1

BÖBREK HÜCRELİ KARSİNOM KILAVUZU

B. Ljungberg, D.C. Hanbury, M.A. Kuczyk, A.S. Merseburger,

P.F.A. Mulders, J-J. Patard, I.C. Sinescu

Avrupa Üroloji Derneği 2008

Çeviri: Üroonkoloji Derneği

2

Çeviri Notu:

Kılavuzda yer alan bazı tıbbi terimler ve tercümede kullanılan Türkçe karşılıkları aşağıda

yazıdaki kullanım sırasıyla verilmiştir.

randomized: randomize

incidence: insidans

incidental: rastlantısal

extension: uzanım

invasion: yayılım

involvement: tutulum

classification: sınıflandırma

stage: evre

grade: derece

predict: tahmin, öngörü

survival: sağkalım

WHO: DSÖ

proliferation: çoğalma

marker: belirteç

integrated: bütünleştirilmiş

cure: sağaltım

relative: göreceli

elective: seçmeli

accumulated: yığılmış

3

İÇİNDEKİLER

1. GİRİŞ

2. GENEL BİLGİLER: EPİDEMİYOLOJİ VE ETYOLOJİ

2.1. Sonuç

2.2. Tavsiye

2.3. Kaynaklar

3. TANI VE EVRELEME

3.1. Semptomlar

3.1.1. Fizik muayene

3.1.2. Laboratuar bulguları

3.2. Radyololojik inceleme

3.3. Sonuç

3.4. Tavsiye

3.5. Kaynaklar

4. SINIFLANDIRMA VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER

4.1. Sınıflandırma

4.2. Prognostik faktörler

4.2.1. Anatomik faktörler

4.2.2. Histolojik faktörler

4.2.3. Klinik faktörler

4.2.4. Moleküler faktörler

4.2.5. Prognostik sistemler ve nomogramlar

4.3. Sonuç

4.4. Sınıflandırma ve prognoz için tavsiyeler

4.5. Kaynaklar

5. ORGANA SINIRLI HASTALIKTA TEDAVİ

5.1. Cerrahi

5.1.1. Embolizasyon

5.1.1.1.Sonuç

5.1.1.2.Tavsiye

5.1.2. Nefron koruyucu cerrahi

5.1.2.1.Sonuç

5.1.2.2.Tavsiye

4

5.1.3. Laparoskopik nefrektomi

5.1.3.1.Sonuç

5.1.3.2.Tavsiye

5.1.4. Parsiyel laparoskopik nefrektomi

5.1.4.1.Sonuç

5.1.4.2.Tavsiye

5.2. Alternatif tedavi

5.2.1. Sonuç

5.2.2. Tavsiye

5.3. Adjuvan tedavi

5.3.1. Sonuç

5.3.2. Tavsiye

5.4. Metastatik BHK’da cerrahi tedavi (tümör nefrektomisi)

5.4.1. Sonuç

5.4.2. Tavsiye

5.5. Metastazların rezeksiyonu

5.5.1. Sonuç

5.5.2. Tavsiye

5.6. BHK metastazlarında radyoterapi

5.6.1. Sonuç

5.6.2. Tavsiye

5.7. Kaynaklar

6. METASTATİK BHK’DE SİSTEMİK TEDAVİ

6.1. Kemoterapi

6.1.1. Sonuç

6.1.2. Tavsiye

6.2. İmmünoterapi

6.2.1. İnterferon-alfa

6.2.1.1.Sonuç

6.2.2. İnterlökin-2

6.2.2.1.Sonuç

6.2.3. Kombine tedaviler

5

6.2.3.1.Sonuç

6.2.4. Tavsiyeler

6.3. Anjiyogenez inhibitörü ilaçlar

6.3.1. Sorafenib

6.3.2. Sunitinib

6.3.3. Yeni ilaçlar

6.3.4. Sonuç

6.3.5. Tavsiye

6.4. Kaynaklar

7. BHK’DA RADİKAL CERRAHİ TEDAVİ SONRASI TAKİP

7.1. Giriş

7.2. Hangi hastada hangi inceleme ve ne zaman?

7.3. Görüntüleme yöntemleri

7.4. Sonuç

7.5. Tavsiye

7.6. Kaynaklar

8. YAZIDA KULLANILAN KISALTMALAR

6

1. GİRİŞ

EAU böbrek hücreli karsinom (BHK) Kılavuz Grubu bu kılavuzu BHK tanı ve tedavisinde

kanıta dayalı uygulamaların kullanılması ve kılavuzda yer alan tavsiyeleri klinik uygulamada

yaygınlaşması amacıyla hazırlamıştır. BHK ile ilgili yayınlar çoğunlukla retrospektif analize

dayalı yayınlar, bazı büyük çok merkezli çalışmalar ve iyi planlanmış kontrollü çalışmalardan

oluşmaktadır. Randomize çalışmalar ise oldukça kısıtlı sayıdadır. Bu yüzden iyi nitelikli

kanıta dayalı veri elde etmek güçtür.

Bu kılavuz 2002 yılında yayınlanan BHK için EAU kılavuzunun güncelleştirilmiş şeklidir.

Kılavuzda yer alan tavsiyeler Medline sistematik literatür taraması, Cochrane Register of

Controlled Trials, yayınlarda yer alan kaynaklar ve derleme makaleler kullanılarak

oluşturulmuştur. Kılavuzda yer alan bilgilerin kanıt düzeyleri aşağıda listelenmiştir (Tablo 1).

Mevcut kılavuz içinde yer alan bilginin BHK Kılavuz Çalışma Grubu tarafından devamlı

olarak tekrar değerlendirilmesinin gerekliliği açıktır. Bu rehberde yer alan bilgiler her bir

hastanın standardize edilmiş genel bir yaklaşıma uygun olarak tedavi edilebilmesine yönelik

olduğu vurgulanmalıdır. Bu bilgi yasal bağlayıcılık olmaksızın sunulan tavsiye olarak

algılanmalıdır.

Tablo 1: EAU tarafından kullanılan kanıt düzeyleri ve kılavuz tavsiyelerinin derecesi (1)

Düzey Kanıt çeşidi

1a Randomize çalışmaların meta-analizinden elde edilen kanıt

1b En az bir adet randomize çalışmadan elde edilen kanıt

2a Bir adet iyi tasarlanmış kontrollü ancak randomize olmayan çalışmadan elde edilen kanıt

2b En az bir adet diğer iyi tasarlanmış yarı-deneysel çalışmadan elde edilen kanıt

3 İyi tasarlanmış ancak deneysel olmayan karşılaştırmalı çalışmalar, korelasyon çalışmaları ve olgu sunumları gibi çalışmalardan elde edilen kanıt

4 Uzman komitelerinin raporları, görüşleri veya saygın otoritelerin klinik tecrübelerinden elde edilen kanıt

Derece Tavsiyenin özelliği

A İyi kalitede ve tutarlı, ilgili tavsiyeye yönelik ve en az bir adet randomize çalışmayı da içeren klinik çalışmalara dayanarak yapılan tavsiye

7

B İyi yürütülmüş klinik çalışmalara dayanan ancak randomize klinik çalışmalar olmadan yapılan tavsiye

C Konuyla doğrudan ilişkilendirilebilecek çalışmalar bulunmamasına karşın yapılan tavsiye

2. GENEL BİLGİLER: EPİDEMİYOLOJİ VE ETYOLOJİ

Böbrek hücreli karsinom tüm kanserlerin %2-3’ünü oluşturur (2) ve en yüksek insidans

gelişmiş ülkelerde görülür. Tüm dünyada ve Avrupa’da hastalığın insidansında yıllık yaklaşık

%2 oranında artış gözlenmekte, Danimarka ve İsveç’te ise son yirmi yıldır süren bir düşüş

görülmektedir (3). 1998 yılında Avrupa Birliği’nde yaklaşık 30 000 hastaya böbrek kanseri

tanısı konulmuş ve 15 000 kadar hasta bu hastalık nedeniyle hayatını kaybetmiştir (4).

Böbrek hücreli karsinom böbrek içinde en sık gelişen kitlesel lezyondur ve belirli

histopatolojik ve genetik özellikleri olan değişik BHK tiplerinden oluşur (5). Erkeklerde

kadınlara göre 1.5:1 oranında daha sık görülür ve en yüksek insidans 60 ve 70 yaşlar arasında

görülür. Etyolojik faktörler arasında hayat tarzını ilgilendiren sigara, obezite ve antihipertansif

tedavi gibi faktörler vardır (3,6,7). En etkili profilaksi sigara içilmesinin engellenmesidir.

Ultrason ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi görüntüleme tekniklerinin yaygın kullanımına

bağlı olarak rastlantısal tanı konulan BHK sayısı artmaktadır. Bunlar genellikle daha küçük

boyutlu ve düşük evreli tümörlerdir (8-10). Rastlantısal tanı konulan olguların oranındaki

artışa rağmen BHK’a bağlı mortalite etkilenmemiş ve mortalite oranı insidansa paralel

seyretmiştir.

2.1. Sonuç

BHK’da sigara, obezite, antihipertansif ilaç kullanımı gibi çeşitli etyolojik faktörler

belirlenmiştir. Sigara içilmesi BHK için kesin risk faktörüdür (kanıt düzeyi 2a). Obezite ve

uzamış antihipertansif ilaç kullanımının BHK’da risk faktörü olarak rolleri henüz kesinlik

kazanmamıştır (kanıt düzeyi: 2a).

2.2. Tavsiye

BHK’dan en önemli ve birincil korunma yolu sigara içilmesinin önlenmesi ve obeziteden

kaçınılmasıdır (B Derece tavsiye).

8

2.3. Kaynaklar

1. US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for

Health Care Policy and Research, 1992, pp. 115-127.

2. European Network of Cancer Registries. Eurocim version 4.0 European indices

database V2.3, 730 entitiy dictionary (2001), Lyon, 2001.

3. Lindblad P. Epidemiology of renal cell carcinoma. Scan J Surg 2004;93:88-96.

4. EUCAN.

5. Kovacs G, Akhtar M, Beckwith BJ, et al. The Heidelberg classification of renal cell

tumors. J Pathol 1997;83:131-133.

6. Bergstrom A, Hsieh CC, Lindblad P, et al. Obesity and renal cell cancer – a

quantitative review. Br J Cancer 2001;85:984-990.

7. Pischon T, Lahnmann PH, Boeing H, et al. Body size and risk of renal cell carcinoma

in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer

2006;118:728-738.

8. Patard JJ, Rodriguez A, Rioux-Leclercq N, et al. Prognostic significance of the mode

of detection in renal tumors. BJU Int 2002;90:358-363.

9. Kato M, Suzuki T, Suzuki Y, et al. Natural history of small renal cell carcinoma:

evaluation of growth rate, histological grade, cell proliferation and apoptosis. J Urol

2004;172:863866.

10. Tsui KH, Shvarts O, Smith RB, et al. Renal cell carcinoma: prognositic significance of

incidentally detected tumors. J Urol 2001;165:426-430.

3. TANI VE EVRELEME

3.1. Semptomlar

Böbrek kitlelerinin çoğu hastalığın ileri aşamalarına değin asemptomatik seyreder ve fizik

muayene ile palpe edilemezler (1) (kanıt düzeyi: 4). Günümüzde BHK’ların yarısından

fazlasının tanısı çeşitli nonspesifik semptomların noninvazif görüntüleme yöntemleri

kullanılarak araştırılması sırasında konulmaktadır(1) (kanıt düzeyi: 4). Yan ağrısı,

makroskopik hematüri ve karında ele gelen kitleden oluşan klasik semptom üçlüsü ise nadiren

görülmektedir (%6-10) (2,3) (kanıt düzeyi: 3). Paraneoplastik sendromlar semptomatik BHK

hastalarının yaklaşık %30’unda görülmektedir. Bunlar arasında en sık rastlananlar

hipertansiyon, kaşeksi, kilo kaybı, ateş, nöromiyopati, amiloyidoz, sedimentasyon yüksekliği,

9

anemi, karaciğer fonksiyon bozukluğu, hiperkalsemi, polisitemi ve benzeri durumlardır (1)

(kanıt düzeyi: 4). Az sayıda hasta ise kemik ağrısı, ısrarcı öksürük gibi metastatik hastalığa

bağlı semptomlarla başvurur (1) (kanıt düzeyi: 4). Yine de metastatik hastalığa bağlı

semptomlar nedeniyle tanısı konulan hastaların oranı hala %25-30 dolayındadır.

3.1.1. Fizik muayene

BHK tanısında fizik muayenenin sınırlı bir rolü vardır. Fizik muayene karında ele gelen kitle,

servikal lenfadenopati, venöz yayılıma bağlı redükte edilemeyen varikosel ve çift taraflı alt

ekstremite ödemi gibi bulguların varlığında önem taşır. Muayenede bu bulguların saptanması

ileri radyolojik değerlendirme gerektirir.

3.1.2. Laboratuar bulguları

En sık bakılan laboratuar testleri hemoglobin, eritrosit sedimentasyon oranı, alkalen fosfataz

ve serum kalsiyum değeridir (1,4) (kanıt düzeyi: 4).

3.2. Radyololojik inceleme

Böbrek tümörlerinin büyük çoğunluğunda tanı değişik nedenlerle yapılan batın ultrason (US)

ve BT ile konulur (kanıt düzeyi: 4). US ile böbrekte kitle saptanması durumunda kontrastlı

yüksek kalite BT ile ileri inceleme yapılmalıdır. Bunun amacı BHK tanısının doğrulanması ve

karşı taraf böbreğin fonksiyonu ve yapısı ile ilgili bilgi edinmektir (5) (kanıt düzeyi: 3). Batın

BT primer tümör boyutu ve böbrek dışı yayılımı değerlendirir ayrıca venöz tutulum, bölgesel

lenf düğümleri, adrenal bezler ve karaciğer ile ilgili bilgi sağlar (kanıt düzeyi: 3). Göğüs

bölgesinin evrelemesinde en kesin yöntem göğüs BT’dir (6-13) (kanıt düzeyi: 3). BT

incelemesinin yapılamaması durumunda metastatik değerlendirme için en azından akciğer

grafisi çekilmelidir, ancak bu yöntem BT’ye göre daha az güvenilir bir seçenektir (kanıt

düzeyi: 3).

Magnetik rezonans görüntüleme (MRG) öncelikle lokal ileri kanser, venöz tutulum şüphesi,

böbrek yetmezliği veya damar içi kontrast madde alerjisi gibi durumlarda kullanılabilir (14-

18) (kanıt düzeyi: 3). Magnetik rezonans görüntüleme inferior vena kavaya tümör trombüs

uzanımında ve sınıflandırılamayan böbrek kitlelerinde de bir seçenektir (kanıt düzeyi:

3).Tümör trombüsünün değerlendirilmesinde Doppler US da kullanılabilir (19) (kanıt düzeyi:

3).

10

Kemik ve beyin metastazlarının çoğunlukla tanı esnasında semptomatik olması nedeniyle tüm

hastalarda kemik sintigrafisi ve beyin BT incelemesine gerek olmadığı konusunda görüş

birliği vardır (20,21). Kemik sintigrafisi, beyin BT ve MRG gibi değerlendirmeler klinik ve

laboratuar bulguları veya hastanın semptomlar nedeniyle gerekli görüldüğünde istenilebilir

(kanıt düzeyi: 3). Böbrek anjiyografisi, inferior venakavografi veya ince iğne biyopsisinin

(22-24) BHK’lu hastaların klinik değerlendirmesinde ancak sınırlı rolü vardır ve sadece

seçilmiş olgularda akla getirilmelidir (kanıt düzeyi: 3).

3.3. Sonuç

Avrupa’da hala birçok BHK hastasının tanısı ele gelen kitle, hematüri, paraneoplastik ve

metastatik semptomlar gibi klinik semptomlara bağlı olarak konulmaktadır (kanıt düzeyi: 3).

Rastlantısal olarak tanısı konulan BHK’ların sayısı ise anlamlı derecede artmaktadır. BHK’da

batın ve göğüs BT veya MRG ile uygun evreleme zorunludur (kanıt düzeyi: 3). Göğüs BT bu

bölgenin evrelemesinde en hassas yöntemdir. Asemptomatik hastaların standard klinik

değerlendirilmesinde rutin kemik sintigrafisi ve beyin BT’nin yeri yoktur. İnce iğne

biyopsisinin indikasyonu sınırlıdır (kanıt düzeyi: 3).

3.4. Tavsiye

Bu laboratuar ve fizik muayene bulgularından bir veya daha fazlasına sahip olan hastada BHK

olma olasılığından şüphelenilmelidir. Düşük riskli hastalarda akciğerin değerlendirilmesinde

akciğer grafisi yeterli olabilir ancak göğüs BT en duyarlı yöntemdir. BHK hastalarının klinik

değerlendirilmelerinde batın BT ve MRG önerilir ve bunlar cerrahi tedavi öncesi TNM

evrelendirmesi için en uygun görüntüleme yöntemleridir. Kemik metastazı açısından yüksek

riskli hastalarda (alkalen fosfataz yüksekliği veya kemik ağrısı) ileri görüntüleme yöntemleri

ile inceleme yapılmalıdır (A derece tavsiye).

3.5. Kaynaklar

1. Novick AC, Campbell SC. Renal tumors. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED,

Wein AJ, eds. Campbell’s Urology. Philadelphia: WB Saunders, 2002, pp.2672-2731.

2. Lee CT, Katz J, Fearn PA, et al, Mode of presentation of renal cell carcinoma provides

prognostic information. Urol Oncol 2002;7:135-140.

3. Patard JJ, Leray E, Rodriguez A, et al. Correlation between symptom graduation,

tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol 2003;44:226-232.

11

4. Sufrin G, Chasan S, Golio A, et al. Paraneoplastic and serologic syndromes of renal

adenocarcinoma. Semin Urol 1989;7:158-171.

5. Bechtold RE, Zagoria RJ. Imaging approach to staging of renal cell carcinoma. Urol

Clin North Am 1997;24:507-522.

6. Heidenreich A, Ravery V; European Society of Oncological Urology. Preoperative

imaging in renal cell cancer. World J Urol 2004;22:307-315.

7. Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, et al. Current concepts in the diagnosis and

management of renal cell carcinoma: role of multidetector CT and three-dimensional CT.

Radiographics 2001;21:S237-S254.

8. Milles KA, London NJ, Lavelle JM, et al. CT staging of renal carcinoma: a

prospective comparison of three dynamic computed tomography techniques. Eur J Radiol

1991;13:37-42.

9. Lim DJ, Carter MF. Computerized tomography in the preoperative staging for

pulmonary metastases in patients with renal cell carcinoma. J Urol 1993;150:1112-1114.

10. Doda SS, Mathur RK, Buxi TS. Role of computed tomography in staging of renal cell

carcinoma. Comput Radiol 1986;10:183-188.

11. Fritzsche PJ, Millar C. Multimodality approach to staging renal cell carcinoma. Urol

Radiol 1992;14:3-7.

12. McClennan BL, Deyoe LA. The imaging evaluation of renal cell carcinoma: diagnosis

and staging. Radiol Clin North Am 1994;32:55-69.

13. Tammela TL, Leinonen AS, Konturi MJ. Comparison of excretory urography,

angiography, ultrasound and computed tomography for T category staging of renal cell

carcinoma. Scand J Urol Nephrol 1991;25:283-286.

14. Hricak H, Demas BE, Williams RD, et al. Magnetic resonance imaging in the

diagnosis and staging of renal and perirenal neoplasms. Radiology 1985;154:709-715.

15. Janus CL, Mendelson DS. Comparison of MRI and CT for study of renal and perirenal

masses. Crit Rev Diagn Imaging 1991;32:69-118.

16. Krestin GP, Gross-Fengels W, Marincek B. [The importance of magnetic resonance

tomography in the diagnosis and staging of renal cell carcinoma.] Radiologe 1992;32:121-

126. [German].

17. Nishimura K, Hida S, Okada K, et al. Staging and differential diagnosis of renal cell

carcinoma: a comparison of magnetic resonance imaging (MRI) and computed

tomography (CT). Hinyokika Kiyo 1988;34:1323-1331.

12

18. Kabala JE, Gillatt DA, Persad RA, et al. Magnetic resonance imaging in the staging of

renal cell carcinoma. Br J Radiol 1991;64:683-689.

19. Gupta NP, Ansari MS, Khaitan A, et al. Impact of imaging and thrombus level in

management of renal cell carcinoma extending to veins. Urol Int 2004;72:129-134.

20. Hendriksson C, Haraldsson G, Aldenborg F, et al. Skeletal metastases in 102 patients

evaluated before surgery for renal cell carcinoma. Scand J Urol Nephrol 1992;26:363-366.

21. Marshall ME, Pearson T, Simpson W, et al. Low incidence of asymptomatic brain

metastases in patients with renal cell carcinoma. Urology 1990;36:300-302.

22. Seaman E, Goluboff ET, Ross S, et al. Association of radionuclide bone scan and

serum alkaline phosphatase in patients with metastatic renal cell carcinoma. Urology

1996;48:692-695.

23. Brierly RD, Thomas PJ, Harrison NW, et al. Evaluation of fine-needle aspiration

cytology for renal masses. BJU Int 2000;85:14-18.

24. Dechet CB, Zincke H, Sebo TJ, et al. Prospective analysis of computerized

tomography and needle biopsy with permanent sectioning to determine the nature of solid

renal masses in adults. J Urol 2003;169:71-74.

4. SINIFLANDIRMA VE PROGNOSTİK FAKTÖRLER

4.1. Sınıflandırma

Klinik ve bilimsel amaçlı kullanım için genel olarak 2002 TNM evre sınıflandırmasının

kullanılması tavsiye edilmektedir (1). Güncel TNM sınıflandırmasının BHK hastalarının

sağkalım öngörüsünde kullanmak için en uygun yöntem olup olmadığı ve sınıflandırmada

değişiklik yapılmasının gerekliliği henüz kesinleşmemiştir. 2002 yılında getirilen pT1 alt

gruplamasını valide eden bazı çalışmalar yayınlanmıştır (2-4) (kanıt düzeyi: 3).

Bununla birlikte pT3 tümörler için bazı iyileştirmelerin yapılması gerekecektir. Öncelikle,

sadece böbrek sinüsü yağlı dokusuna yayılımın böbrek çevresi yağlı dokusuna yayılım ile

aynı prognostik değeri taşıyıp taşımadığı henüz belirlenmiş değildir (5,6). İkinci olarak, pek

çok çalışma adrenal bez yayılımının oldukça kötü prognozlu bir grup olduğunu göstermiştir.

Bu BHK’ların T4 tümörler olarak sınıflandırılması önerilmiştir (7,8). Ayrıca venöz yayılım

yapan BHK’ların T3b ve T3c olarak sınıflandırılmasının uygunluğu kesinlik kazanmamıştır.

Vena kavaya yayılımın renal vene yayılımdan bağımsız prognostik önemini araştıran ek

çalışmalara ihtiyaç vardır (9). Son zamanlarda N1-N2 alt sınıflandırmasının da uygunluğu

13

sorgulanmıştır (10). Günümüzde BHK’lu hastaların yeterli M evrelendirmelerinin

yapılabilmesi için göğüs ve karın BT kullanılması uygun olan yöntemlerdir (11,12).

4.2. Prognostik faktörler

Prognozu etkileyen faktörler anatomik, histolojik, klinik ve moleküler olarak sınıflandırılabilir

(13).

4.2.1. Anatomik faktörler

Anatomik faktörler tümör boyutu, venöz yayılım, böbrek kapsülüne yayılım, adrenal tutulum,

ve lenf düğümü metastazı ve uzak metastaz olarak sayılabilir. Bu faktörler 2002 TNM

sınıflandırma sistemi içinde toplanmıştır (Tablo 2).

Tablo 2: 2002 TNM evreleme sınıflandırması sistemi

T- Primer tümör

TX Primer tümör değerlendirilemiyor

T0 Primer tümör varlığına dair belirti yok

T1 Tümör en büyük çapı ≤ 7 cm, böbrek içinde sınırlı

T1a Tümör en büyük çapı ≤ 4 cm, böbrek içinde sınırlı

T1b Tümör en büyük çapı > 4 cm ancak ≤ 7 cm, böbrek içinde sınırlı

T2 Tümör en büyük çapı > 7 cm, böbrek içinde sınırlı

T3 Tümör büyük venler içine uzanıyor veya doğrudan adrenal bez veya böbrek çevresi dokulara yayılıyor ancak Gerato fasyası dışına çıkmamış

T3a Tümör doğrudan adrenal bez veya böbrek çevresi dokulara1 yayılıyor ancak Gerato fasyası dışına çıkmamış

T3b Tümör makroskopik olarak böbrek ven(ler)inin2 veya segmental dalların veya vena kavanın diyafragma altındaki kısmı içine uzanıyor

T3c Tümör makroskopik olarak vena kavanın diyafragma üstündeki kısmının içine veya duvarına uzanıyor

T4 Tümör doğrudan Gerato fasyası dışına yayılıyor

N- Bölgesel lenf düğümleri

14

NX Bölgesel lenf düğümleri değerlendirilemiyor

N0 Bölgesel lenf düğümlerinde metastaz yok

N1 Tek bir bölgesel lenf düğümünde metastaz var

N2 Birden fazla bölgesel lenf düğümünde metastaz var

M- Uzak metastaz

MX Uzak metastaz değerlendirilemiyor

M0 Uzak metastaz yok

M1 Uzak metastaz var

pN0 lenfadenektomi spesimeni içinde normalde 8 veya daha fazla lenf düğümü bulunur. Lenf

düğümleri negatif ise ancak normalde incelenen lenf düğümü sayısına ulaşılamamışsa pN0

olarak sınıflandırınız. 1 Böbrek sinüsünü de içerir (peripelvik yağ) 2 Segmental (kas dokusu içeren) dalları da içerir

TNM sınıflandırması ile ilgili belirli sorular için bir yardım masasına http://www.uicc.org/tnm

adresinden ulaşılabilinir.

TNM evre gruplandırması

Evre I T1 N0 M0

Evre II T2 N0 M0

Evre III T3 T1, T2, T3

N0 N1

M0 M0

Evre IV T4 Herhangi bir T Herhangi bir T

N0, N1 N2 Herhangi bir N

M0 M0 M1

4.2.2. Histolojik faktörler

Histolojik faktörler Fuhrman derecesi, histolojik alt tip, sarkomatoid özelliklerin bulunması,

mikrovasküler yayılım, tümör nekrozu ve toplayıcı sisteme yayılımdan oluşur. Fuhrman

nükleer derecesi BHK’da en çok kullanılan histolojik derecelendirme sistemidir (14). Bu

sistemde gözlemcinin kendi değerlendirmesinde ve gözlemciler arasındaki değerlendirmede

uyumsuzluklar görülebilmesine rağmen bağımsız bir prognostik faktör olarak yine de değer

taşır (15) (kanıt düzeyi: 3).

15

DSÖ sınıflamasına göre (16) histolojik olarak üç ana BHK alt tipi vardır. Bunlar

konvansiyonel (berrak hücreli (%80-90), papiller (%10-15) ve kromofob (%4-5) BHK alt

tipleridir (kanıt düzeyi 4). Birçok çalışmada prognozun kromofob tipte en iyi, konvansiyonel

(berrak hücreli) tipte ise en kötü seyrettiği gösterilmiştir (17,18). Ancak tümör evresine göre

gruplandırma yapıldığında BHK alt tiplerin prognostik önemi kaybolmaktadır (18).

Papiller BHK’da değişik prognoza sahip iki alt grup belirlenmiştir (19). Tip I alt grubu

kromofilik sitoplasması olan düşük dereceli ve daha iyi prognozlu tümörlerden oluşur. Tip II

alt grubu ise çoğunlukla eozinofilik sitoplazmalı yüksek dereceli ve metastaz yapmaya

eğilimli tümörlerden oluşur (kanıt düzeyi: 3). BHK alt tip gruplaması sitogenetik ve genetik

analizlerle moleküler düzeyde de doğrulanmıştır (20-22).

4.2.3. Klinik faktörler

Klinik faktörler hasta performans statüsü, lokal semptomlar, kaşeksi, anemi ve trombosit

sayısını kapsar (23-27) (kanıt düzeyi: 3).

4.2.4. Moleküler faktörler

Araştırılmakta olan birçok moleküler faktör vardır. Bunlar arasında karbonik anhidraz IX

(CaIX), vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEBF), hipoksiyle indüklenebilen faktör (HİF),

Ki 67 (çoğalma), p53, PTEN (hücre döngüsü), E-kadherin, abd CD44 (hücre adhezyonu)

sayılabilir (21,22) (kanıt düzeyi: 3). Şu ana kadar bu faktörler yaygın kullanım alanı

bulmamıştır. Son zamanlarda gen ekspresyon profili ile konvansiyonel BHK’da klinik

prognostik faktörlerden bağımsız olarak sağkalım öngörüsünde kullanılabilecek 259 gen

belirlenmiştir. Bu bulgular genetik bilginin prognoz tayininin daha isabetli yapılmasında

kullanılabileceğini göstermektedir (28).

4.2.5. Prognostik sistemler ve nomogramlar

Son zamanlarda bağımsız prognostik faktörlerin beraber kullanıldığı prognostik sistemler ve

nomogramlar geliştirilmiştir. Bu sistemlerin sağkalım öngörüsünde TNM evresi veya

Fuhrman derecesinin tek başına kullanılmasına göre daha doğru sonuçlar verdiği belirtilmiştir

(29-32) (kanıt düzeyi: 3).

4.3. Sonuç

16

BHK’lu hastalarda TNM evresi, Fuhrman nükleer derecesi ve BHK alt tipi (DSÖ 2004)

önemli prognostik bilgi sağlar ve bu yüzden belirlenmelidir (kanıt düzeyi: 2). Günümüzde

rutin klinik kullanım için önerilen prognostik bütünleştirilmiş sistem veya moleküler belirteç

bulunmamaktadır. Prognostik sistemler veya nomogramlar hastaların klinik çalışmalara

alınması sırasındaki gruplandırılmalarda faydalı olabilir (kanıt düzeyi: 2).

4.4. Sınıflandırma ve prognoz için tavsiyeler

Güncel TNM sınıflandırma sistemi prognoz ve tedavi açısından önem taşıması nedeniyle

tavsiye edilmektedir. Fuhrman derecelendirme sistemi ve BHK alt tip sınıflaması

kullanılmalıdır. Bütünleştirilmiş prognostik sistemler veya nomogramların rutin kullanımı

tavsiye edilmemektedir ancak bu sistemler hastaların klinik çalışmalara alınmasında

prognostik öngörü açısından faydalı bir temel sağlamaktadır. Günümüzde günlük klinik

kullanım için önerilen moleküler prognostik belirteç yoktur (B derece tavsiye).

4.5. Kaynaklar

1. Sobin LH, Wittekind CH, eds. International Union Against Cancer (UICC). TNM

classification of malignant tumors. 6th edn. New York: Wiley-Liss, 2002, pp. 193-195.

2. Frank I, Blute ML, Leibovich BC, et al. Independent validation of the 2002 American

Joint Committee on cancer primary tumor classification for renal cell carcinoma using a

large, single institution cohort. J Urol 2005;173:1889-1892.

3. Salama ME, Guru K, Stricker H, et al. pT1 substaging in renal cell carcinoma:

validation of the 2002 TNM staging modification of malignant renal epithelial tumors. J

Urol 2005;173:1492-1495.

4. Ficarra V, Schips L, Guille F, et al. Multiinstitutional European validation of the 2002

TNM staging system in conventional and papillary localized renal cell carcinoma. Cancer

2005;104:968-974.

5. Bonsib SM. The renal sinus is the principal invasive pathway: a prospective study of

100 renal cell carcinomas. Am J Surg Pahol 2004;28:1594-1600.

6. Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC, et al. Is renal sinus fat invasion the same

as perinephric fat invasion for pT3a renal cell carcinoma? J Urol 2005;174:1218-1221.

7. Han KR, Bui MH, Pantuck AJ, et al. TNM T3a renal cell carcinoma: adrenal gland

involvement is not the same as renal fat invasion. J Urol 2003;169:899-903; discussion

903-904.

17

8. Thompson RH, Leibovich BC, Cheville JC, et al. Should direct ipsilateral adrenal

invasion from renal cell carcinoma be classified as pT3a? J Urol 2005;173:918-921.

9. Thompson RH, Cheville JC, Lohse CM, et al. Reclassification of patients with pT3

and pT4 renal cell carcinoma improves prognostic accuracy. Cancer 2005;104:53-60.

10. Terrone C, Cracco F, Porpiglia F, et al. Reassessing the current TNM lymph node

staging for renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:324-331.

11. Heidenreich A, Ravery V; European Society of Oncological Urology. Preoperative

imaging in renal cell cancer. World J Urol 2004;22:307-315.

12. Sheth S, Scatarige JC, Horton KM, et al. Current concepts in the diagnosis and

management of renal cell carcinoma: role of multidetector CT and three-dimensional CT.

Radiographics 2001;21:S237-S254.

13. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in

staging, prognostication and targeted molecular therapy. J Urol 2005;173:1853-1862.

14. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters

in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol. 1982;6:655-663.

15. Lang H, Lindner V, de Fromont M, et al. Multicenter determination of optimal

interobserver agreement using the Fuhrman grading system for renal cell carcinoma:

assessment of 241 patients with > 15-year follow-up. Cancer 2005;103:625-629.

16. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA eds. In: Pathology and genetics of tumors

of the urinary system and male genital organs. World Health Organization Classification

of Tumors. Lyons: IARC Pres, 2004, p. 7.

17. Cheville JC, Lohse CM, Zincke H, et al. Comparisons of outcome and prognostic

features among histological subtypes of renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol

2003;27:612-624.

18. Patard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N, et al. Prognostic value of histological subtypes

in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005;23:2763-2771.

19. Delahunt B, Eble JN, McCredie MR, et al. Morphologic typing of papillary renal cell

carcinoma: comparison of growth kinetics and patient survival in 66 cases. Hum Pathol

2001;32:590-595.

20. Linehan WM, Vasselli J, Srinivasan R, et al. Genetic basis of cancer of the kidney:

disease specific approaches to therapy. Clin Cancer Res 2004;10:6282S-6289S.

18

21. Furge KA, Lucas KA, Takahashi M, et al. Robust classification of renal cell

carcinoma based on gene expression data and predicted cytogenetic profiles. Cancer Res

2004;64:4117-4121.

22. Yang XJ, Tan MH, Kim HL, et al. A molecular classification of papillary renal cell

carcinoma. Cancer Res 2005;65:5628-5637.

23. Kim HL, Belldegrun AS, Freitas DG, et al. Paraneoplastic signs and symptoms of

renal cell carcinoma: implications for prognosis. J Urol 2003; 170:1742-1746.

24. Kim HL, Han KR, Zisman A, et al. Cachexia-like symptoms predict a worse prognosis

in localized T1 renal cell carcinoma. J Urol 2004;171:1810-1813.

25. Pattard JJ, Leray E, Cindolo L, et al. Multi-institutional validation of a symptom based

classification for renal cell carcinoma. J Urol 2004;172:858-862.

26. Bensalah K, Leray E, Fergelot P, et al. Prognostic value of thrombocytosis in renal cell

carcinoma. J Urol 2006;175:859-863.

27. Patard JJ, Leray E, Rodriguez A, et al. Correlation between symptom graduation,

tumor characteristics and survival in renal cell carcinoma. Eur Urol 2003;44:226-232.

28. Zhao H, Ljungberg B, Grankvist K, et al. Gene expression profiling predicts survival

in conventional renal cell carcinoma. PLoS Med 2006;3:e13. [Epub 2005 Dec 6.]

29. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, et al. A postoperative prognostic nomogram for

renal cell carcinoma . J Urol 2001;166:63-67.

30. Zisman A, Pantuck AJ, Dorey F, et al. Improved prognostication of renal cell

carcinoma using an integrated staging system. J Clin Oncol 2001;19:1649-1657.

31. Frank I, Blute ML, Cheville JC, et al. An outcome prediction model for patients with

clear cell renal cell carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage,

size, grade and necrosis: the SSIGN score. J Urol 2002;168:2395-2400.

32. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, et al. Prediciton of progression after radical

nephrectomy for patients with clear renal cell carcinoma: a stratification tool for

prospective clinical trials. Cancer 2003;97:1663-1671.

5. ORGANA SINIRLI HASTALIKTA TEDAVİ

5.1. Cerrahi

19

Tümör taşıyan böbreğin radikal nefrektomi ile çıkarılması, lokalize BHK hastalarının sağaltım

amaçlı tedavisinde altın standart tedavi şeklidir ve bu tedavi makul oranlarda sağaltım şansı

sağlar (1).

Belirli bir cerrahi yaklaşımın diğerlerinden üstün olduğunu gösteren yeterli kanıt yoktur.

Ameliyat öncesi görüntüleme ve evreleme çalışmalarında (BT, MRG)) adrenal beze yayılım

ile ilgili bulgu saptanmayan hastalarda radikal nefrektomi ile beraber rutin adrenalektominin

gerekli olmadığına dair kanıtlar mevcuttur. Buna istisna teşkil eden hasta grupları adrenal

beze direk yayılım riski olan büyük üst kutup tümörleri ve adrenal beze metastaz riski olan 7

cm’den büyük tümörleri olan hastalardır.

5.1.1. Embolizasyon

Cerrahi girişim için uygun olmayan ancak makroskopik hematürisi olan hastalarda ve büyük

paravertebral metastazların cerrahi rezeksiyonu öncesinde tümör embolizasyonu indikasyonu

vardır. Rutin radikal nefrektomi öncesi tümör embolizasyonunun yararı yoktur (2-8) (kanıt

düzeyi: 3).

5.1.1.1.Sonuç

Küçük böbrek tümörleri için Robson’un tarifine uygun şekliyle radikal nefrektomi artık altın

standard tedavi seçeneği değildir (kanıt düzeyi: 2b). Ameliyat öncesi BT’de adrenalin normal

olması durumunda adrenalektomi tavsiye edilmemektedir (kanıt düzeyi: 3). Adrenal

metastazların yaklaşık yarısı büyük üst kutup tümörlerinden kaynaklanır (kanıt düzeyi: 3).

Genişletilmiş lenfadenektominin sağkalıma olumlu etkisi yoktur. Bu nedenle lenfadenektomi

evreleme amaçlı yapılmalıdır ve perihiler dokularla sınırlandırılmalıdır (kanıt düzeyi: 2b).

Tümör trombüsü olan BHK’ların evre ve dereceleri daha yüksektir (kanıt düzeyi: 2b). Uzak

metastaz veya lenf düğümü metastazı iki kat daha sıktır (kanıt düzeyi: 3). Klinik prognozu

belirleyen vena kava içinde tümör bulunması ve kranial uzanım değil daha ziyade bu artmış

biyolojik agresifliktir (9-22) (kanıt düzeyi: 3).

5.1.1.2.Tavsiye

BHK tedavisinde tek gerçek sağaltımcı yaklaşım cerrahi tedavidir. Retroperitoneal bölgede

sınırlı lenf düğümü tutulumu olan bazı seçilmiş olgularda genişletilmiş lenfadenektomi

hastanın klinik prognozunu iyileştirebilir. Genelde genişletilmiş lenfadenektomi standart

tedavi sayılamaz. Nefrektomi sırasında, adrenal bezin doğrudan tutulum olasılığının yüksek

20

olduğu büyük üst kutup tümörleri hariç, hastaların büyük çoğunluğunda adrenalektomi

yapılmayabilir (B derece tavsiye). Embolizasyon cerrahi için uygun olmayan ancak şiddetli

hematürisi veya lokal ağrısı olan hastalarda palyatif yaklaşım olarak faydalı olabilir (C derece

tavsiye).

5.1.2. Nefron koruyucu cerrahi

Nefron koruyucu cerrahi için standart indikasyonlar aşağıdaki kategorilerden oluşur:

• kesin (anatomik veya fonksiyonel olarak tek böbrek)

• göreceli (karşı böbrek çalışıyor ancak gelecekte işlevini bozabilecek bir durum

mevcut)

• seçmeli (lokalize tek taraflı BHK ve karşı böbrek sağlıklı)

Göreceli indikasyonlar gelecekte karşı böbrekte tümör gelişme riski bulunan kalıtımsal BHK

çeşitlerini de kapsar.

5.1.2.1.Sonuç

BHK’da nefron koruyucu cerrahi en büyük çapı 4 cm’den küçük tek bir tümörü olan

hastalarda uygulandığında elde edilen nükssüz sağkalım ve uzun dönem sağkalım oranları

radikal cerrahi girişimler sonrası gözlenen oranlara benzerdir (23-25) (kanıt düzeyi: 2b).

Kesin indikasyonla yapılan nefron koruyucu cerrahide muhtemelen tümör boyutlarının daha

büyük olması nedeniyle, komplikasyon oranları ve lokal nüks gelişme riski seçmeli

indikasyonla yapılan nefron koruyucu cerrahiye göre daha yüksek görünmektedir (26,27)

(kanıt düzeyi: 3). BHK nedeniyle radikal nefrektomi uygulanan hastalarda nefron koruyucu

cerrahi uygulananlara göre böbrek fonksiyonlarında bozulma, kronik böbrek yetmezliği ve

proteinüri gelişme riskinin daha yüksek olduğuna dair bazı kanıtlar vardır (28-30) (kanıt

düzeyi: 3). Bazı serilerde tümör çapı 7 cm’ye ulaşan hastalara dahi nefron koruyucu cerrahi

uygulanmış ve radikal yaklaşıma eşdeğer onkolojik sonuçlar gözlenmiştir. Tümörün tamamen

rezeke edilmesi durumunda cerrahi sınırın kalınlığının lokal nüks olasılığına etkisi yoktur

(kanıt düzeyi: 3).

5.1.2.2.Tavsiye

Nefron koruyucu cerrahi BHK’lu hastalarda uygulanan sağaltım sağlayıcı bir yaklaşımdır. En

büyük çapı 4-7 cm’den büyük olan tümörlerin tedavisinde nefron koruyucu cerrahi uygun

21

olgularda ve deneyimli merkezlerde uygulanabilir. Böbrek kanserinde nefron koruyucu

rezeksiyon sonrası minimal tümörsüz cerrahi sınır lokal nüks riskini engellemede yeterli

görünmektedir. Büyük boyutlu tümörler nefron koruyucu cerrahi ile tedavi edildiğinde böbrek

içi nüks riskinin yüksekliği nedeniyle takip sıklığı ve yoğunluğu arttırılmalıdır (B derece

tavsiye).

5.1.3. Laparoskopik nefrektomi

BHK’da laparoskopik nefrektomi, ilk uygulanmasından bugüne dek geçen süre içinde tüm

dünyada uygulanan bir yöntem haline gelmiştir. Retroperitoneal veya transperitoneal

laparoskopik nefrektomi, açık cerrahide uygulanan kabul edilmiş onkolojik prensipleri aynı

şekilde sağlamalıdır. Bu prensipler tümör manipülasyonu öncesi böbrek damarlarının erken

kontrolü, Gerato fasyası dışından geniş mobilizasyon, spesimenin travmatize edilmeden ve

bütünlüğü bozulmadan tek parça halinde çıkarılmasından oluşur.

Deneyimli laparoskopik ürolojik cerrahlarca açık nefrektominin yukarıda sıralanan

prensiplerine bağlı kalınarak uygulanan laparoskopik nefrektomi günümüzde T1-2 BHK

hastalarının tedavisinde standart tedavi sayılabilir. Orta dönemde açık radikal nefrektomi ile

eşdeğer kansersiz sağkalım oranları gözlenmektedir.

5.1.3.1.Sonuç

Laparoskopik radikal nefrektominin morbiditesi açık cerrahiye kıyasla daha düşüktür (kanıt

düzeyi: 3). Tümör kontrol oranları T1-2 olgularda ve deneyimli ellerde uygulandığında T3a

olgularda açık radikal nefrektomiye eşdeğer görünmektedir (kanıt düzeyi: 3).

5.1.3.2.Tavsiye

Laparoskopik tümör nefrektomisi laparoskopik deneyimi olan merkezlerde uygulanmalıdır.

Laparoskopik tümör nefrektomisinin yaygın bir tedavi seçeneği haline gelmesi beklenebilir ve

böbrek tümörü tedaviyle uğraşan merkezlerde yaygınlaştırılmalıdır (B derece tavsiye).

5.1.4. Parsiyel laparoskopik nefrektomi

Deneyimli ellerde laparoskopik parsiyel nefrektomi iyi seçilmiş hastalarda açık nefron

koruyucu cerrahiye alternatif olabilir (31-34). Laparoskopik nefron koruyucu cerrahi için en

uygun indikasyon nispeten küçük ve periferal yerleşimli böbrek tümörleridir. Laparoskopik

parsiyel nefrektomi sonrası onkolojik sonuçların açık nephron koruyucu cerrahiye eşdeğer

22

olduğu gösterilmiş olsa da (35,36) henüz uzun dönem sonuçlar yayınlanmamıştır.

Laparoskopik yaklaşımın dezavantajları açık cerrahiye oranla sıcak iskemi süresinin daha

uzun olması ve intraoperatif ve postoperatif komplikasyon oranlarının daha yüksek olmasıdır

(37-39).

5.1.4.1.Sonuç

Laparoskopik cerrahi ile parsiyel nefrektomi teknik olarak uygulanabilir bir yöntemdir (kanıt

düzeyi: 2b).

5.1.4.2.Tavsiye

Açık parsiyel nefrektomi günümüzde hala standart tedavidir. Laparoskopik parsiyel

nefrektomi deneyimli merkezlerce uygulanmalıdır (C derece tavsiye).

5.2. Alternatif tedavi

Perkütan radyofrekans (RF) ablasyon (40,41), kriyoablasyon (42), mikrodalga ablasyon, lazer

ablasyon ve high-intensity focused ultrsound (HIFU) gibi görüntüleme eşliğinde perkütan ve

minimal girişimsel teknikler BHK’un cerrahi tedavisine alternatif yöntemler olarak öne

sürülmüştür (43) (kanıt düzeyi: 2b).

Bu ve benzer teknikler düşük morbidite, ayaktan tedavi ve yüksek cerrahi riskli hastaların

tedavi edilebilmeleri gibi avantajlar sağlayabilir (kanıt düzeyi: 2b).

RF ablasyon ve benzeri minimal girişimsel tekniklerin indikasyonları arasında yaşlı hastalarda

rastlantısal olarak tanı konulan küçük kortikal böbrek lezyonları, çok sayıda tümör oluşumuna

genetik yatkınlığı olan hastalar veya tek böbrekli veya her iki böbreğinde de tümör olan

hastalar bulunur (kanıt düzeyi: 2b).

Yukarda bahsedilen girişimlerin kontraindikasyonları olarak 1 yıldan az yaşam beklentisi, çok

sayıda metastaz ve tümörün boyut veya böbrek içinde yerleşim yerine bağlı olarak başarılı

tedavinin teknik olarak güç olması sayılabilir. Genelde 5 cm’den büyük veya böbrek hilusu,

proksimal üreter ve toplayıcı sistem yerleşimli tümörlerin RF ablasyonla tedavisi önerilmez

(44). Kesin kontraindikasyonlar arasında dönüşümsüz koagulopatiler veya sepsis gibi hastanın

genel durumunu bozan hastalıkların bulunması vardır.

23

Yüksek riskli hastalarda dahi bildirilen komplikasyon oranlarının düşük olmasına rağmen,

açık veya laparoskopik cerrahiye alternatif bu girişimlerin onkolojik başarı ve komplikasyon

oranlarının tanımlanması için daha büyük çok merkezli deneyimlere ihtiyaç vardır

5.2.1. Sonuç

Minimal girişimsel yaklaşımlar günümüzde böbrek kanseri tedavisinde deneysel tedavi

seçenekleri konumundadır ve etkinlikleri ileri klinik çalışmalarla değerlendirilmelidir. Bu

yöntemlerin dezavantajları yeterli histopatolojik incelemenin yapılamamasıdır. Avantajları ise

sağlık durumları bozuk olan ve bu yüzden konvansiyonel cerrahiye uygun olmayan hastaların

tedavisine olanak sağlamalarıdır (kanıt düzeyi: 3).

5.2.2. Tavsiye

Günümüzde küçük periferal tümörleri olan ve kötü performans durumu nedeniyle açık veya

laparoskopik cerrahiye uygun olmayan hastalarda BHK tedavisi için yukarda bahsedilen

girişimler dikkate alınmalıdır (B derece tavsiye).

5.3. Adjuvan tedavi

T3 böbrek kanseri için nefrektomi uygulanan seçilmiş hasta gruplarında adjuvan tümör

aşılamasının progresyonsuz sağkalım süresini iyileştirebileceğine dair bulguların, genel

sağkalıma etki açısından da doğrulanmasına ihtiyaç vardır (45-49) (kanıt düzeyi: 1b).

Prognostik algoritmalar adjuvan tümör aşılamasından en yüksek klinik yarar sağlayacak

hastaların belirlenmesini sağlayabilir.

5.3.1. Sonuç

Sitokinlerle adjuvan tedavi nefrektomi sonrası sağkalımı iyileştirmez (kanıt düzeyi: 1b).

5.3.2. Tavsiye

Kontrollü klinik çalışmalar haricinde cerrahi sonrası adjuvan tedavi indikasyonu

bulunmamaktadır (B derece tavsiye).

5.4. Metastatik BHK’da cerrahi tedavi (tümör nefrektomisi)

Tümör nefrektomisi ancak tüm tümör dokularının cerrahi olarak çıkarılabilmesi durumunda

sağaltım sağlayabilir. Metastatik hastalığı olan hastaların büyük çoğunluğunda tümör

24

nefrektomisi palyatif amaçlıdır ve diğer sistemik tedaviler gereklidir. Nefrektominin

immünoterapi ile beraber uygulanmasına karşılık tek başına immünoterapi uygulamasının

karşılaştırıldığı iki randomize çalışmanın meta-analizinde tümör nefrektomisi uygulanan

olgularda daha iyi uzun dönem sağkalım bulunmuştur (50). Cerrahi için uygun ve iyi

performans statüsü olan metastatik BHK hastalarında nefrektomi indikasyonu vardır (51)

5.4.1. Sonuç

Metastatik BHK’da iyi performans statüsü olan hastalarda nefrektominin interferon-alfa (İFN-

alfa) ile beraber uygulanması sağkalımı iyileştirir (kanıt düzeyi: 1b).

5.4.2. Tavsiye

Tümör nefrektomisi iyi performans statüsü olan metastatik BHK hastalarında İFN-alfa ile

beraber uygulanması şartıyla tavsiye edilir (A derece tavsiye).

5.5. Metastazların rezeksiyonu

Metastatik lezyonların tamamen çıkarılması klinik prognozun iyileştirilmesine katkı sağlar.

Metastatik lezyonların tamamen rezeke edilmesi durumunda veya izole lokal nükslerde

immünoterapi klinik prognozun iyileştirilmesine katkı sağlamaz (51-55) (kanıt düzeyi: 2b).

5.5.1. Sonuç

BHK’lu hastalarda klinik prognozun iyileştirilmesinde metastatektominin belirli rolü vardır

(kanıt düzeyi: 3).

5.5.2. Tavsiye

Eş zamanlı metastatik yayılım olan hastalarda, hastalığın rezeksiyona uygun ve hastanın

performans statüsünün iyi olması durumunda metastatektomi uygulanmalıdır. Primer

hastalıkla farklı zamanlı metastazlar için ameliyat olan hastalarda klinik prognoz daha

kötüdür. İmmünoterapiye cevap vermiş rezidüel ve rezeksiyona uygun metastatik lezyonlarda

ve/veya sınırlı (tek lezyon) sayıda farklı zamanlı metastazlarda prognozu iyileştirmek

amacıyla metastatektomi uygulanmalıdır (B derece tavsiye).

5.6. BHK metastazlarında radyoterapi

25

Radyoterapi diğer konservatif tedavi seçeneklerine yanıt vermeyen, rezeksiyonu mümkün

olmayan beyin veya kemik metastazı durumunda semptomları olan sınırlı sayıda hastada

kullanılabilir (56,57).

5.6.1. Sonuç

BHK’da metastazların radyoterapisi tek bir kemik metastazı gibi durumlarda ağrıda azalma

sağlayarak semptomların giderilmesinde fayda sağlar (kanıt düzeyi: 2b).

5.6.2. Tavsiye

Bireysel olgularda beyin metastazlarının (tüm beyin ışınlaması veya stereotaksik yaklaşım) ve

kemik lezyonlarının radyoterapisi metastatik BHK’da semptomların giderilmesini sağlayabilir

(58,59) (B derece tavsiye).

5.7. Kaynaklar

1. Robson CJ, Churchill BM, Anderson W. The results of radical nephrectomy for renal

cell carcinoma. J Urol 1969;101:297-301.

2. Bakal CW, Cynamon J, Lakritz PS, et al. Value of preoperative renal artery

embolization in reducing blood transfusion requirements during nephrectomy for renal

cell carcinoma. J Vasc Interv Radiol 1993;4:727-731.

3. Hemingway AP, Allison DJ. Complications of embolization: analysis of 410

procedures. Radiology 1988;166:669-672.

4. Hom D, Eiley D, Lumerman JH, et al. Complete renal embolization as an alternative

to nephrectomy. J Urol 1999;161:24-27.

5. Lanigan D, Jurriaans E, Hammonds JC, et al. The current status of embolization in

renal cell carcinoma – a survey of local and national practice. Clin Radiol 1992;46:176-

178.

6. Munro NP, Woodhams S, Nawrocki JD, et al. The role of transarterial embolization in

the treatment of renal cell carcinoma. BJU Int 2003;92:240-244.

7. Onishi T, Oishi Y, Suzuki Y, et al. Prognostic evaluation of transcatheter arterial

embolization for unresectable renal carcinoma with distant metastasis. BJU Int

2001;87:312-315.

26

8. Zielinski H, Szmigielski S, Petrovich Z. Comparison of preoperative embolization

followed by radical nephrectomy with radical nephrectomy alone for renal cell carcinoma.

Am J Clin Oncol 2000;23:6-12.

9. O’Brien WM, Lynch JH. Adrenal metastases by renal cell carcinom. Incidence at

nephrectomy. Urology 1987;29:605-607.

10. Angervall L, Wahlqvist L. Follow-up and prognosis of renal carcinoma in a series

operated by perifascial nephrectomy combined with adrenalectomy and retroperitoneal

lymphadenectomy. Eur Urol 1978;4:13-17.

11. Kozak W, Holtl W, Pummer K, et al. Adrenalectomy-still a must in radical renal

surgery? Br J Urol 1996;77:27-1.

12. Kuczyk M, Munch T, Machtens S, et al. The need for routine adrenalectomy during

surgical treatment for renal cell cancer: the Hannover experience. BJU Int 2002;89:517-

522.

13. Kuczyk M, Wegener G, Jonas U. The therapeutic value of adrenalectomy in case of

solitary metastatic spread originating from primary renal cell cancer. Eur Urol

2005;48:252-257.

14. Sandock DS, Seftel AD, Resnick MI. Adrenal metastases from renal cell carcinoma:

role of ipsilateral adrenalectomy and definition of stage. Urology 1997;49:28-31.

15. Li GR, Soulie M, Escourrou G, et al. Micrometastatic adrenal invasion by renal

carcinoma in patients undergoing nephrectomy. Br J Urol 1996;78:826-828.

16. Leibovitch I, Raviv G, Mor Y, et al. Reconsidering the necessity of ipsilateral

adrenalectomy during radical nephrectomy for renal cell carcinoma. Urology

1995;46:316-320.

17. von Knobloch R, Seseke F, Riedmiller H, et al. Radical nephrectomy for renal cell

carcinoma: is adrenalectomy necessary? Eur Urol 1999;36:303-308.

18. Zisman A, Wieder JA, Pantuck AJ, et al. Renal cell carcinoma with tumor thrombus

extension: biology, role of nephrectomy and response to immunotherapy. J Urol

2003;169:909-916.

19. Bissada NK, Yakout HH, Babanouri A, et al. Long-term experience with management

of renal cell carcinoma involving the inferior vena cava. Urology 2003;61:89-92.

20. Giberti C, Oneto F, Martorana G, et al. Radical nephrectomy for renal cell carcinoma:

long-term results and prognostic factors on a series of 328 cases. Eur Urol 1997:31:40-48.

27

21. Glazer AA, Novick AC. Long-term followup after surgical treatment for renal cell

carcinoma extending into the right atrium. J Urol 1996;155:448-450.

22. Skinner DG, Pritchett TR, Lieskovsky G, et al. Vena caval involvement by renal cell

carcinoma. Surgical resection provides meaningful long-term survival. Ann Surg

1989;210:387-392.

23. Lee CT, Katz J, Shi W, et al. Surgical management of renal tumors 4 cm or less in a

contemporary cohort. J Urol 2000;163:730-736.

24. Uzzo RG, Novick AC. Nephron-sparing surgery for renal tumors: indications,

techniques and outcomes. J Urol 2001;166:6-18.

25. Delakas D, Karyotis I, Daskalopoulos G, et al. Nephron-sparing surgery for localized

renal cell carcinoma with a normal contralateral kidney: a European three-center

experience. Urology 2002;60:998-1002.

26. Kural AR, Demirkesen O, Onal B, et al: Outcome of nephron-sparing surgery: elective

versus imperative indications. Urol Int 2003;71:190-196.

27. Hafez KS, Fergany AF, Novick AC. Nephron-sparing surgery for localized renal cell

carcinoma: impact of tumor size on patient survival, tumor recurrence and TNM staging. J

Urol 1999; 162:1930-1933.

28. McKiernan J, Yossepowitch O, Kattan MW, et al. Partial nephrectomy for renal

cortical tumors: pathologic findings and impact on outcome. Urology 2002;60:1003-1009.

29. Lundstam S, Jonsson O, Lyrdal D, et al. Nephron-sparing surgery for renal cell

carcinoma-long term results. Scand J Urol Nephrol 2003;37:299-304.

30. Lau WK, Blute ML, Weaver AL, et al. Matched comparison of radical nephrectomy vs

nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal

contralateral kidney. Mayo Clin Proc 2000;75:1236-1242.

31. Desai MM, Strzempkowski B, Matin SF, et al. Prospective randomized comparison of

transperitoneal versus retroperitoneal laparoscopic radical nephrectomy. J Urol

2005;173:38-41.

32. Ono Y, Hattori R, Gotoh M, et al. Laparoscopic radical nephrectomy for renal cell

carcinoma: the standard of care already? Curr Opin Urol 2005;15:75-78.

33. Link RE, Bhayani SB, Allaf ME, et al. Exploring the learning curve, pathological

outcomes and perioperative morbidity of laparoscopic partial nephrectomy performed for

renal mass. J Urol 2005;173:1690-1694.

28

34. Novick AC. Laparoscopic and partial nephrectomy. Clin Cancer Res 2004;10:6322S-

6327S.

35. Porpiglia F, Fiori C, Terrone C, et al. Assessment of surgical margins in renal cell

carcinoma after nephron sparing: a comparative study: laparoscopic vs open surgery. J

Urol 2005;173:1098-1101.

36. Matin SF, Gill IS, Worley S, et al. Outcome of laparoscopic radical and open partial

nephrectomy for the sporadic 4 cm or less renal tumor with a normal contralateral kidney.

J Urol 2002;168:1356-1359; discussion 1359-1360.

37. Rassweiler J, Tsivian A, Kumar AV, et al. Oncological safety of laparoscopic surgery

for urological malignancy: experience with more than 1,000 operations. J Urol

2003;169:2072-2075.

38. Makhoul B, De La Taille A, Vordos D, et al. Laparoscopic radical nephrectomy for T1

renal cancer: the gold standard? A comparison of laparoscopic vs open nephrectomy. BJU

Int 2004;93:67-70.

39. Wille AH, Roigas J, Deger S, et al. Laparoscopic radical nephrectomy: techniques,

results and oncological outcome in 125 consecutive cases. Eur Urol 2004;45:483-

488;discussion 488-489.

40. Lui KW, Gervais DA, Mueller PR. Radiofrequency ablation: an alternative treatment

method of renal cell carcinoma. Chang Gung Med J 2004;27:618-623.

41. Lewin JS, Nour SG, Connell CF, et al. Phase II clinical trial of interactive MR

imaging-guided interstitial radiofrequency thermal ablation of primary kidney tumors:

initial experience. Radiology 2004;232:835-845.

42. Gill IS Remer EM, Hasan WA, et al. Renal cryoablation: outcome at 3 years. J Urol

2005;173:1903-1907.

43. Lin CH, Moinzadeh A, Ramani AP, et al. Histopathologic confirmation of complete

cancer-cell kill in excised specimens after renal cryotherapy. Urology 2004;64:590.

44. Hines-Peralta A, Goldberg SN. Review of radiofrequncy ablation for renal cell

carcinoma. Clin Cancer Res 2004;10:6328S-6334S

45. Galligioni E, Quaia M, Merlo A, et al. Adjuvant immunotherapy treatment of renal

carcinoma patients with autologous tumor cells and bacillus Calmette-Guerin: five-year

results of a prospective randomized study. Cancer 1996;77:2560-2566.

29

46. Figlin RA, Thompson JA, Bukowski RM, et al. Multicenter, randomized, phase III

trial of CD8(+) tumor-infiltrating lymphocytes in combination with recombinant

interleukin-2 in metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1999;17:2521-2529.

47. Clark JI, Atkins MB, Urba WJ, et al. Adjuvant high-dose bolus interleukin-2 for

patients with high-risk renal cell carcinoma: a cytokine working group randomized trial. J

Clin Oncol 2003;21:3133-3140.

48. Atzpodien J, Schmitt E, Gertenbach U, et al: German Cooperative Renal Carcinoma

Chemoimmunotherapy Trials Group (DGCIN). Adjuvant treatment with interleukin-2 and

interferon-alpha2a-based chemoimmunotherapy in renal cell carcinoma post tumor

nephrectomy: results of a prospectively randomised trial of the German Cooperative Renal

Carcinoma Chemoimmunotherapy Group (DGCIN). Br J Cancer 2005;92:843-846.

49. Jocham D, Richter A, Hoffmann L, et al. Adjuvant autologous renal tumor cell

vaccine and risk of tumor progression in patients with renal-cell carcinoma after radical

nephrectomy: phase III, randomised controlled trial. Lancet 2004;363:594-599.

50. Flanigan RC, Mickisch G, Sylvester R, et al. Cytoreductive nephrectomy in patients

with metastatic renal cancer: a combined analysis. J Urol 2004; 171: 1071-1076.

51. Ljungberg B, Landberg G, Alamdari FI. Factors of importance for prediction of

survival in patients with metastatic renal cell carcinoma, treated with or without

nephrectomy. Scand J Urol Nephrol 2000;34:246-251.

52. Pongracz N, Zimmerman R, Kotz R. Orthopaedic management of bony metastases of

renal cancer. Semin Surg Oncol 1988;4:139-142.

53. Tongaonkar HB, Kulkarni JN, Kamat MR. Solitary metastases from renal cell

carcinoma: a review. J Surg Oncol 1992;49:45-48.

54. van der Poel HG, Roukema JA, Horenblas S, et al. Metastasectomy in renal cell

carcinoma: a multicenter retrospective analysis. Eur Urol 1999;35:197-203.

55. Jackson RJi Loch SC, Gokaslan ZL. Metastatic renal cell carcinoma of the spine:

surgical treatment and results. J Neurosurg 2001;94(1 Suppl):18-24.

56. Fossa SD, Kjolseth I, Lund G. Radiotherapy of metastases from renal cancer. Eur Urol

1982;8:340-342.

57. Gez E, Libes M, Bar-Deroma R, et al. Postoperative irradiation in localized renal cell

carcinoma: the Rambam Medical Center experience. Tumori 2002;88:500-502.

30

58. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al. Whole brain radiation therapy with or

without stereotactic radiosurgery boost for patients one to three brain metastases: phase III

results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363:1665-1672.

59. Kavolius JP, Mastorakos DP, Pavlovich C, et al. Resection of metastatic renal cell

carcinoma. J Clin Oncol 1998;16:2261-2266.

6. METASTATİK BHK’DA SİSTEMİK TEDAVİ

6.1. Kemoterapi

BHK proksimal tübülden kaynaklanması nedeniyle çoklu-ilaç direnç proteini P-glikoprotein

ekspresyonu gösterir ve bu sayede çoğu kemoterapi şekline dirençlidir. Kemoterapi sadece 5-

floroürasilin (5FU) immünoterapi ajanlarıyla beraber kullanılması durumunda etkili gibi

durmaktadır (1).

6.1.1. Sonuç

Metastatik BHK (mBHK) hastalarında sadece 5FU’nun immünoterapi ile beraber kullanılması

etkili gibi durmaktadır (kanıt düzeyi: 3).

6.1.2. Tavsiye

Metastatik BHK hastalarında kemoterapinin monoterapi şeklinde kullanımı etkin bir tedavi

şekli olarak değerlendirilmemelidir (B derece tavsiye).

6.2. İmmünoterapi

6.2.1. İnterferon-alfa

Metastatik BHK hastalarında randomize çalışmalarda İFN-alfa sağkalım açısından hormonal

tedaviye üstünlük sağlamıştır (2). Çalışmalarda İFN-alfa 12 hafta boyunca haftada 3 kez 10

MU dozunda kullanılmıştır. Tedaviden fayda gören hastalar iyi DSÖ performans statüsü olan

ve 12 haftadan az olmamak kaydıyla 1 yıla kadar tedavi gören hastalardır.

6.2.1.1.Sonuç

İyi performans statüsü, ilk tanı anından sonra 1 yıldan uzun progresyonsuz sağkalım ve

tercihen sadece akciğerde metastaz olan hastalarda İFN-alfa ile immünoterapi fayda

31

sağlamaktadır (kanıt düzeyi: 1b).Ancak IFN-alfa ile %6-15 cevap oranı, tümör ilerlemesi

riskinde %25 azalma ve plasebo ile karşılaştırıldığında ancak 3-5 aylık bir sağkalım avantajı

elde edilbilmiştir (3,4).

6.2.2. İnterlökin-2

İnterlökin-2 (İL-2) 1985 yılından beri mBHK’da kullanılmaktadır. Çeşitli çalışmalar %7-27

arası cevap oranları göstermiştir (5-7). En uygun İL-2 rejimi kesinleşmiş değildir ancak

yüksek doz bolus İL-2 ile uzun dönem (>10 yıl) tam yanıt mümkün olmuştur (8). İL-2, İNF-

alfaya göre oldukça yüksek toksisite gösterir. İmmünoterapiye sadece berrak hücreli tip BHK

cevap vermekte gibi durmaktadır. Ancak İL-2 tedavisinin destekleyici tedaviden üstünlüğü

randomize çalışmalarla gösterilememiştir.

6.2.2.1.Sonuç

İnterlökin-2’nin yan etkileri İNF-alfaya göre daha fazladır. Yüksek doz İL-2 sınırlı sayıda

hastada uzun dönem tam yanıt sağlar. Bugüne değin mBHK hastalarında INF-alfa veya İL-2

tedavisinin üstünlüğü gösterilememiştir (kanıt düzeyi: 1b).

6.2.3. Kombine tedaviler

Sitokinlerin beraber kullanıldığı tedavilerin etkinliğini araştırmak için birkaç randomize

çalışma yapılmıştır. Kombine tedavinin cevap oranı ve progresyonsuz sağkalımı az da olsa

iyileştirdiği gözlenmiştir. Ancak, sağkalımı monoterapi rejimleri ile elde edilen oranlardan

daha iyi bulunmamıştır (9).Ayrıca en azından orta risk grubundaki hastalarda plaseboya göre

hastaların genel sağkalımına etkisi gösterilememiştir (10). Cis-retinoik asit veya 5FU ile

verilen diğer kombinasyonlar bazı sağkalım avantajları sağlasa da anlamlı klinik yarar

görülmemiştir (11,12).

6.2.3.1.Sonuç

mBHK hastalarında kombinasyon tedavisi ile bugüne dek herhangi bir klinik yarar

gözlenmemiştir (kanıt düzeyi: 1b).

6.2.4. Tavsiye

32

İNF-alfa mBHK hastalarında yeni ilaçların etkinliğinin değerlendirildiği çalışmalarda kontrol

grubu olarak düşünülebilir (A derece tavsiye). Sadece iyi performans statüsü olan ve berrak

hücreli alt tip histolojisi olan mBHK hastaları İL-2 veya İNF-alfa immünoterapi ile tedavi

edilebilir (B derece tavsiye). Sitokinlerin kombinasyonu, hem kemoterapi ile hem de

kemoterapisiz uygulamalarda hasta sağkalımını sitokin monoterapisine göre

iyileştirmemektedir (A derece tavsiye).

6.3. Anjiyogenez inhibitörü ilaçlar

Moleküler biyolojinin son yıllarda daha iyi anlaşılır hale gelmesi sayesinde mBHK

tedavisinde bazı yeni ajanların geliştirilmesi mümkün olmuştur. Sporadik berrak hücreli

BHK’da VHL inaktivasyonu nedeniyle HİF birikmesi anjiyogenezi sağlayan vasküler

epitelyal büyüme faktörü (VEBF) ve platelet derived büyüme faktörünün (PDBF) aşırı

birikmesine yol açar (13-15). Bu durum BHK gelişmesi ve ilerlemesine önemli katkı sağlar.

Son zamalarda iki yeni antianjiyogenetik ajan olan sorafenib (Nevaxar®) ve sunitinib

(Sutent®) ABD ve Avrupa’da nBHK tedavisinde onay almıştır. Bu iki yeni ilacın mBHK

tedavisinde birinci veya ikinci basamak tedavi açısından rolleri ve bibirleri veya sitokinlerle

kombinasyonları hala araştırılmalktadır.

6.3.1. Sorafenib

Sorafenib bir oral multikinaz inhibitörüdür ve Raf-1, serin/treonin kinaz, B-

Raf, VEBFR-2, PDBF, FLT-3 ve cKIT’e karşı aktivitesi vardır. Daha önce sistemik

immünoterapi alan hastalarda sorafenibi plaseboyla karşılaştıran bir faz III çalışmada

progresyonsuz sağkalımda sorafenib tedavisi lehine 3 aylık sağkalım avantajı bildirilmiştir

(16). Genel sağkalım verileir henüz elde edilmemiştir.

6.3.2. Sunitinib

Sunifinib bir oksindol tirozin kinaz (TK) inhibitörüdür. Antitümör ve

antianjiyogenetik aktivitesi olan bir küçük molekül olup seçici olarak PDBFR, VEBFR, KIT

ve FLT’nin inhibisyonunu hedefler. Sunitinibin mBHK’da ikincil monoterapi ajanı olarak

kullanıldığı 2 çok merkezli faz II çalışmada %34-40 kısmi yanıt oranı belirlenmiş ve

hastaların %27-29’unda 3 ay veya daha fazla progresyonsuz hastalık bildirilmiştir (17).

Sunitinibin birinci basamak monoterapisinin IFN-alfa ile karşılaştırıldığı bir faz III çalışma

sonuçları yakın zamanda yayınlanmıştır. Ortanca progresyonsuz sağkalım sunitinib ile tedavi

33

edilen hastalarda 11 ay, İFN-alfa grubunda ise 5 ay (p<0.000001) olarak belirlenmesi

nedeniyle düşük-orta risk grubu mBHK hastalarında İFN-alfanın sunitinibe göre daha az etkili

olduğu kanısına varılmıştır (18). Genel sağkalım verileri beklenmektedir.

6.3.3. Yeni İlaçlar

Temsirolismus mammalian target of rapamycin (mTOR) için özgün

inhibitördür. temsirolismusi İFN-alfa ve bu ikisinin kombine kullanımının ilerlemiş BHK’da

birinci basamak tedavi olarak karşılaştırıldığı bir faz III çalışmanın sonuçları yakın zamanda

yayınlanmıştır (20). Temsirolismus monoterapisinin kötü risk grubu hastalarda genel

sağkalımı İFN-alfa monoterapisi ve İFN-alfatemsirolismus kombinasyonuna göre uzattığı

gösterilmiştir.

6.3.4. Sonuç

Tirozin kinaz inhibitörleri mBHK’un hem birincil hem de ikincil tedavisinde

ilerlemesiz sağkalımı iyileştirirler (kanıt derecesi: 1b). Sorafenibin sitokin tedavisinin

başarısız olduğu olgularda ikincil tedavi olarak etkinliği kanıtlanmıştır (kanıt derecesi 1b).

Sitokin tedavisi almamış iyi ve orta risk grubu hastalarda sunitinib interferondan daha etkilidir

(kanıt derecesi: 1b). Kötü risk grubu hastalarda temsirolismus monoterapisi İFN-alfa veya

temsirolismus İFN-alfa kombinasyonuna göre daha etkilidir (kanıt derecesi:1b). Yeni ilaçların

rolleri halen tartışılmaktadır. Kombinasyon çalışmaları devam etmektedir. Bugüne kadar bu

yeni ajanların sağaltım sağlayabildiklerine dait veri mevcut değildir. Bu ajanlar mBHK’u

uzamış bir süre için stabil hale getirebilme yeteneğine sahip gibi durmaktadır. Kombinasyon

tedavilerinin de kullanımı ile, bu etkileri toksisite profilleri ve yaşam kalitesi üzerine etkileri

ile karşılaştırılmalıdır (kanıt derecesi:4).

6.3.5. Tavsiye

mBHK hastalarında tirozin kinaz inhibitörleri birinci veya ikinci basamak tedavi olarak

düşünülmelidir (A derece tavsiye).

Sorafenib mBHK’da ikinci basamak tedavi olarak önerilmektedir (A derece tavsiye).

Sunitinib iyi ve orta risk grubu hastalarda birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir (A

derece tavsiye).

Temsirolismus kötü risk grubu hastalarda birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir (A

derece tavsiye).

34

6.4. Kaynaklar

35

7. BHK’DA RADİKAL CERRAHİ TEDAVİ SONRASI TAKİP

7.1. Giriş

Radikal cerrahi sonrası takip ile üroloji uzmanı aşağıda belirtilen konuları denetler ve belirler:

36

• postoperatif komplikasyonlar

• böbrek fonksiyonu

• lokal nüks

• kaşı böbrekte nüks

• metastaz gelişimi

Araştırmaların zamanlaması ve metodu birçok çalışmaya konu olmuştur. Böbreğin radikal

cerrahisi sonrası takip şekli konusunda görüş birliği yoktur.

Postoperatif komplikasyonlar ve böbrek fonksiyonu anamnez, fizik muayene ve serum

kreatinin ölçümü ile kolayca değerlendirilir. Cerrahi öncesi böbrek fonksiyonlarında bozukluk

veya cerrahi sonrası serum kreatinin değerlerinde anlamlı yükselme olan olgularda serum

kreatinin uzun süreli takip edilmelidir (1).

Lokal nüks nadirdir (%1.8), ancak en etkili tedavisinin sitoredüktif cerrahi olması nedeniyle

lokal nüksün erken belirlenmesi yararlıdır (2,3). Karşı taraf böbrekte nüks de nadirdir (%1.2)

ve pozitif cerrahi sınır, multifokalite ve histolojik derece ile ilişkilidir (4).

Takipte amaç metastazların tanısının erken konulmasıdır. Bunun nedeni tümörün yayılarak

büyümesinin cerrahi rezeksiyon olasılığını azaltmasıdır. Oysa cerrahi rezeksiyon rezeke

edilebilir ve tekil metastazların standart tedavisi olarak kabul edilir. Ek olarak klinik

çalışmalara alınacak hastalarda tümör nüksünün erken tanısı tümör yükünün az olmasını

sağlayarak sistemik tedavinin etkinliğini arttırabilir.

7.2. Hangi hastada hangi inceleme ve ne zaman?

Tüm hastalarda tekrarlayan yoğun radyolojik takip gerekli değildir çünkü örneğin küçük iyi

diferansiye tümörlerde cerrahi sonrası prognoz hemen her zaman mükemmeldir. Bu nedenle

takipte nüks ve metastaz gelişim riski göz önünde bulundurularak değişiklikler yapılabilir. Bu

konuda randomize çalışmalara dayanan kanıt olmamasına rağmen uzun dönem takip sonuçları

olan büyük çalışmalardan bazı sonuçlar çıkarılabilir (kanıt düzeyi: 4).

Prognoz üzerine etkili faktörler anatomik, histolojik, klinik ve moleküler olarak

sınıflandırılabilir (5,6). Anatomik faktörler tümör boyutu, evre, venöz yayılım, adrenal

yayılım ve lenf düğümlerinin durumunu kapsar. Histolojik faktörler derece, sarkom varlığı,

nekroz ve toplayıcı sisteme yayılımı kapsar. Klinik faktörler hasta performans statüsü, anemi,

trombosit sayısı ve kaşeksiden oluşur.

37

Gelecekte uygulanabilecek tedavi yöntemleri ile ilgili olarak birçok moleküler belirteç

araştırılmaktadır. Bu belirteçler immünoterapi, aşı, gen ve anjiyogenez tekniklerini içerir

ancak günümüzde bunların hiçbiri yaygın kullanımda değildir.

7.3. Görüntüleme yöntemleri

Nüks riskinin düşük olduğu durumlarda akciğer grafisi ve US seçilecek uygun yöntemlerdir.

Orta ve yüksek nüks riski olan olgularda ise göğüs ve karın BT’si seçilmelidir, ancak

tekrarlayan BT incelemelerine bağlı radyasyon dozunun yol açacağı önemli morbidite hesaba

katılmalıdır (7).

Yeni etkin tedavi yöntemlerinin bulunmasına bağlı olarak daha katı takip programları

gerekebilir. Başka bir sorunlu konu da hastaların ne kadar süre takip edilmelerinin

gerekliliğidir. Radyolojik incelemelerin 5 yıllık takip sonrasında maliyet-etkinlik hesapları

açısından avantajlı olmadığı düşünülebilir (8). Geç metastazlar sıklıkla tekildir ve bunlar

sağaltım amaçlı agresif tedavileri gerektirir. Ayrıca karşı taraf böbrekte tümör gelişen hastalar

(%2-3) tümörün küçük boyutta saptanması durumunda nefron koruyucu cerrahi ile tedavi

edilebilir. Parsiyel ve radikal nefrektomi sonrası takiplerde 4 cm’den küçük tümörler için nüks

açısından belirgin bir fark görülmemektedir (9).

Bu değişkenlerin birçoğunun kullanılması ile çeşitli araştırıcılar tümör nüksü ve metastaz

gelişimi açısından hastaları düşük, orta ve yüksek risk gruplarına ayıran skorlama sistemleri

ve algoritmalar geliştirmiştir. Her grup için uygulanacak araştırma testleri ve süresi farklıdır

(10-13). Bu skorlama sistemlerinin örnekleri Tablo 3 ve 4’de görülmektedir.

Tablo 3: Mayo Skorlama Sistemine göre berrak hücreli BHK hastalarında nefrektomi

sonrası metastaz öngörüsü için skorlama algoritması

Özellik Skor

Primer tümör / T-evresi

pT1a 0

pT1b 2

pT2 3

pT3-pT4 4

Tümör boyutu

38

<10 cm 0

>10 cm 1

Bölgesel lenf düğümlerinin durumu

pNx/pN0 0

pN1-pN2 2

Nükleer derece

Derece 1-2 0

Derece 3 1

Derece 4 3

Tümör nekrozu

Nekroz yok 0

Nekroz 1

Mayo skorlama sistemi ile risk grupları 0-2 düşük risk, 3-5 orta risk ve >6 yüksek risk olarak

ayrılabilir (13).

Tablo 4: Berrak hücreli BHK hastalarında Mayo Skorlama Sistemi risk grupların göre

nefrektomi sonrası yığılmış metastaz riski (%) (13)

Risk grubu 1 Yıl 3 Yıl 5 Yıl 10 Yıl

Düşük 0.5 2.1 2.9 7.5

Orta 9.6 20.2 26.2 35.7

Yüksek 42.3 62.9 68.8 76.4

Bu skorlama sisteminin kullanılması sayesinde görüntüleme yöntemlerinin belirlenmesinde

seçici davranılabilinir ve yoğun takip gerektiren hastalar daha uygun şekilde saptanılabilinir.

7.4. Sonuç

Tümör riski ve sistemik yayılım açısından çok düşük riski olan olgularda rutin takiplerde BT

göz ardı edilebilir. Bu olgularda BT sadece tümöre bağlı semptomların bulunması durumunda

39

uygundur. Orta risk gruplarında, uygun bir nomogramın kullanılarak, düzenli aralıklarla BT

incelemelerini de içeren yoğun takip programı uygulanmalıdır. Yüksek riskli hastaların

takiplerinde rutin BT incelemeleri kullanılmalıdır (kanıt derecesi: 4).

7.5. Tavsiye

Her hasta için tümör nüksü ve sistemik yayılım riskinin, risk ayrıştırması için geliştirilmiş bir

risk nomogramına göre belirlenerek, seçilecek takip programının yoğunluğu belirlenmelidir

(C derece tavsiye).

7.6. Kaynaklar

1. Lau WK, Blute ML, Weaver AL, et al. Matched comparison of radical nephrectomy vs

nephron-sparing surgery in patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal

contralateral kidney. Mayo Clinic Proc 2000;75:1236-1242.

2. Itano NB, Blute ML, Spotts B, et al. Outcome of isolated fossa recurrence after

nephrectomy. J Urol 2000;164:322-325.

3. Sandhu SS, Symes A, A’Hern R, et al. Surgical excision of isolated renal-bed

recurrence after radical nephrectomy for renal cell carcinoma. BJU Int 2005;95:522-525.

4. Bani-Hani AH, Leibovich BC, Lohse CM, et al. Associations with contralateral

recurrence following nephrectomy for renal cell carcinoma using a cohort of 2,352

patients. J Urol 2005;173:391-394.

5. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. Renal cell carcinoma 2005: new frontiers in

staging, prognostication and targeted molecular therapy. J Urol 2005;173:1853-1862.

6. Pattard JJ, Leray E, Rioux-Leclercq N, et al. Prognostic value of histological subtypes

in renal cell carcinoma: a multicenter experience. J Clin Oncol 2005;23:2763-2771.

7. Ionising Radiation (Medical Exposures) Regulations 2000. National Radiation

Protection Board 2000.

8. Montie J. Follow-up after partial or total nephrectomy for renal cell carcinoma. Urol

Clin North Am 1994;21:589-592.

9. Pattard JJ, Shvarts O, Lam JS, et al. Safety and efficacy of partial nephrectomy for all

T1 tumors based on an international multicenter experience. J Urol 2004;171:2181-2185.

10. Ljungberg B, Alamdari FI, Rasmuson T, et al. Follow-up guidelines for nonmetastatic

renal cell carcinoma based on the occurence of metastases after radical nephrectomy. BJU

Int 1999;84:405-411.

40

11. Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, et al. A postoperative prognostic nomogram for

renal cell carcinoma. J Urol 2001;166:63-67.

12. Lam JS, Shvarts O, Leppert JT, et al. Postoperative surveillance protocol for patients

with localized and locally advanced renal cell carcinoma based on a validated

prognisticated nomogram and risk group stratification sysytem. J Urol 2005;174:466-472.

13. Leibovich BC, Blute ML, Cheville JC, et al. Prediciton of progression after radical

nephrectomy for patients with clear renal cell carcinoma: a stratification tool for

prospective clinical trials. Cancer 2003;97:1663-1671.

8. YAZIDA KULLANILAN KISALTMALAR

5FU 5-floroürasil

BT bilgisayarlı tomografi

HIFU High-intensity focused ultrasound

İFN-alfa interferon-alfa

İL-2 interlökin-2

mBHK metatstatik böbrek hücreli karsinom

MRG magnetik rezonans görüntüleme

mTOR mammalian target of rapamycin

PDBF platelet derived büyüme faktörü

PDBFR platelet derived büyüme faktörü reseptörü

BHK böbrek hücreli karsinom

RF radyofrekans

TNM Tümör Nod Metastaz

US ultrason

VEBF vasküler endotelyal büyüme faktörü

VEBFR vasküler endotelyal büyüme faktörü reseptörü

VHL von Hippel-Lindau

DSÖ Dünya Sağlık Örgütü