCIJA NE PRIPADAJU REAKCIJAMA II FAZE METABOLIZMA?
A) METILOVANJE FENOLA B) GRAĐENJE N-OKSIDAC) OKSIDACIJA ALKIL GRUPAD) ACETILOVANJE AMINOGRUPEE) REDUKCIJA NITROGRUPEF) OKSIDATIVNA DEHALOGENACIJAG) KONJUGACIJA SA GLUTATIONOM
PRIMERI ZA VEŽBANJE
►Od navedenih metaboličkih reakcija za amfetamin zaokružite one koje su moguće:
a) aromatična hidroksilacijab) hidroksilacija alifatičnog lancac) reakcija N-oksidacijed) oksidativna deaminacijae) sve navedene metaboličke reakcije su moguće
CH2 CH NH2
CH3
► Prikažite reakciju deaminacije noradrenalina (norepinefrina)
HO
OH
NH2
OH
noradrenalin
►Prikažite metaboličke reakcije etanola i enzime koji katalizuju ove reakcije
►Prikažite metabolizam toluena (metilbenzena).
53
CO2H CO2HHO
PRIMER: Objasnite vrste metaboličkih reakcija kojima pripadaju prikazane reakcije?
ON
OH
H
ON
OH
H
OH
ON
OH
H
OH
a)
b)
S
N Cl
N
S
N Cl
N
O
PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama pripadaju prikazane reakcije?
N
N
N
N
SCH3
N
N
N
N
SH
HCHO+
NH2 O
NH3+
N N NH NH
a)
b)
c)
d)
PRIMER: Metil grupa se prenosi na supstrat uz učešće kofaktora(koenzima) koji se naziva _______________________
Enzimi odgovorni za katalizovanje ovih reakcija su:
______________________________________________________
Kakva je rastvorljivost metabolita u odnosu na polazno jedinjenje?
_________________________________________________
PRIMER: Supstrati za reakciju metilovanja su:____________________________________________
PRIMER:
Prikažite najmanje dve metaboličke reakcije kojima podleže prikazano jedinjenje.
HNCOCH 3
OH
PRIMER: Prikazati reakciju konjugacije ibuprofena sa glukuronskomkiselinom.
COOH
ibuprofen
PRIMER: Napišite i ukratko objasnite dve metaboličke reakcije za prikazano jedinjenje.
N
CONHNH2
PRIMER: Prikazati reakciju benzoeve kiseline sa glicinom; kom tipu metaboličkih reakcija pripada, koji tip veze nastaje; kakva je rastvorljivostnastalog konjugata?
54
H2NO
NH
NH
H2NO
NH
N
PRIMER: Kom tipu metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija?
O2N C
H
OH
CH
NHCOCHCl2
CH2OH H2N C
H
OH
CH
NHCOCHCl2
CH2OH
hloramfenikol
PRIMER: Prikazana metabolička reakcija je ______________________
PRIMER: Prikazati neke od mogućih metabolita p-aminosalicilne kiseline (4-amino-2-hidroksibenzoeve kiseline).
H2NO
NH
N
N
O
NH
N
O
H
Kojoj vrsti metaboličkih reakcija pripada prikazana reakcija?
Dešava se uz katalitičko učešće __________________
Da li se rastvorljivost u vodi ovog metaboličkog proizvoda povećala ili smanjila?
PRIMER:
HN
N
O
O
H
O
HN
N
O
O
H
O OH
PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?
ON
OH
H
ON
OH
H
OH
ON
OH
H
OH
ON
OH
H
H
PRIMER: Objasnite metaboličke reakcije za prikazano jedinjenjePRIMER: Kojoj fazi i kom tipu reakcija biotransformacije pripada prikazana reakcija?
Prikazati reakciju metilovanja nastalog metabolita uz učešće enzima______________________. OH
O
CH3O
NCH3
HO
O
HO
NCH3
HO
+ HCHO
Codeine Morphine
PRIMER: Kojoj fazi i kom tipu pripada prikazana reakcija biotransformacije?
55
PRIMER: Prikazati proizvode: a) N-dealkilovanja imipramina i
N
N
N
N N
HN
S-CH3
b) S-dealkilovanja 6-metilmerkaptopurina
c) ω i ω-1 hidroksilacije ibuprofena
COOH
CH2 CH NH2
CH3
PRIMER: NAPIŠITE GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE AMFETAMINA
(α-metilbenzenetanamin; 1-fenil-2-aminopropan)
CH3
CH3
NH-CO-CH2N
CH2CH3
CH2CH3
LIDOKAIN
PRIMER: NAPIŠITE GLAVNE REAKCIJE BIOTRANSFORMACIJE LIDOKAINA
/2-(dietilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)acetamid/
PRIMER: Napišite glavne metaboličke reakcije kojima podležu prikazana jedinjenja
OH
CH3
NHCH3
EFEDRIN
N
N
CH3
O
DIAZEPAM
N
N(CH3)2
2
11
IMIPRAMIN
N
N N
NH3C
CH3
O
O
CH3
KOFEIN
OH
OH
(CH2)5 CH3
HEKSILREZORCINOL
HN
COCH 3
OH
PARACETAMOL
PRIMER: Kojim vrstama metaboličkih reakcija podleže funkcionalna grupaoznačena brojem 2 u jedinjenju A?A. konjugaciji sa sumpornom kis.B. konjugaciji sa glukuronskom kisC. metilovanjuD. hidroliziE. konjugaciji sa glutaminom
HO
COOH
COOH F
FCOOH1
2
3
4
56
PRIMER: Za koju od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigrati kao posledica in vitro nestabilnosti prikazanog jedinjenja?
A. oksidacija ketonaB. oksidacija aldehidaC. oksidacija alkil grupe D. aromatična hidroksilacijaE. građenje peroksida
PRIMER : Za koje od sledećih reakcija se može predvideti da će se odigratikao posledica in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja?
A. KonjugacijaB. Aromatična hidroksilacijaC. Oksidacija aldehidaD. Oksidacija ketonaE. Jedinjenje je stabilno
CC
CH3
CH2
O
H3C C
O
H
CH2CH2
CCH2
CH
CH3
CH3
Predvidite i napišite strukture proizvoda koji mogu nastati zbogin vitro i in vivo nestabilnosti prikazanog jedinjenja.
PRIMER
CHO
PRIMER: a) Zaokružite i imenujte prisutne funkcionalne grupe u retinalu.b) Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?
OH
CH3
H3C
PRIMER: Kojim metaboličkim reakcijama podleže prikazano jedinjenje?
PRIMERI:
Opštim formulama prikažite FG koje podležu hidrolizi.
Prikažite hidrolizu aspirina i objasnite pod kojim uslovima se dešava.
Opštom reakcijom prikažite hidrolizu amida i laktama.
Prikažite in vitro nestabilnost hloroforma i objasnite šta se može preduzeti
Objasnite hemijsku nestabilnost fenola.
Objasnite hemijsku nestabilnost etara, koji proizvod nastaje i kako se može sprečiti.
Objasnite nestabilnost lekova koji u strukturi sadrže epoksid i hemijski prikažite do čega dolazi.
57
Navedite primer in vitro nestabilnosti aldehida.
Objasnite stabilnost amida prema hidrolizi, uporedite ih sa estrima.
Objasnite stabilnost/nestabilnost β-laktama.
Podležu li derivati uree reakcijama hidrolize? Objasnite.
Šta su karbamati? Objasnite hemijsku i metaboličku stabilnost karbamata.
PRIMER: Prikažite strukturnu formulu askorbinske kiseline, obrazložitenjene kisele osobine i objasnite njenu primenu kao antioksidansa.
PRIMER:
Prikažite opštim reakcijama: a) redukciju azo jedinjenja
b) hidrolitihidrolitiččkuku razgradnju lekova tipa razgradnju lekova tipa estaraestara
c) c) hidrolitihidrolitiččkuku razgradnju lekova tipa razgradnju lekova tipa amidaamida
PRIMER: a) Objasnite kako na brzinu hidrolitičke razgradnje utiču elektronski i sternifaktori.
b) HIDROLAZE su ___________________________________________
c) Navesti tri grupe jedinjenja koja podležu hidrolizi C-N veze:
__________________________________________________________
KORIKORIŠŠĆĆENA LITERATURAENA LITERATURA
● Thomas L. LemkeReview of Organic Functional Groups, Introduction to Medicinal Organic Chemistry, Lippincott Williams & Wilkins, 2003.
● Gareth Thomas, Medicinal Chemistry An Introduction, John Wiley&Sons, Ltd,2002.
● David A. Wiliams, Thomas L. LemkeFoye‘s Principles of Medicinal ChemistryLippincott Williams & Wilkins, fifth edition, 2002.
● Prof. dr D. Radulović, Prof. dr S. Vladimirov, Farmaceutska hemija I deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2005.
● Prof. dr S. Vladimirov, Prof. dr D. Živanov-Stakić, Farmaceutska hemija II deo, Farmaceutski fakultet, Beograd, 2006.
● Vujić Z, Brborić J, Čudina O, Erić S, Ivković B , Vučićević K, Marković B, Priručnik za praktičnu nastavu iz farmaceutske hemije I i II, Beograd, 2004.
● Rendić S, Biokemija lijekova, Zavod za farmaceutsku kemiju, Farmaceutsko-biokemijski fakultet, Sveučilište u Zagrebu, Zagreb, 2005/2006.