bollettino dinformazione sui farmaci min. della salute. n. 5-6 2004
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Bollettino d’informazione sui farmaciMin. della Salute. n. 5-6 2004
N.
(mig
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Proiezione del n. di persone > 60 anni con malattie croniche in Gran Bretagna dal 1996 al 2066
65-69 70-74 75-79 80-84 Totale
Angina Pectoris 6,1 8,3 8,0 7,6 7,3
Infarto del Miocardio 5,9 8,7 8,2 7,4 7,3
Aritmia 18,4 22,1 26,5 26,7 22,4
Ipertensione Arteriosa 60,0 67,4 66,6 64,7 64,0
Scompenso Cardiaco 3,7 6,5 7,7 11,8 6,5
Diabete 11,7 15,5 14,1 11,9 13,2
- Tipo I 0,3 0,3 0,2 0,3 0,3
- Tipo II 10,9 15,1 13,4 11,4 12,6
Ridotta Tolleranza ai Carboidrati 5,9 6,9 4,1 5,1 5,6
Osteoartrosi 61,7 59,8 61,1 60,2 60,9
Broncopneumopatia Cronica 19,1 19,9 24,0 22,5 20,9
Arteriopatia Periferica 4,8 7,0 7,9 8,7 6,5
Prevalenza percentuale delle patologie internistiche indagate nell’anziano in Italia, per classe d'età (Studio ILSA)
Uso dei farmaci nell’anziano dati Uso dei farmaci nell’anziano dati della letteratura internazionaledella letteratura internazionale
2/3 degli anziani assumono regolarmente 2/3 degli anziani assumono regolarmente farmacifarmaci
1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per 1/3 delle prescrizioni di farmaci sono per persone di età >65 annipersone di età >65 anni
Quasi il 90% sono prescrizioni ripetuteQuasi il 90% sono prescrizioni ripetute Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un Circa 1/4 degli utilizzatori non vede un
medico per un anno o piùmedico per un anno o più
Prescrizioni per età negli USAPrescrizioni per età negli USA(N. farmaci per persona/anno)(N. farmaci per persona/anno)
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18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65
anni
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qualsiasi uso > 5 farmaci
maschi femmine
Utilizzo di farmaci da prescrizione nella popolazione di diverse età negli USA
(Kaufman DW, JAMA 2002)
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18-44 45-64 > 65 18-44 45-64 > 65
anni
%
qualsiasi uso > 5 farmaci > 10 farmaci
maschi femmine
Utilizzo di qualsiasi farmaco (prescrizione e OTC) nella popolazione di diverse età negli USA
(Kaufman DW, JAMA 2002)
Prescrizione farmaci negli Prescrizione farmaci negli USAUSA
Anziani ambulatoriali 9-13 Anziani ambulatoriali 9-13 prescrizioni per anno (nuove e prescrizioni per anno (nuove e ripetute)ripetute)
5.7 farmaci per paziente 5.7 farmaci per paziente anzianoanziano
Anziani in casa di cura Anziani in casa di cura mediamente usano 7 farmaci mediamente usano 7 farmaci contemporaneamentecontemporaneamente
UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA
Farmaci da banco negli USAFarmaci da banco negli USA
Gli anziani assumono in media 2-4 Gli anziani assumono in media 2-4 farmaci da banco giornalmentefarmaci da banco giornalmente
Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi Circa 1/3-1/2 degli anziani usa lassativi - molti di loro non ne hanno bisogno- molti di loro non ne hanno bisogno
FANS, antistaminici e antiulcera sono FANS, antistaminici e antiulcera sono disponibili senza prescrizione, e tutti disponibili senza prescrizione, e tutti possono causare gravi reazioni possono causare gravi reazioni avverseavverse
UCSF Division of Geriatric Primary Care, USA
Consumo farmaci in Finlandia
Persone di età > 65 anni - 15% della popolazione
utilizzano più della metà dei medicinali
40% del costo totale della spesa farmaceutica
Persone di età > 75 anni - 7% della popolazione
utilizzano un terzo di tutti i medicinali
E’ raro che gli anziani non utilizzino farmaci
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
Cambiamenti nell’uso dei farmaci negli anni ’90 in Finlandia
Non utilizzatori di farmaci tra gli anziani
64-74 anni da 28% a 15%
75-84 anni da 14% a 7%
> 85 anni da 7% a 3%
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
Numero di farmaci utilizzati dagli anziani in alcuni paesi europei
Numero medio di farmaci/persona (età media 74.7 + 6 anni)
– Svezia 7.6 (SD + 2.9)– Danimarca 6.8 (SD + 2.3)– Germania 7.5 (SD + 2.7)– Portogallo 6.5 (SD + 2.0)– Irlanda del Nord 6.2 (SD + 2.0)– EIRE 6.6 (SD + 2.2)
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
L’analisi dell’uso dei farmaci nella popolazione evidenzia che sette persone su dieci hanno ricevuto nel corso del 2004 almeno una prescrizione.La spesa ed il consumo aumentano con l’età: un assistibile con oltre 75 anni di età comporta una spesa di 11 volte superiore a quella di una persona con età compresa tra 25 e 34 anni. La popolazione con più di 65 anni assorbe il 60% della spesa e delle dosi di farmaci consumati mentre rappresenta il 22,3% della popolazione.
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
L’uso dei farmaci in Italia – Rapporto nazionale 2004
Uso farmaci in Italia: farmaci app. cardiovascolare
Uso farmaci in Italia: farmaci del sangue e app. emopoietico
Uso farmaci in Italia: farmaci app. gastrointestinale
Uso farmaci in Italia: farmaci SNC
Uso farmaci in Italia: farmaci app. muscolo-scheletrico
Uso farmaci in Italia: farmaci app. genito-urinarioe ormoni sessuali
Perchè gli anziani sono a maggior rischio nell’uso dei farmaci?
• Fattori legati al paziente– Modificazione farmacocinetiche– Modificazioni farmacodinamiche– Presenza più patologie– Polifarmacia: interazioni tra farmaci– Minori riserve fisiologiche– Fragilità
• Fattori legati al sistema sanitario– Frammentazione delle cure (più medici prescrittori)– Inadeguato traning nel trattare l’anziano
Modificazioni farmacocinetiche nell’anziano
Gastro-intestinale
AssorbimentoDistribuzione
MetabolismoEscrezione
Eliminazione
Azione
Farmaco
Plasma
Accumulo nel corpo
Cambiamenti nell’anziano che Cambiamenti nell’anziano che influenzano la cinetica dei farmaciinfluenzano la cinetica dei farmaci AssorbimentoAssorbimento
Trasferimento attivoTrasferimento attivo
Composizione corporeaComposizione corporea Massa magraMassa magra GrassiGrassi Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno)Albumine plasmatiche (dal 15 al 25% in meno) Acqua corporea (fino 15% in meno)Acqua corporea (fino 15% in meno)
Metabolismo epaticoMetabolismo epatico Enzimi microsomialiEnzimi microsomiali
Clearance renaleClearance renale
Farmaci idrosolubili: es. litio, Farmaci idrosolubili: es. litio, aminoglicosidi, alcool, aminoglicosidi, alcool, digossinadigossina
– Aumento livelli sericiAumento livelli serici
Farmaci liposolubili: Farmaci liposolubili: diazepam, tiopentale, diazepam, tiopentale, trazadonetrazadone
– Emività incrementata per Emività incrementata per l’aumento dei grassil’aumento dei grassi
Esempi di modifiche nel Esempi di modifiche nel volume di distribuzione dei volume di distribuzione dei
farmacifarmaci
Legame alle proteineLegame alle proteine
Diminuzione delle albumine associata Diminuzione delle albumine associata a malattie croniche: es. a malattie croniche: es. malnutrizione, patologie epatiche e malnutrizione, patologie epatiche e renali.renali.
Farmaci molto legati alle proteine Farmaci molto legati alle proteine plasmatiche avranno una più elevata plasmatiche avranno una più elevata quota di farmaco attivo (non legato).quota di farmaco attivo (non legato).
Esempi di tali farmaci sono: Esempi di tali farmaci sono: ceftriaxone, diazepam, fenitoina, ceftriaxone, diazepam, fenitoina, warfarin.warfarin.
Metabolismo epaticoMetabolismo epatico
Diminuita dimensione del fegato e del flusso Diminuita dimensione del fegato e del flusso sanguigno epatico.sanguigno epatico.
Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di 65 Il flusso sanguigno regionale al fegato all’età di 65 anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un anni è ridotto del 40-45% paragonato ad un soggetto di 25 anni.soggetto di 25 anni.
La clearance epatica di molti farmaci può così La clearance epatica di molti farmaci può così essere ridotta.essere ridotta.
Effetti di patologie: congestione epatica da insuff. Effetti di patologie: congestione epatica da insuff. cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin con cardiaca diminuisce il metabolismo del warfarin con aumentata risposta farmacologica.aumentata risposta farmacologica.
Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi epatici Effetti ambientali: il fumo stimola gli enzimi epatici con aumento della clearance della teofillina. con aumento della clearance della teofillina.
Metabolismo dei farmaci nell’anziano
Il metabolismo di fase I, attuato dal sistema citocromiale epatico P450, produce metaboliti che possono essere farmacologicamente attivi. Nell’anziano spesso si osserva una diminuzione nel metabolismo di fase I e molte reazioni enzimatiche del sistema del citocromo P450 rallentano in maniera considerevole con l’età.
Il metabolismo di fase II (glucuroconiugazione, sulfoconiugazione, acetilazione) che normalmente porta a formazione di metaboliti inattivi non è generalmente influenzato dall’età.
Modificazioni nell’eliminazione
Nelle persone anziane la capacità renale di eliminare I farmaci è circa la metà che negli adulti. La filtrazione glomerulare diminuisce di circa 1% per anno dopo i 30 anni di età.
Farmaci liposolubili nell’anziano permangono per un tempo maggiore
Ad esempio l’emività del diazepam può modificarsi da 1 giorno (adulto) a parecchi giorni, anche fino ad una settimana, nell’anziano
Età (anni)
% G
lom
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maschifemmine
Relazione tra età e glomerulosclerosi nell’uomo(Neugarten et al. Am. J. Kidney Dis. 1999)
Alterazione risposte farmacodinamiche nell’anziano
Recettore Tessuto Densità e/o sensibilità Recettoriale
Muscarinico Cervello Diminuita
Ormone Paratiroideo Rene Diminuita
Beta adrenergico Cuore Lieve riduzione
Alfa1 adrenergico Fegato Diminuita
Dopamina D1 Cervello Diminuita
Dopamina D2 Cervello Aumentata
Serotonina 5HT1D e 5HT2 Cervello Diminuita
Cervello Diminuita
Opioidi Cervello Diminuita
Cambiamenti nell’anziano che Cambiamenti nell’anziano che influenzano la farmacodinamicainfluenzano la farmacodinamica
Sensibilità SNCSensibilità SNC
Meccanismi Meccanismi
coagulativicoagulativi
Sensibilità recettori Sensibilità recettori
adrenergiciadrenergici
Benzodiazepine, alcool Benzodiazepine, alcool e oppioidi più attivie oppioidi più attivi
Anticoagulanti più Anticoagulanti più
potentipotenti Beta-bloccanti meno Beta-bloccanti meno
efficaciefficaci
Modificazioni omeostatiche Modificazioni omeostatiche nell’anzianonell’anziano
Sensibilità barocettoriSensibilità barocettori Ipotensione posturaleIpotensione posturale
TermoregolazioneTermoregolazione ipotermiaipotermia
Fattori Giovani Adulti
Anziani
Epatopatia/CYP3A4 + ++
Genetica/CYP2Ds + +
Genetica/CYP2C9/19 + +
Nefropatia + +++
Cardiopatia - ++
Politerapia + ++++
Prevalenza differenziale in adulti ed anziani di vari fattori che influenzano la farmacocinetica
La polifarmacia è aumentata- più anni più farmaci
Polifarmacia (> 5 farmaci) e grande
polifarmacia (>10 farmaci) in aumento
Donne di età > 85 anni
Due su tre usano più di 5 farmaci
Una su tre usa almeno 10 farmaci
Kuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug ResearchKuopio Centre of Geriatric Nutrition and Drug Research
INCIDENZA DI ADR IN RELAZIONE AL NUMERO DI FARMACI PRESCRITTI
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50
60
0-5 6-10 11-15 16-20Numero di farmaci prescritti
May FE et al. Clin Pharmacol Ther 1977; 22: 322
1
10
100
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
number of drugs taken
perc
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f pat
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s w
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AD
R
6.5% di pazienti ricoverati in ospedale ha un ADR da interazione tra farmaci (Manchon et al. Rev Med Interne 1989; 10: 521-5)
Più di 2000 interazioni identificatePiù di 15000 articoli pubblicati negli ultimi
30 anniSpesso scarsa informazione sulla rilevanza
clinica e sull’impatto sulla salute pubblica Drug Interactions newsletter, N183, 1999
INTERAZIONI TRA FARMACI
Le interazioni tra farmaci sono una delle principali fonti di problemi clinici
Le interazioni farmacodinamiche in genere si possono prevedere in base all’azione dei farmaci
Le interazioni farmacocinetiche sono di difficile previsione, sia quali- che quantitativamente
Il metabolismo da citocromo P450 rappresenta il principale sito di interazioni farmacocinetiche
INTERAZIONI TRA FARMACI
INIBITORI E INDUTTORI DEL METABOLISMO DI FARMACI
•INIBITORI
•Nefazodone
•Amiodarone
•Antimicotici imidazolici
•Alcuni farmaci anti-HIV
•Cimetidina
•Macrolidi (NO azitr.)
•Isoniazide
•Fluorochinoloni
•Alcuni SSRI
•Inibitori pompa proton.
•Chinidina
•INDUTTORI
•Carbamazepina
•Fenobarbital
•Fenitoina
•Rifampicina/rifabutina
•Erba di San Giovanni
Induzione enzimatica
• Un aumento dell’attività degli enzimi metabolizzanti, che determina una riduzione dei livelli serici di un dato farmaco, è generalmente dovuta alla stimolazione della sintesi dell’enzima da parte degli induttori.
• Gli induttori enzimatici stimolano il metabolismo di altri farmaci in maniera graduale. Sebbene l’effetto dell’induzione può essere individuato anche entro i primi due giorni di terapia generalmente occorre una settimana prima che l’effetto massimo compaia.
• Il tempo di comparsa del fenomeno dell’induzione dipende comunque dall’emivita del farmaco inducente. Ad esempio la rifampicina, che ha un emivita relativamente breve, induce gli enzimi più rapidamente del fenobarbitale (induttore con emivita più lunga). Al contrario l’effetto dell’induzione si protrarrà più a lungo se determinata da un induttore con emivita più lunga
Inibizione enzimatica
• I farmaci che sono substrato dello stesso enzima possono inibire recipro-camente il loro metabolismo, ma spesso non ad un livello clinico rilevante.
• Il meccanismo più comune di inibizione enzimatica è il legame competitivo a un CYP, tuttavia alcuni farmaci inibiscono l’attività enzimatica senza essere substrato dell’enzima.
• La potenza dell’inibizione può essere più importante del suo meccanismo.
• L’inibizione del metabolismo epatico inizia non appena nel fegato vi siano concentrazioni sufficienti dell’inibitore (in genere poche ore dopo l’assunzione). L’effetto inibitorio sul metabolismo di un altro farmaco perciò è usualmente massimo nelle prime 24 ore. Tuttavia nonostante l’inibizione insorga rapidamente la comparsa dell’effetto clinico conseguente (es. reazione avversa) può essere ritardata.
• L’inibizione enziamtica in genere termina più rapidamente dell’induzione.
Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31Gasche Y et al., NEJM, 2004, 351: 2827-31
Case report:Perdita di coscienza (score 6 nella scala del coma di Glasgow)
- CYP3A4: responsabile dell’80 % del metabolismo della codeina (inibito da voriconazolo e claritromicina)
- CYP2D6: ultrarapid metabolism responsabile del 10% del metabolismo di codeina
-Insufficienza renale acuta per accumulo glucuronidi
75% della codeina totale veniva trasformato in morfina e rispettivi
metaboliti rispetto al 10% dell’individuo
normale
Esempio di interazione a livello di citocromo P450
ALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANOALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANOALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANOALCUNE INTERAZIONI CLINICAMENTE RILEVANTI NELL’ANZIANO
Acido acetilsalicilico (basse dosi in cronico)
Corticosteroidi orali
Litio
Warfarina
Farmaco A Farmaco B Effetti Meccanismo
Chinoloni FANS ConvulsioniInterazione farmacodinamica
Antiipertensivi (ACE-inibitori, tiazidi, beta-bloccanti)
FANSRidotta efficacia antiipertensivo
Antagonismo farmacodinamico
FANS
Ulcera peptica Rischio additivo
Ridotta azione antiaggregante piastrinica
Competizione COX1 piastrinica
FANS Ulcera peptica Inibizione cicatrizzazione
FANS, diuretici tiazidici
Aumento effetto Litio
Ridotta clearance
ASA Aumento effetto anticoagulante
FANS
Potenziamento farmacodinamico dell’effetto anticoagulante
Aumento rischio di sanguinamento
Effetto additivo sulla coagulazione ed emostatsi
Interazioni con bevande: il succo di pompelmo
Il succo di pompelmo, ma non quello d'arancia dolce, aumenta la biodisponibilità di diversi farmaci, in particolare dei Ca-antagonisti.
Nel caso della felodipina, che normalmente ha una biodisponibilità del 15% dopo metabolismo di primo passaggio, il succo di pompelmo produce concentrazioni di farmaco circa 3 volte più elevate della norma.
Le conseguenze nei pazienti ipertesi borderline sono un'aumentata riduzione della pressione arteriosa ed un incremento della frequenza cardiaca.
Le reazioni avverse correlate alla vasodilatazione (es. cefalea) sono di conseguenza più frequenti.
Il succo di pompelmo inibisce selettivamente, nel tratto GI, il CYP3A4.
L'interazione tra felodipina e succo di pompelmo chiarisce due importanti concetti: l'importanza dell'intestino come sede di farmacometabolismo e che l'interazione dipende dalla via di somministrazione del farmaco. (Il succo di pompelmo non interagisce con farmaci somministrati per via endovenosa).
• La durata dell'inibizione intestinale del CYP3A4 dura fino a 24 ore dopo l'assunzione del succo. Così anche se si ritarda di diverse ore la somministrazione del farmaco l'interazione è ugualmente significativa.
• Questa lunga durata d'azione deriva da un'inattivazione intestinale del CYP3A4 di tipo "suicida", intendendo con questo termine che il ripristino dell'attività del CYP3A4 dipende dalla sintesi di nuovo enzima.
• La rilevanza dell'interazione è estremamente variabile tra gli individui; in alcuni casi le concentrazioni plasmatiche di felodipina rimangono inalterate e in altri si arriva a livelli 8 volte superiori rispetto ai controlli (felodipina + acqua). Ciò dipende dal contenuto intestinale di CYP3A4: gli individui con i livelli più elevati sono quelli con i maggiori incrementi nelle concentrazioni plasmatiche di felodipina
Interazioni con bevande: il succo di pompelmo
Farmaci e succo di pompelmo
Classe
Ansiolitici
Antiaritmici
Antidepressivi
Antiepilettici
Antistaminici
Calcioantagonisti
Farmaci
Buspirone, diazepammidazolam,triazolam
Amiodarone
Clomipramina
Carbamazepina
Terfenadina
Amlodipina, felodipinaNifedipina, nimodipina
Possibili eventi avversi
↓ capacità psicomotorie, ↑ della sedazione
Aritmie
Sonnolenza, depressione resp.
Sonnolenza, atassia, nausea
Aritmie, prolungamento Q-T
Tachicardia, ipotensione
IL NUMERO DI MEDICI COME FATTORE DI RISCHIO PER LE INTERAZIONI
• 56% dei pazienti affermava di avere 3 o più medici curanti– Hamilton RA et al. Pharmacoepidemiology 1998; 18: 1112-20
• Il rischio di ricevere farmaci con potenziale interazione aumentava con il numero di medici prescrittori
• Il rischio diminuiva quando il paziente utilizzava un unica farmacia – Tamblyn et al. Can Med Assoc J 1996; 154: 1174-84
76% di non corrispondenza tra le prescrizioni dei medici e quanto assunto dai pazienti
Correlazione con l’età del paziente e con il numero dei farmaci prescritti
OTC e fitoterapici coinvolti in un terzo delle discrepanze Bedell SE et al, Arch Intern Med 2000; 160: 2129-34
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..
Gli anziani usano in media 2-6 farmaci prescritti e da 1 a 3,4 medicinali non prescritti Stewart RB and Cooper JW. Drugs Aging 1994; 4: 449-61
Il 7% delle vendite di farmaci sono dovute ad automedicazione
I farmaci da banco sono responsabili di più del 10% delle ospedalizzazioni da ADR
Il 2% di tutte le reazioni da farmaci sono da farmaci da banco IUPHAR Newsletter 2000, 54
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..
In Italia nel 2004 sono state vendute 301 milioni di confezioni di farmaci senza prescrizione (SOP+OTC)
Tale numero rappresenta circa il 20% del totale delle confezioni vendute
La spesa sostenuta per I farmaci da automedicazione è stata nel 2004 di 2.041 milioni di euro, pari al 10,6% della spesa farmaceutica totale
L’AUTOPRESCRIZIONE ………..
Ministero della Salute. “L’uso dei farmaci in Italia”.Rapporto nazionale 2004 (OsMed su dati IMS Health)
Errori comuni nell’anziano 1 :Errori comuni nell’anziano 1 :Non trattare condizioni da trattareNon trattare condizioni da trattare
Terapia tromboliticaTerapia trombolitica Più vecchio il paziente maggiore il beneficioPiù vecchio il paziente maggiore il beneficio Più vecchio il paziente meno probabile che sia Più vecchio il paziente meno probabile che sia
trattato con la terapiatrattato con la terapia
IpertensioneIpertensione Se trattata diminuisce il rischio di anormalità Se trattata diminuisce il rischio di anormalità
cardiovascolari del 30 - 40%cardiovascolari del 30 - 40%
Malattia Farmaci Percentuale di non prescrizione
Scompenso Cardiaco ACE inibitori 62,2
Infarto miocardico Aspirina 60,5
Beta bloccanti 76,2
Qualsiasi anticoagulante o antipiastrinico
37,5
Altri antipiastrinici 93,8
Warfarin 87,6
Osteoporosi Qualsiasi farmaco 51,1
Estrogeni 91,1
Calcio 61
Vitamina D 94
Bifosfonati 93
Calcitonina 85,7
Prevalenza di sottoprescrizione in anziani non autosufficenti con diagnosi accertata (Sloane P, J Am Geriatr 2002)
Errori comuni nell’anziano 2 :Errori comuni nell’anziano 2 :
Prescrivere i farmaci per i sintomi e Prescrivere i farmaci per i sintomi e
non per la malattianon per la malattia
“ Una pillola per ogni malanno ”
La cascata prescrittiva e le La cascata prescrittiva e le sue conseguenzesue conseguenze
1997: Rochon, BMJ1997: Rochon, BMJ
Le prescrizioni inappropriate Le prescrizioni inappropriate nell’anzianonell’anziano
Goulding. Goulding. Arch Intern MedArch Intern Med. 2004;164:305-312. 2004;164:305-312
0%
1%
2%
3%
4%
5%
6%
7%
8%
9%
1995 1996 1997 1998 1999 2000
Percentuale di anziani trattati ambulatoriamente con farmaci inappropriati negli USA
Funzionalità degli organi alterata
Alterata concentrazione
farmaco
Alterata risposta organi
Diminuita regolazione omeostatica
Reazione avversa
Multi-patologie Terapie multiple
Alterata compliance
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997
Reazioni avverse da farmacinegli anziani
Su più di 300 ammissioni ospedaliere acute di pazienti anziani, 16.8% erano dovute ad una reazione avversa da farmaci. Questo ha comportato costi extra per $200,000. (Archives of Internal Medicine, 150, 841-846, 1990)
La percentuale di ammissioni in reparti di geriatria è stata stimata intorno al 10%. (Geriatric Nursing, 16:178-207, 1995)
35% di pazienti anziani trattati ambulatoriamente con più farmaci presentava almeno una ADR.(Ann Pharmacother 2000;34:360-5)
Ricoveriospedalieri
Ricoveriper ADR
% sui ricoveri
> 65 7.553 1.251 16,6*
< 65 116.241 4.820 4.1
totale 123.794 6.071 4,9
*La differenza è statisticamente significativa (p<0.0001)
Ricoveri ospedalieri per ADR:una meta-analisi su 68 lavori
(Beljer HJM e De Blaey CJ. Pharmacy World & Science 2002; 24: 46-54)
0
50
100
150
200
250
300
350
0-4 5-9 10-14 15-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-...
N.
di re
port
/mili
on
e a
bit
anti
/anno
Database segnalazione spontanea Emilia Romagna-Lombardia-Veneto Tasso di segnalazione di ADR per fascia d’età (2000-2001)
Effetti avversi nell’anzianoEffetti avversi nell’anziano
Almeno due volte più probabili Almeno due volte più probabili nell’anzianonell’anziano
Molti farmaci non sono stati sperimentati Molti farmaci non sono stati sperimentati nell’anzianonell’anziano
>20% delle persone con età > 75 anni ha >20% delle persone con età > 75 anni ha una reazione avversa grave da farmaciuna reazione avversa grave da farmaci
10% of ammissioni ospedaliere sono 10% of ammissioni ospedaliere sono dovute ad eventi avversi da farmacidovute ad eventi avversi da farmaci
•Specifico su anziani (>75 aa) 3%
•Esclude anziani in maniera giustificabile 8%
•Esclude anziani in maniera non giustificabile 35%
•Non specifica i limiti di età 54%
Percentuale di articoli originali su studi clinici (tot. 1012) pubblicati in tutti i numeri di BMJ, Gut, Lancet, Thorax in 12
mesi riportanti dati ottenuti su pazienti anziani
Tra il gennaio 1966 ed il luglio 1996 sono stati pubblicati solamente 50 studi clinici specificamente disegnati per il paziente anziano, soprattutto nell’ipertensione (13), neuropsichiatria (11) e patologie cardiologiche (7)
0102030405060708090
%
% tutti i paz. anziani con cancro % paz. anziani arruolati in RCT
Proporzione di pazienti anziani (>65 aa) arruolati in studi clinici controllati su terapie di diversi tipi di cancro, rispetto alla proporzione di anziani con la
stessa patologia nella popolazione generale(Hutchins LF, NEJM 1999)
Più frequenti eventi avversi nell’anzianoPiù frequenti eventi avversi nell’anziano
confusioneconfusione stipsistipsi cadutecadute ipotensione posturaleipotensione posturale deficit cognitivodeficit cognitivo sanguinamento GIsanguinamento GI vertiginivertigini
Farmaci e danno cognitivo Farmaci sono spesso una causa di danno Farmaci sono spesso una causa di danno
cognitivo cognitivo Pazienti dementi sono particolarmente Pazienti dementi sono particolarmente
propensi al delirio da farmacipropensi al delirio da farmaci Farmaci anticolinergici sono spesso implicati Farmaci anticolinergici sono spesso implicati
(antidepressivi, antistaminici, ecc.)(antidepressivi, antistaminici, ecc.) Altri farmaci implicati: cimetidina, steroidi, Altri farmaci implicati: cimetidina, steroidi,
FANS FANS Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999 Medical Letter 2000 Drug Safety 1999 Drugs and Aging 1999
Farmaci e caduteFarmaci e cadute
Farmaci ad alto rischio sono le Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnoticialtri sedativi-ipnotici
Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di sono associati ad una aumentato rischio di cadutecadute
Beta bloccanti NON sono associati ad un Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteraturapubblicati in letteratura
Lieve incremento nel rischio di cadute da Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossinadiuretici, antiaritmici classe IA, digossina
0 5 10 15 20 25 30
Organi sensoriali
Epatiche
Metaboliche
Genito-urin.
Muscolo-schel.
Ematologiche
Psichiatriche
Cardiovascolari
Respiratorie
SNC e SNP
Gastrointestinale
Generali
Cutanee
%
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
55%45%
Femmine Maschi
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
0
5
10
15
20
25
30
35
40
0-14 15-44 45-64 65-79 >79
Età (anni)
%
Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti
Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci
Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC
Codice ATC Gruppi farmacologici N. ADR %
A Farmaci app. alimentare e metabolismo 52 2,7
B Farmaci del sangue 30 1,5
C Farmaci cardiovascolari 824 42,1
D Preparazioni dermatologiche 2 0,1
G Farmaci genitourinari e ormoni sessuali 12 0,6
H Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali) 23 1,2
J Antiinfettivi per uso sistemico 737 37,7
L Antineoplastici e immunomodulatori 49 2,5
M Farmaci app. muscoloscheletrico 73 3,7
N Farmaci del SNC 116 5,9
R Farmaci dell’app. respiratorio 24 1,2
V Vari 13 0,7
TOTALE
1955 100
Codice ATC FARMACI N. ADR %
A02BC Inibitori pompa protonica 14 0.7
C10AA Statine 697 35.6
C10AB Fibrati 38 1.9
H02AB Glucocorticoidi 13 0.7
J01DC Cefalosporine di seconda generazione 15 0.8
J01MA Fluorochinoloni 309 15.8
J07AL Vaccino pneumococcico 20 1.0
J07AM Vaccino tetanico 92 4.7
J07BC Vaccino epatite B 59 3.0
J07BB Vacino antiinfluenzale 68 3.5
J07BD Vaccino morbillo 20 1.0
L04AA Agenti immunosopressivi 11 0.6
M05BA Bifosfonati 37 1.9
N03AA Barbiturici 12 0.6
Tutti gli altri farmaci 550 28.1
TOTALE
1955 100
Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC
ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF.Sono riportati i farmaci con almeno 5 report.
ADR (N. di report) Farmaci (N. di report)
Mialgia (842)
ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20)
Artralgia(463)
Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66)
Tendiniti (222) Fluorochinoloni (210), Statine (6)
Rabdomiolisi (162) Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93)
Debolezza musc. (112)Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6)
Dolore muscolare (60) Statine (11)
Miopatia (60) Statine (49)
Miosite (10) Statine (5)
Osteomielite (6) Bifosfonati (6)
Contr. di Dupuytren (5) Fenobarbitale (5)
Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF.
(Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20) Età media: 72 anni (range 33-80)31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti
N. report/DDD/1000 abitanti/die
0 5 10 15 20
Levofloxacin
Moxifloxacin
Lomefloxacin
Ciprofloxacin
Norfloxacin
UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni)
ADRFarmaci
Più di 1000 report 200-1000 report
Artralgia
Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo
H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico
MialgiaBifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide
ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines
Miopatia Statine Corticosteroidi, Fibrati
Miositi Statine
Osteoporosi Corticosteroidi, Teriparatide
Rabdomiolisi Fibrati, StatineAntipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina)
Tendiniti Fluorochinoloni Corticosteroidi, Statine
Emorragie Gastrointestinali Superiori Studio caso-controllo (2813 casi, 7193 controlli) Italia-Spagna
Incidenza e mortalità per età e sesso
15-1
920
-24
25-2
930
-34
35-3
940
-44
45-4
950
-54
55-5
960
-64
65-6
970
-74
75-7
980
-84
>85
0
1.000
2.000
3.000
4.000
0
2
4
6
8
10
Incid
enza
(n./1
06 /ann
o) Tasso di mortalità
Maschi
Femmine
Età (anni)
Apparato gastrointestinaleed invecchiamento
L’invecchiamento è associato ad una diminuita capacità della mucosa gastrica a resistere ai danni, anche nelle persone sane
Un certo numero di fattori importanti per la citoprotezione (flusso sanguigno, prostaglandine, glutatione, bicarbonato, secrezione di muco) diminuiscono con l’età
Tali modificazioni possono essere responsabili dell’alterata funzionalità della mucosa gastrica e dell’aumentato rischio di ulcera peptica negli anziani, in particolare in associazione con l’uso di FANS.
Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-1-
Patologia Farmaco ADR Meccanismo
Insuff. renale Aminoglicosidi Ototossicità Inib. eliminazione
Cirrosi Lidocaina Tossicità SNC Inib. metabolismo
Patologie emorragiche
Aspirina ↑ rischio sanguinamento
Farmacodinamico
Gastroenterite acuta
COGravidanza indesiderata
Inib. assorbimento
Schizofrenia CorticosteroidiAggravamento schizofrenia
Farmacodinamico
Asma β-antagonistiBroncospasmo acuto
Farmacodinamico
Patologia Farmaco ADR Meccanismo
Insuff. renale Digossina Toss. digitalica Inib. eliminazione
Ulcera peptica FANS Emorraggia GI Farmacodinamico
Ipertiroidismo ACO ↓ risposta terap.Alteraz. sensibilità tissutale
Infezioni oculariCorticosteroidi topici
Esacerbazione infezione
Farmacodinamico
Iperuricemia Tiazidi Gotta Farmacodinamico
GlaucomaCorticosteroidi sistemici
↑ pressione endoculare
Farmacodinamico
Il ruolo delle patologie concomitanti nelle ADR-2-
Prescrivere efficacemente 1Prescrivere efficacemente 1
Considerare trattamenti non Considerare trattamenti non farmacologicifarmacologici
Modificare dietaModificare dieta No fumo, ridurre alcoolNo fumo, ridurre alcool Esercizio fisicoEsercizio fisico Supporto socialeSupporto sociale
Prescrivere efficacemente 2Prescrivere efficacemente 2
Trattare le patologie in ordine di prioritàTrattare le patologie in ordine di priorità Attenzione alle insufficenze d’organoAttenzione alle insufficenze d’organo Partire con basse dosi, incrementare con Partire con basse dosi, incrementare con
cautelacautela Usare pochi farmaciUsare pochi farmaci Monitorare la compliance e la rispostaMonitorare la compliance e la risposta Rivedere periodicamente la terapiaRivedere periodicamente la terapia COINVOLGERE IL PAZIENTECOINVOLGERE IL PAZIENTE
COMPLIANCECOMPLIANCE
Circa 1/3 dei pazienti non aderiscono alla Circa 1/3 dei pazienti non aderiscono alla terapiaterapia
Scarsa motivazioneScarsa motivazione Scarsa comprensioneScarsa comprensione Problemi praticiProblemi pratici Non-compliance consapevoleNon-compliance consapevole
Migliorare la compliance conMigliorare la compliance con Trattamenti semplici; istruzioni scritteTrattamenti semplici; istruzioni scritte Aiutare la memoriaAiutare la memoria Coinvolgere altri soggettiCoinvolgere altri soggetti
Alcune osservazioni riassuntive su farmaci e anziani
Negli anziani la diminuita clearance epatica e renale di alcuni farmaci aumenta il rischio di reazioni avverse da farmaci
La concentrazione plasmatica, la durata d’azione e la risposta ad una determinata dose di un farmaco possono essere alterate nell’anziano
Le normali risposte omeostatiche alle modificazioni farmaco-indotte sono alterate con l’invecchiamento
Gli anziani hanno frequentemente multi-patologie ed utilizzano politerapie La combinazione dell’alterata attività del farmaco, dell’alterata risposta
omeostatica e dell’uso di molti farmaci contemporaneamente è responsabile dell’aumentata frequenza di ADR nell’anziano
Sebbene non sia facile riconoscere le ADR nell’anziano, esse sono un causa frequente di morbilità e di ospedalizzazione
Poiché il rischio di ADR aumenta con il numero di farmaci assunti è importante sospendere qualsiasi trattamento non efficace
Avery’s Drug Treatment, 4th Edition, 1997