bleeding disorder - srinakharinwirot university€¦ · –1. platelet > 30,000 and no bleeding:...
TRANSCRIPT
Bleeding disorder
Nisa Makruasi, MDDivision of Hematology, Department of Medicine,
HRH Princess Maha Chakri Sirindhon Medical Center,Srinakharinwirot University
Objective• บอกคําจํากดัความ สาเหตกุารเกิด การวินิจฉยัและวินิจฉยัแยกโรค
• สามารถสง่ตรวจและแปลผลทางห้องปฏิบตักิารได้อยา่งเหมาะสม
• ให้การดแูลรักษาผู้ ป่วยทีHมีภาวะเลอืดออกผิดปกตไิด้อยา่งถกูต้อง
เหมาะสม
Clinical
• Bleeding disorder ???– Spontaneous bleeding (except: epitaxis in children,
ecchymosis at pretibial area)– ≥2 sites >>>>>systemic bleeding– Severity
• Inherited or acquired???– Onset: Hx of surgery, tooth extraction– Family Hx.
• Primary or secondary hemostasis• Cause of bleeding: hematologic dz or systemic dz.
• Platelet: thrombocytopenia, platelet dysfuction
• Vessels• Coagulopathy
Systemic disease
• Liver disease• Kidney disease• Malabsorption, cholestasis• SLE• Alcoholism• Drugs
Primary VS Secondary hemostasis
Primary hemostasis• Site: mucocutaneous
bleeding• Lesion: petechiae,
purpura, small ecchymosis
• Onset: immediate bleeding
• Pressure: can stop bleeding
Secondary hemostasis• Site: muscles, joints,
deep tissue• Lesion: large
ecchymosis, hematoma• Onset: delayed bleeding• Pressure: cannot stop
bleeding
Platelet disorder
Coagulopathy
Normal Hemostasis
Normal hemostasis§ Blood vessel§ Platelet§ Coagulation factors§ Fibrinolytic system§ Natural anticoagulants
Bloodvessel§ Endothelium
Normal Hemostasis
Antithrombotic Effect
§ Thrombomodulin§ Platelet derived relaxing
factor (PDRF)§ Prostacyclin (PGI2)§ Tissue plasminogen
activator
Thrombogenesis
§ von Willebrand factor§ Tissue thromboplastin§ Endothelin
Blood vessel§ Endothelium§ Connective tissue or collagen
Normal Hemostasis
§ Collagen direct bind and activate platelet§ Release von Willebrand factor to bind platelet
Normal Hemostasis
Platelet§ Adhesion
§ via glycoprotein (GP)§ Shape change
§ from disc to ameboid form§ Release
§ ADP, thromboxane A2, vWF§ Aggregation
§ via glycoprotein (GP)
Normal Hemostasis
Platelet
Ligand ReceptorAdhesion vWF GP Ib/IX/V
collagen GP Ia/IIaAggregation fibrinogen GP IIb/IIIa
Normal Hemostasis
Platelet
Platelet plug formation and vasoconstriction
Primary hemostatic plug formation which is enough to stop bleeding from
small and shallow wound
Contactfactor:XII,prekallikrein,HMWkininogen
XII
XI
IX
VIII
Ca2+,PL
X
Tissue factor
VII
V, Ca2+, PL
Prothrombin Thrombin
Fibrinogen Fibrin monomer
XIII
Extrinsic
PT
Intrinsic
aPTT
TT
Prothrombinase
Tenase
Fibrin polymer
Stabilized fibrin
Common
Contactfactor:XII,prekallikrein,HMWkininogen
XII
XI
IX
VIII
Ca2+,PL
X
Tissue factor
VII
V, Ca2+, PL
Prothrombin Thrombin
Fibrinogen Fibrin monomer
XIII
Extrinsic
PT
Intrinsic
aPTT
TT
Prothrombinase
Tenase
Fibrin polymer
Stabilized fibrin
Common
Intrinsic pathway
Negative charge
HMWK prekallekrein
Kallekrein
Factor XIIa Factor XII
Factor XI Factor XIa
Factor IX Factor IXaPL, Calcium,Factor VIIIa Factor
VIII
Factor X Factor Xa
Extrinsic pathway
Factor VII
Factor VIIa
Factor X Factor Xa
TF
PL/Calcium
Common pathway
Tenase complex Factor VIIa
Factor X Factor XaPL,CalciumFactor Va Factor V
Prothrombin Thrombin
Fibrinogen Fibrin monomer
Fibrin polymer
Fibrin polymerFactor XIIIaFactor XIII
Thrombin
Activated protein C
Thrombin
Antithrombin
Prothrombinase complex
Activated- Platelet
Tissue factor bearing cells
TF
Thrombin
Platelet Activation
IX
VIIIa
VIIa
X
XaVIIa
II
Va
Va
TF
VIIIa VaIXa
X
Xa II
Thrombin
Cell-based coagulation
FDPs and D-dimerFibrinogen
Fibrin monomer
Fibrin polymer
Crosslinked fibrin
Fibrin degradation products
thrombin
F XIIIa
Plasmin
E
D D
D D
DDDDDDDD
D D D D
D D
D DD D
D DD D D D
E
E
E
EE
E
E
E E E
E E
E
Question 1
• ผู้ ป่วยชายอาย ุ19 ปี มีเลอืดออก 4 ชม. หลงัถอนฟันคดุ ไมเ่คยมี
ประวตัเิลอืดออกงา่ยมาก่อน ไมเ่คยผา่ตดัหรือประสบอบุตัเิหตุ
• ตรวจร่างกาย เลอืดซมึจากแผล คางและคอบวม มี ecchymosis ขนาดใหญ่
• Lab: platelet 250,000, APTT 60 sec (25-35), PT 12.2 sec (11-14)
Prolonged aPTT
PT
Prolonged PT
aPTT
normal prolonged normal
Isolated Prolonged aPTT Isolated Prolonged PT
Prolonged both aPTT & PT
TT
Isolated prolonged aPTT
Bleeding Asymptomatic or thrombosis
Mixing testMixing test
uncorrectcorrect correct uncorrect
F.VIII def./vWDF.IX def.F.XI def.
F.VIII inh./vWDF.IX inh.F.XI inh.
F.XII def.Prekallekrein def.HMWK def.
F.XII inh.Prekallekrein inh.HMWK inh.Lupus anticoagulant
Isolated prolonged aPTT
Bleeding Asymptomatic or thrombosis
Mixing test
• Normal plasma : patient plasma = 1:1• Immediate mixing• 2 hrs incubation
• ****coagulation abnormalities: tissue fluid, glass tube, heparin lock, Hct สงู, ตั Rง
ทิ Rงไว้นานเกินไป
Hemophilia
• Specific treatment: replacement factor• Supportive treatment: rest, analgesic
drugs, cold pack
Factor VIII replacement• Cryoprecipitate: F VIII, F XIII, vWF,
fibrinogen, fibronectin• FFP• Factor VIII concentration• สตูรคํานวณ 1 U/Kg raise F VIII 2 %• Half life 12 hr (repeated dose q 8-12 hr)
• ***F IX def: 1 U/Kg raise F IX 1 % (use FFP, F IX concentration), half life 24 hr
Recommended plasma factor
level and duration of
administration
จงใหก้ารรักษาในผูป่้วยรายนี3
• BW 50 kg
Question 2
• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ25 ปี เมืHอ 2 เดือนหลงัคลอดมีจ้Tาเลอืดตามตวั ไม่
เคยมีเลอืดออกงา่ยมาก่อน ตอนคลอดไมมี่เลอืดออกผิดปกติ
• ตรวจร่างกายพบ ecchymosis และ hematoma• Lab: Platelet 200,000, APTT 88.3 sec
(25-35), PT 12.0 sec (11-14)• Mixing study: APTT 69.6, control 38.0,
Bleeding time 6 min• Factor VIII assay 1 %• F VIII inhibitor 377 Betheseda unit
Acquired hemophilia• Autoimmune disease• 50% idiopathic• 50% drugs (penicillin, sulfonamide, phenytoin)
autoimmune disease, cancer,postpartum (เกิดภายใน 4 เดือนหลงัคลอด มกัหายเองภายใน
30 เดือนหลงัคลอด)• Tx: no bleeding no treatment
Pred 1 MKD, Pred + cyclophosphamide 1 MKDHigh dose F VIII (inh < 5 BU)Recombinant F VIIa 90 mcg/kg q 2 hr or
APCC 50-100 u/kg q 12 hr (inh > 5 BU)
Question 3
• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ22 ปี เข้ารับการรักษาใน ICU เพราะมี sepsis หลงัรักษาจนดีขึ Rนมาแล้ว ผู้ ป่วยอาการดีขึ Rนทกุอยา่ง ไมมี่เลอืดออก
ได้รับการเจาะ coagulogram• Platelet 330,000• APTT 64.3 sec (25-35)• PT 15.7 sec (11-14)• TT > 120 sec (11-14)
Prolonged TTNo bleeding Bleeding
•Heparin contaminate•Fibrinogen > 10 g/L
•Hypofibrinogenemia eg. เป็นแต่กาํเนิด, DIC, hyperfibrinolysis•Dysfibrinogenemia•สารตา้นthrombin: heparin, paraprotein, FDP, thrombin antibody
Heparin contaminate
• TT ยาวมาก APTT ยาวปานกลาง PT ยาวเลก็น้อย
• Antithrombin• Intrinsic pathway > extrinsic pathway• Confirm test: เตมิ protamine ทํา TT จะกลบัมา
ปกต ิหรือทํา reptilase time (clot fibrinogen ด้วยพิษง)ู พบวา่ปกติ
Question 4
• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ75 ปี มีเลอืดออกตามตวัมา 3 วนั เมืHอ 2 สปัดาห์
ก่อนปวดขาขวา ไปพบแพทย์ได้ยามาทาน ไมไ่ด้นํายามาด้วย เคยผา่ตดั
สะโพก ไมมี่เลอืดออกผิดปกต ิ
• ตรวจร่างกาย ecchymosis, hematoma• APTT 266.3 sec (25-35)• PT 300 sec (11-14)• TT 11.5 sec (11-14)
• Mixing PT normal
Prolonged both aPTT and PT
TT
normal prolonged
•F.II, V, XDeficiencyHereditary: single factor def.Acquired: combine factor def.Severe liver dz (PT ยาวมากกว่า PTT)Vitamin K deficiencyAntivitamin K treatmentInhibitorSpecific factor inhibitor
Heparin contaminationHereditaryAfibrinogenemiaHypofibrinogenamiaDysfibrinogenemiaAcquiredConsumptive coagulopathy (DIC)Massive transfusion
Isolated prolonged PT
Mixing study
correctable uncorrectable
DeficiencyHereditary :•F.VII deficiencyAcquired:•Early liver impairment•VitK def (malabsorption,poor nutrition)•Antivit.K tx(warfarin)
InhibitorF.VII inhibitor
Question 5
• ผู้ ป่วยหญิง อาย ุ30 ปี มีจดุจ้Tาเลอืดตามตวัมา 2 สปัดาห์ ก่อนหน้านี R
แข็งแรงดี เคยถอนฟันตอนเดก็ไมมี่เลอืดออกผิดปกติ
• ตรวจร่างกาย: no pallor, no jaundice, petechial hemorrhage, no hepatosplenomegaly
• CBC: WBC 5,000 (PMN 80%, L20%), Hb 12 g/dl, Platelet 15,000
• Coagulogram: normal
Aquired thrombocytopenia(clump ?)
Underproduction Sequestration Destruction- BM:MDS,malignancy, Splenomegaly -Immune :primary, secondaryMegaloblastic Drug: quinine,quinidine,
sulfa,ATB,antiTBPTP(Ab to HPA 1 a:Rx IVIG) SLE, APSHCV, HIV, HIT
-Non immune- HIV 1. MAHA- Drug: chemo,ethanal, valproic a. 2. No MAHA:- RT -Liver disease
-Gestational thrombocytopenia-Infection-HIT
-MAHA1. Thrombotic microangiopathy: TTP,HUS2. DIC: Malignancy ,infection,APL,trauma3. Pregnancy: HEELP.dead fetus in utero,eclampsia,preclampsia4. Heart: malignant HT,aneurysm,valve replacement5. Autoimmune 6. Drug: cyclosporin,mitomycin,quinidine ,prograf7. Vessel malformation: hemangioma, kasabach merit8. Russell’s viper (acitivated F X, V)
ITP
• Diagnosis criteria– 1. Isolated thrombocytopenia (plt < 100,000)– 2. Diagnosis by exclusion: drug, splenomegaly,
infection (HIV, HCV), MAHA (TTP/HUS, vasculitis, glomerulonephritis, valve dysfunction, DIC), malignancy (NHL), autoimmune (SLE), BM dz(AA, leukemia), hereditary thrombocytopenia
• Treatment– 1. platelet > 30,000 and no bleeding: no treatment– 2. platelet < 30,000 or bleeding: start treatment– Drugs: Prednisolone 1 MKD, duration 6 months
Non response
• Steroid treatment failure or steroid dependent – Splenectomy response 70%– Pulse dexamethasone 40 mg/day q 4 wks * 6 times– Danazol 600 mg/day– Dapsone 75-100 mg/day– Colchicine 1.2 mg/day– Rituximab 375 mg/m2
– Combination chemotherapy– H. pyroli eradication– Thrombopoietic agents: Romiplostim, Eltrombopag
Emergency treatment• CNS bleeding, emergency surgery• Treatment
– Dexamethasone 40 mg/day IV or methylprednisolone 500-1000 mg/day IV
+– IVIG 400 mg/kg/day * 5 days or 1 g/kg/day *2
days platelet จะขึ Rนภายใน 3-5 days, ราคาแพง, ได้ผลชัHวคราวประมาณ
3 wks– Emergency splenectomy เกลด็เลอืดจะขึ Rนภายใน 24-48 ชม., ข้อเสยี
ถ้าผู้ ป่วยไมต่อบสนอง จะเลอืดออกมากจากการผา่ตดั
– Anti-D immunoglobulin: in patient Rh pos and no splenectomy, dose 50-75 mcg/kg
– Platelet transfusion ในกรณีทีHมีเลอืดออกรุนแรง และให้ร่วมกบัการรักษาอืHน
Question 6
• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ 45 ปี มาด้วยเลอืดออกตามไรฟัน มีเลอืดออกตามตวั
• ตรวจร่างกายพบ petechiae and ecchymosis • PBS: AML (M3)• Platelet 48,000 • APTT 37.3 sec (25-35)• PT 19.1 sec (11-14)• TT 17.0 sec (11-14)
Prolonged APTT, PT and thrombocytopenia
• DIC• Liver disease*• Massive transfusion**• Coagulopathy of trauma***
*Liver disease อาจพบร่วมกบั DIC ได้**blood transfusion > 10 unit in 24 hrs ร่วมกบั crystalloid ทาํให้มี dilutional coagulopathy***มกัมี acidosis + hypothermia ทาํใหก้ารแขง็ตวัของเลือดไม่ดี
Pathophysiology DIC
• 1. Thrombin generation- TF,- IL-1, TNF, endotoxin.
• 2. Controlling thrombin formation- antithrombin III (liver)- Vascular endothelium expresses,
thrombomodulin- thrombomodulin +thrombin → Activated Protein C →inactivates factors VIIIa and Va,
• 3. Fibrin deposition• 4. Consumption of clotting factors
and platelets• 5. Fibrinolysis-Alpha-2 antiplasmin is consumed-free plasmin circulates.
• Not balance :clot or bleeding
DIC
• เกิดจากการกระตุ้นระบบการแข็งตวัของเลอืดมากผิดปกต ิเกิด
thrombin กระตุ้น fibrinogen, factor V, factor VII และเกร็ดเลอืด ทําให้เกิดลิHมเลอืดอดุตนัหลอดเลอืด
ขนาดเลก็ และมีการกระตุ้นระบบ fibrinolysis ทําให้มีการ
ทําลายปัจจยัการแข็งตวัของเลอืดและเกร็ดเลอืด
(consumptive coagulopathy) เกิดภาวะเลอืดออก
งา่ย
DIC• Diagnosis• 1. Clinical
– ต้องมีสาเหตขุอง DIC เสมอ
– Bleeding and/or thrombosis• 2. Lab
– Prolonged coagulation ( prolonged PT, low fibrinogen)
– Thrombocytopenia– FDP or D-dimer rising
• ***fibrinogen: acute phase protein ซึHงจะสงูในภาวะ
sepsis ดงันั Rนถ้าพบ fibrinogen ปกตใินผู้ ป่วยตดิเชื Rอ อาจบง่วา่เริHมมี
DIC• ***chronic DIC อาจมี plt, clotting time ปกติ
Cause of DIC
• Infection: bacteria, virus, fungus, protozoa• Malignancy: APL, solid tumor, lymphoma-associated
hemophagocytic syndrome• Obstetric complication: abruptio placenta, fetal death
in utero, amniotic fluid embolism, pregnancy-induced hypertension, post-partum hemorrhage
• Tissue injuries: multiple trauma, brain injury, heat stroke, hemolytic transfusion reaction
• Vascular malformation: giant hemangioma, cardiac arrest, snake bite (Russel’s viper bite)
• others
Treatment
• Correct cause• No bleeding: keep plt > 10,000
keep plt >20,000 fever or coagulopathy • Bleeding or need surgery
– FFP 10-20 ml/kg– Cryoprecipitate 10 bag q 12-24 hrs– Platelet transfusion keep 50,000-100,000
• Thrombosis + no bleeding: Low dose heparin
Question 7
• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ55 ปี เป็น cirrhosis ไมมี่ภาวะแทรกซ้อนอืHน
ใดตอนนี R แตมี่เลอืดออกตามไรฟันไมห่ยดุ
• ตรวจร่างกายพบฟันผแุละเหงือกอกัเสบ
• Platelet 99,000• APTT 43.0 sec (25-37)• PT 20.9 sec (11-14)
• TT 14.3 sec (11-14), fibrinogen 1.43 (2-4 g/L), FDP 40 mg/ml (0-10)
Bleeding in liver disease
• Localized bleeding: GI bleeding• Thrombocytopenia: splenomegaly, ขาด
thrombopoietin, alcohol• Platelet dysfunction • FDP สงูจาก DIC or hyperfibrinolysis• Coagulation defects
– สร้างน้่อย (F VIII and fibrinogen มกัไมค่อ่ยต่Tามาก )– Hyperfibrinolysis (ลดการทําลาย t-PA)– DIC (ลดการทําลาย activated clotting factor, AT def,
prot C def)– Dysfibrinogenemia (from hepatoma)
Hyperfibrinolysis
• Low fibrinogen + high FDP• วดั euglobulin lysis time (fibrinolytic activity)• Normal ใช้เวลาละลายมากกวา่ 2-3 ชม.
• ถ้าละลายเร็วกวา่นี R >>>hyperfibrinolysis• Treatment
– Tranexamic acid 750 mg (15 mg/kg) q 8 hrs or– Tranexamic acid 4 cap + 5%DW กลั Rวปาก 4 ครั Rง/วนั
Question 8
• ผู้ ป่วยหญิงอาย ุ20 ปี มาพบแพทย์เนืHองจากมีโลหิตจางจากการขาด
เหลก็ เพราะมีประจําเดือนมาก ซกัประวตัย้ิอนไปพบวา่ผู้ ป่วยและบดิา
ของผู้ ป่วยมีเลอืดกําเดาออกเป็น ๆ หาย ๆ มาแตเ่ดก็ โดยไมพ่บรอยโรค
ในจมกู
• Platelet 240,000• APTT 36.5 sec (25-35)• PT 11.9 sec (11-14)• Primary hemostatic defect + prolonged PTT ?• Bleeding time 11 min (1-7 min)
Prolonged BT and PTT
• ควรนกึถงึ von Willebrand disease• Next investigation
– F VIII activity, F VIII Ag– vWF Ag– Ristocetin cofactor activity
• Treatment– DDAVP, Cryoprecipitate, F VIII
Question 9
• ผู้ ป่วยชายอาย ุ17 ปี มีจ้Tาเลอืดตามตวัมา 2 สปัดาห์ ไมไ่ด้รับการ
กระแทกมาก่อน ไมมี่โรคประจําตวัอืHน ๆ และไมไ่ด้ทานยาอะไร
• ตรวจร่างกายพบ non palpable purpura, mild petechiae
• Platelet 250,000• APTT 33.5 sec (25-35)• PT 12.0 sec (11-14)
DDX
• 1. Platelet dysfunction• 2.Vasculitis (palpable purpura)
• CBC: Hb 14 g/dl, WBC 9,900 (N49, L21, E 27, M 3)
• Bleeding time 13 min (1-7 min)• Dx: APDE (acquired platelet dysfunction
with eosinophilia)• Tx: antiparasitic drug
Acquired platelet dysfunction• History
– Aspirin, NSAIDS, antiplatelet agents– ATB: penicillin, cephalosporin– CVS drugs: propranolol, nitrates, furosemide, Ca blocker,
ACEI– Psychotic drugs: TCA, phenothiazine, SSRI– Chemo: BCNU, mithramycin– Others: clofibrate, contrase media, tea, coffee, garlic, หวัหอม
, ขมิ Rน, omegra-3 fatty acid, gingko biloba• History, PE, lab: autoimmune diseases• CBC, PBS: myeloproliferative dz, myelodysplastic syn,
APDE, myeloma• BUN, Cr: uremia• Globulin, serum protein electrophoresis
Question 10
• ผู้ชายอาย ุ19 ปี สบิล้อทบัมอเตอร์ไซด์ มี fracture pelvis ได้ packed red cell 20 units ตอ่มามีเลอืดไหลไม่
หยดุจากบริเวณทีHเจาะเลอืด
• Platelet 50,000• APTT 60.5 sec (25-35)• PT 25.0 sec (11-14)• Fibrinogen 1.02 g/L (2-4 g/L)
Prolonged APTT, PT and thrombocytopenia
• DIC• Liver disease*• Massive transfusion**• Coagulopathy of trauma***
*Liver disease อาจพบร่วมกบั DIC ได้**blood transfusion > 10 unit in 24 hrs ร่วมกบั crystalloid ทาํให้มี dilutional coagulopathy***มกัมี acidosis + hypothermia ทาํใหก้ารแขง็ตวัของเลือดไม่ดี
Massive transfusion
• Problems– Dilution– Consumption– Decreased production
• Use PT-INR, PTT, Fibrinogen level, platelet count to guide transfusion therapy